Hematološke toksičnosti inhibitora ciklin zavisnih kinaza 4 i 6 u lečenju metastatskog karcinoma dojke, iskustva jednog centra

Uvod: Hematološke toksičnosti predstavljaju najčešće neželjeno dejstvo primene CDK4/6 inhibitora (CDK4/6i). Zbog novine ovih lekova, postoji potreba za dodatnim podacima koji bi identifikovali potencijalne predisponirajuće faktore za razvoj hematoloških toksičnosti.

Cilj rada: Ova studija ima za cilj da ispita potencijalne predisponirajuće faktore za razvoj hematološke toksičnosti tokom primene CDK4/6i u cilju lečenja metastatskog karcinoma dojke.

Materijal: U ovoj retrospektivnoj deskriptivnoj studiji ispitivana je primena CDK4/6i kod pacijentkinja sa metastatskim karcinomom dojke, lečenih na Odeljenju dojke IORSa u periodu od 1.1.2021. do 1.6.2024.

Rezultati: U studiju je uključeno 128 pacijentkinja; 43% je bilo na terapiji palbociclibom, a 57% ribociclibom. Medijana starosti bila je 60 godina. Medijana praćenja iznosila je 12 meseci (opseg 2-23). Neutropenija je uočena kod 82,1% pacijentkinja, a gradus 3/4 kod 43%. Redukcija doze zbog ponavljanih neutropenija gradusa 3/4 bila je potrebna kod 21,1% ispitanica. Anemije i trombocitopenije gradusa 3/4 primećene su kod 0.8% i 1,6% pacijenata. Obustava terapije zbog hematoloških toksičnosti bila je neophodna kod 1,5% pacijentkinja. Nije bilo statistički značajne razlike između dva leka u pogledu incidence hematološke toksičnosti (p = 0,443). Prethodna primena hemioterapije u metastatskoj fazi bolesti nije bila značajno povezana sa učestalošću hematološke toksičnosti (p = 0,565). Palijativna radioterapija koštanih lezija pokazala je statistički značajnu povezanost sa potrebom za redukcijom doze CDK4/6i (p = 0,001, r = 0,283). Medijana preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) nije dostignuta, ali nije postojao trend koji bi ukazivao na to da redukcija doze CDK4/6i utiče na PFS (p = 0,719)

Zaključak: Palijativna radioterapija koštanih lezija je povezana je sa češćom redukcijom doze CDK4/6i, ali redukcija doze ovih lekova nije uticala na dužinu preživljavanja.

UVOD

Inhibitori ciklin-zavisnih kinaza 4 i 6 (CDK4/6) predstavljaju optimalnu terapijsku opciju u prvoj ili drugoj liniji lečenja metastatskog hormonski receptor-pozitivnog (HR+), humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2) negativnog karcinoma dojke. Ovi lekovi primenjuju se zajedno sa hormonskom terapijom, u prvoj liniji sa inhibitorima aromataze, a u drugoj sa fulvestrantom [1]. Do danas tri CDK4/6 inhibitora dobila su odobrenje Američke agencije za lekove i hranu (FDA) i Evropske medicinske agencije (EMA) za primenu u ovoj indikaciji: abemaciclib, palbociclib i ribociclib. Takođe, abemaciclib je odobren od strane FDA i EMA za primenu u adjuvantnom lečenju ranog karcinoma dojke sa visokim rizikom od relapsa bolesti, dok je ribociclib u adjuvantnom pristupu pokazao značajan benefit u preživljavanju bez relapsa bolesti kod pacijentkinja u II i III stadijumu HR+/HER2- karcinoma dojke [1],[2].

Osnovni princip antineoplastičnog dejstva ovih lekova zasniva se na inhibiciji CDK4/6, koja dovodi do zaustavljanja fosforilacije retinoblastom proteina (Rb) u CDK4/6-cyclin D1-Rb-p16/ink4a signalnom putu, što za posledicu ima onemogućavanje prelaska ćelija iz G1 u S fazu ćelijskog ciklusa [3]. Iako sva tri leka vrše inhibiciju CDK 4 i CDK 6, pokazano je da palbociclib i ribociclib u značajnijoj meri inhibiraju CDK 6, dok abemaciclib prevashodno deluje na CDK 4, što dovodi do postojanja razlike u profilu toksičnosti ovih lekova [4]. Zbog važne uloge CDK6 u diferencijaciji hematopoetskih ćelija, neutropenija (koja je prisutna kod 80% pacijenata) predstavlja daleko najčešće neželjeno dejstvo palbocicliba i ribocicliba [5],[6]. Međutim, ova neutropenija se lako i brzo spontano oporavlja, jer nastaje zbog zaustavljanja diferencijacije hematopoetskih ćelija bez oštećenja DNK, za razliku od citotoksične neutropenije koja nastaje pod uticajem hemioterapije. S obzirom na to, terapijski ciklus ribocicliba i palbocicliba uključuje pauzu u primeni leka od 7 dana, a neutropenije gradusa (gr) 4 i ponavljane neutropenije gr 3 predstavljaju najčešći razlog za smanjenje doze ovih lekova [7],[8]. Ovo nije slučaj kod abemacicliba, lek se primenjuje kontinuirano, a učestalost neutropenije iznosi oko 40%, a najčešće neželjeno dejstvo predstavljaju dijareje, koje su prouzrokovane inhibicijom CDK9 koja nije prisutna kod palbocicliba i ribocicliba [9]. Anemije i trombocitopenije značajno su ređe prilikom primene CDK4/6 inhibitora [7],[8].

Do trenutka pisanja ovog rada, u Republici Srbiji su za lečenje metastaskog HR+/HER2- karcinoma dojke dostupni palbociclib i ribociclib, dok se abemaciclib primenjuje kao adjuvantna terapija. Cilj ove studije je da prikaže dosadašnje iskustvo našeg centra sa palbociclibom i ribociclibom iz ugla hematoloških toksičnosti, kao i da se ispita potencijalne faktore rizika koji mogu dovesti do predviđanja pojave povećane učestalosti hematoloških neželjenih dejstava i potrebe za redukcijom doze ovih lekova.

MATERIJALI I METODE

Sproveli smo retrospektivnu deskriptivnu studiju, koja je uključila pacijentkinje koje su u periodu od 1.1.2021. do 1.6.2024. lečile metastatski HR+/HER- karcinom dojke palbociclibom ili ribociclibom na odeljenju dojke Instituta za оnkologiju i radiologiju Srbije (IORS). Istorije bolesti pacijenatkinja pregledane su radi dobijanja podataka o godinama starosti, stadijumu bolesti, histologiji, karakteristikama relapsa, neželjenim događajima, prethodnom specifičnom onkološkom lečenju i praćenju pacijentkinja. Prikupljeni su i podaci o primeni hemioterapije u metastakoj fazi bolesti pre primene CDK4/6 inhibitora, kao i podaci o sprovođenju palijativne radioterapije (RT) koštanih lezija hematopoetski aktivnih kostiju (kičma, karlica, rebra, skapule, ramena kost ili butna kost) pre ili tokom primene CDK4/6 inhibitora. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAEv.5.0) korišćen je za gradiranje neželjenih događaja, dok je Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) verzija 1.1 primenjivana u cilju evaluacije bolesti. Opšte stanje pacijenata uključenih u studiju procenjivano je na osnovu Performans statusa Istočnoevropske kooperativne onkološke grupe (ECOG PS). Sve pacijentkinje su dale pisani informisani pristanak pre početka studije. Terapijski ciklus palbocicliba ili ribocicliba trajao je 28 dana, od kojih se lek primenjivao 21 dan (palbociclib u dozi 125 mg dnevno, ribociclib u dozi 600 mg dnevno), nakon čega je sledila pauza od 7 dana. U slučaju pojave neželjenih dejstava koja su zahtevala smanjenje doze leka, palbociclib je bio ordiniran u dozi 100 mg dnevno (prvi nivo dozne redukcije) ili 75 mg dnevno (drugi nivo dozne redukcije), dok je ribociclib bio ordiniran u dozama 400 mg dnevno (prvi nivo dozne redukcije) ili 200 mg dnevno (drugi nivo dozne redukcije).

Ukupno 128 pacijentkinja bilo je uključeno u ovu studiju. Većina ispitanica (95.4%) bila je dobrog opšteg stanja (ECOG PS 0 ili 1) pre početka primene CDK4/6 inhibitora. Palbociclib je primenjen kod 56 (43,8%) pacijentkinja, dok je ribociclib primenjen kod 72 (56,2%) pacijentkinje. Medijana starosti populacije bila je 60 godina (opseg 30-83). Medijana starosti u subpopulaciji koja je primenjivala palbociclib bila je 66 godina (opseg 42-83), dok je za ribociclib bila 57 godina (opseg 30-77). U većini slučajeva, CDK4/6 inhibitori primenjivani su kao prva linija terapije sa inhibitorima aromataze kod 91 (71,1%) pacijentkinje, palbociclib 37 (66%) i ribociclib 54 (75%). Nešto više od trećine pacijentkinja, 48 (37,5%), dijagnostikovano je u četvrtom kliničkom stadijumu, a visceralne metastaze bile su prisutne kod 67 (52,3%) ispitanica, 28 (50%) u palbociclib i 39 (54,2%) u ribociclib podgrupi. Kod 41 (32%) pacijentkinje sekundarni depoziti bili su prisutni samo na kostima (palbociclib 32,1%, ribociclib 31,9%). Hemioterapija je primenjena u metastatskoj fazi bolesti pre CDK4/6 inhibitora kod 20 (15,6%) pacijentkinja, a zračna terapija koštanih lezija sprovedena je kod 51 (37,5%) ispitanice.

Tabela 1. Demografske karakteristike populacije

Statistička analiza

Statistical Package for Social Sciences (SPSS) verzija 26 korišćena je za statističku analizu. Period bez progresije bolesti (PFS) definisan je kao vreme proteklo od početka terapije CDK4/6 inhibitorom do pojave progresije bolesti ili smrti zbog bilo kog uzroka. Korelacije između nominalnih varijabli ispitivane su primenom Pearsonovog koeficijenta korelacije i Fisherovog exact testa korelacije, dok su ispitivanja korelacije među ordinalnim varijablama sprovođene Man-Whitney U testom. Podaci o preživljavanju dobijeni su Kaplan-Meier metodom. Log-rank test korišćen je za procenu korelacije između parametara preživljavanja. Vrednosti p manje od 0.05 smatrane su statistički značajnim.

REZULTATI

Primenom Man-Whitney U testa za nezavisan uzorak, zaključeno je da je postojala statistički značajna razlika u starosti između podgrupa palbocicliba i ribocicliba (p < 0,001). Nije bilo drugih statistički značajnih razlika u demografskim karakteristikama između dve podgrupe ispitanica.

Nakon medijane praćenja od 12 meseci (opseg 2-34), zabeležena su 54 slučaja progresije bolesti (42,2% pacijenatkinja). Do trenutka pisanja ovog rada još uvek nije dostignuta medijana PFS-a (procenjena aritmetička sredina: 18,029 meseci [CI 95% 15,453- 20,604]).

Hematološke toksičnosti bile su veoma česte i javile su se kod 82,8% pacijentkinja. Predominantno se javljala neutropenija, koja se u bilo kom gradusu tokom primene CDK4/6 inhibitora javila kod 105 (82%) ispitanica. Neutropenija gr 3 je bila prisutna u 51 (39,8%) slučaju, dok je neutropenija gr 4 bila značajno ređa i javila se kod 5 (3,9%) ispitanica. U palbociclib podgrupi, 47 (83,9%) pacijenatkinja razvilo je neutropeniju, od kojih je 24 (42,3%) imalo neutropeniju gr 3 ili 4. Slični rezultati zabeleženi su i u ribociclib podgrupi, gde se neutropenija javila kod 58 (80,6%) pacijenatkinja, a neutropenija gr 3 ili 4 kod 32 (44,5%). Nije bilo statistički značajne razlike između palbocicliba i ribocicliba kada je u pitanju incidenca neutropenije (p =0,857).

Tabela 2. Analiza podgrupa palbociclib i ribociclib

Nisu zabeleženi slučajevi febrilne neutropenije tokom primene CDK4/6 inhibitora, niti su faktori stimulacije rasta granulocitnih kolonija (GCSF) primenjivani kao terapija neutropenije. Neutropenije gr 4 ili ponavljane neutropenije gr 3, koje su zahtevale odlaganja terapijskog ciklusa i posledično smanjenje doze lekova, javile su se kod 27 (21,1%) pacijentkinja. U palbociclib podgrupi, 11 (19,6%) pacijentkinja je zahtevalo smanjenje doze leka, dok je u ribociclib podgrupi, taj broj iznosio je 16 (22,2%). Nije bilo statistički značajne razlike između dva leka kada je u pitanju potreba za redukcijom doze (p =0,723). Medijana vremena do redukcije doze iznosila je 5 meseci (opseg 1-22).

Trombocitopenije su bile značajno ređe i zabeležene su kod 10 (7,8%) pacijentkinja, dok je po jedna (0,8%) pacijentkinja u obe podgrupe imala trombocitopeniju gr 3 ili 4. Anemija visokog gradusa zabeležena je samo u jednom slučaju terapije ribociclibom (0,8%). Transfuzije derivata krvi bile su potrebne kod dve pacijentkinje, jednom zbog postojanja trombocitopenije gr 4 i jednom zbog postojanja anemije gr 4. Potpuna obustava CDK4/6 inhibitora zbog hematološke toksičnosti bila je potrebna u samo dva (1,5%) slučaja, jednom zbog trombocitopenije gr 4 (ribociclib) i jednom zbog ponavljanih neutropenija gr 4 uprkos redukciji doze leka (palbociclib).

Prethodna primena hemioterapije u metastatskoj fazi bolesti i palijativna zračna terapija koštanih lezija ispitivane su kao potencijalni faktori rizika za razvoj hematološke toksičnosti tokom primene CDK4/6 inhibitora. Primena hemioterapije nije pokazala statistički značajnu povezanost sa incidencom hematoloških neželjenih dejstava (p = 0,663), niti sa potrebom za redukcijom doze lekova (p = 0.467). Palijativna zračna terapija koštanih lezija nije pokazala statistički značajnu povezanost sa pojavom neutropenije (p = 0,778), ali je bila u statistički značajnoj korelaciji sa potrebom za redukcijom doze CDK4/6 inhibitora (p =0,001, r = 0,283). Ova korelacija postojala je i pri analizi podgrupa: palbociclib (p =0,029, r = 0,298), ribociclib (p = 0,019, r = 0,276).

Iako medijana PFS-a još nije dostignuta, uzimajući u obzir da je medijana vremena do redukcije doze leka kraća od medijane praćenja, sprovedena je analiza preživljavanja sa ciljem da se ispita potencijalni efekat smanjenja doze CDK4/6 inhibitora usled hematološke toksičnosti na PFS. Nakon medijane praćenja od 12 meseci, nije primećena statistički značajna razlika u PFS-u kod pacijentkinja koje su bile na redukovanoj dozi CDK4/6 inhibitora zbog razvoja hematološke toksičnosti (p = 0,179).

Tabela 3. Hematološke toksičnosti i redukcije doze

Nehematološke toksičnosti visokog gradusa bile su značajno ređe od hematoloških. Razvoj hepatične toksičnosti u vidu porasta transaminaza gr 3 ili 4 zabeležen je kod 3,9% pacijentkinja, dok je smanjenje klirensa kreatinina gr 3 ili 4 zabeleženo kod 4,6% ispitanica. Produženje QTC intervala primećeno je kod 2 (1,5%) pacijentkinje koje su bile na terapiji ribociclibom. Zabeležen je i jedan slučaj alergijske reakcije na palbociclib.

Slika 1. Kaplan-Meier kriva preživljavanja za pacijentkinje sa i bez redukcije doze CDK4/6i Legenda: PFS- preživljavanje bez progresije bolesti, CDK4/6i - Inhibitori ciklin zavisnih kinaza 4 i 6

DISKUSIJA

Primena palbocicliba i ribocicliba u HR+/HER2- metastatskom karcinomu dojke odobrena je na osnovu multiplih kliničkih studija koje su pokazale klinički i statistički značajan benefit u PFS-u i OS-u, u odnosu na primenu endokrine terapije bez CDK4/6 inhibitora [7-10]. Međutim, pacijenti u kliničkim studijama su precizno selektovani s aspekta godina starosti, opšteg stanja, komorbiditeta, menopauzalnog statusa, prethodnog specifičnog onkološkog lečenja, kao i mnogih drugih faktora i ne oslikavaju uvek osobine opšte populacije. U našem istraživanju, pacijentkinje koje su tretirane ribociclibom bile su statistički značajno mlađe od onih kod kojih je ordiniran palbociclib. Potencijalno objašnjenje za ovu razliku može ležati u činjenici da je u studijama, tokom primene ribocicliba, zabeležen značajan rizik od razvoja kardiološke toksičnosti u vidu produženja QTC intervala, kao i interreakcije sa antiaritmicima i lekovima koji utiču na QTC interval, a koji se često primenjuju u starijoj populaciji [4],[6],[11].

Shodno zvaničnim preporukama Evropskog udruženja medikalnih onkologa (ESMO), CDK4/6 inhibitori najčešće se primenjuju kao prva linija lečenja u metastatskoj fazi bolesti [1]. Međutim, poseban entitet u lečenju metastatskog karcinoma dojke predstavlja visceralna kriza, koja je definisana kao postojanje ozbiljnog napredujućeg oštećenja funkcije vitalnog organa uslovljenog postojanjem maligne bolesti [12]. U uslovima visceralne krize zvanične preporuke savetuju primenu hemioterapije kao terapije izbora u prvoj liniji lečenja. Značajan procenat pacijentkinja koje su u našoj studiji dobijale hemioterapiju pre CDK4/6 inhibitora, nije uslovljen prethodnim postojanjem visceralne krize kod istih, već činjenicom da je hemioterapija ordinirana pre registracije CDK4/6 inhibitora u Republici Srbiji.

Hematološke toksičnosti prouzrokovane mijelosupresijom, predstavljaju najčešće neželjeno dejstvo palbocicliba i ribocicliba. Procenat pacijenata koji razviju neutropeniju tokom primene ovih lekova ne razlikuje se značajno u kliničkim studijama (74- 82%) i podacima iz realne kliničke prakse (68,4%- 89%) [11],[13],[14],[15]. U ovom aspektu, naša populacija nije značajno odstupala u odnosu na dosadašnja ispitivanja. Takođe, nismo zabeležili značajnu razliku u učestalosti neutropenija gr 3 ili 4 u našem ispitivanju u odnosu na prethodna istraživanja [16]. Iako do sada nisu sprovođene randomizovane kliničke studije koje bi direktno poredile palbociclib i ribociclib, literaturni podaci ne ukazuju na postojanje razlike između ova dva leka iz ugla hematoloških toksičnosti, što naše ispitivanje i potvrđuje [11],[13]. Posebna pažnja u studijama posvećena je i razvoju febrilne neutropenije tokom primene CDK4/6 inhibitora. Iako se neutropenije visokog gradusa javljaju kod velikog procenta pacijenata, teške infekcije i febrilna neutropenija su izuzetno retke, a u nekim istraživanjima, kao i u našem, nisu ni primećene [11],[13],[17],[18]. Kako je neutropenija koja nastaje tokom primene CDK4/6 inhibitora uslovljena inhibicijom diferencijacije hematopoetskih ćelija, postavlja se pitanje o svrsishodnosti primene GCSF-a tokom lečenja CDK4/6 inhibitorima. Iako je GCSF primenjivan tokom kliničkih studija koje su inicijalno ispitivale ove lekove, danas mnogi autori smatraju da, s obzirom na brz oporavak neutropenije nakon pauze u primeni ovih lekova, primena GCSF-a nije opravdana [6],[19]. Anemije i trombocitopenije visokog gradusa su retka neželjena dejstva ovih lekova i javljale su se kod oko 1% ispitanica u kliničkim studijama [11],[13]. Ovi rezultati su slični našim, a važno je i naglasiti da je u našem ispitivanju samo kod jedne pacijentkinje postojala potreba za nadoknadom derivata krvi tokom primene CDK4/6 inhibitora, kao i da je po primeni istih došlo do brzog oporavka anemije i trombocitopenije.

Literaturni podaci pokazuju da značajan udeo pacijenata na terapiji palbociclibom i ribociclibom tokom lečenja zahteva redukciju doze ovih lekova. Najčešći razlozi za redukciju doze su ponavljane neutropenije gr 3 koje su zahtevale odlaganje terapije, ili neutropenije gr 4. Iako se neutropenije mogu javiti u bilo kom trenutku tokom lečenja CDK4/6 inhibitorima, pokazano je da se redukcije doze najčešće sprovode u prvih 6 meseci terapije [7],[8],[9],[10],[11],[13],[14],[15],[16],[17]. Naša studija saglasna je sa pomenutim podacima kada je u pitanju učestalost redukcije doze ovih lekova, a kako je medijana do redukcije doze u našoj populaciji bila 5 meseci, potvrđen je i trend redukcije doze ovih lekova u prvih 6 meseci terapije. Multipla ispitivanja bavila su se istraživanjem potencijalnog efekta smanjenja doze CDK4/6 inhibitora na preživljavanje. Do sada nema podataka koji pokazuju da opravdano smanjenje doze palbocicliba ili ribocicliba dovodi do pogoršanja parametara preživljavanja kod pacijenata [7],[8],[9],[10],[20]. Naši rezultati saglasni su sa dosadašnjim opservacijama, jer iako medijana PFS-a u našoj studiji još uvek nije dostignuta, pri analizi uticaja redukcije doze na preživljavanje nije uočena statistički značajna razlika u preživljavanju kod podgrupe pacijenata kod kojih je doza CDK4/6 inhibitora bila redukovana (Logrank, p = 0,179).

Palijativna radioterapija (RT) hematopoetskih kostiju ispitivana je kao potencijalni faktor rizika za razvoj hematološke toksičnosti u našoj studiji. Antineoplastični efekat RT-a proističe iz citotoksičnog efekta zasnovanog na direktnom i indirektnom oštećenju tumorske DNK tokom G2-M faze ćelijskog ciklusa [21]. Nasuprot tome, efekat CDK4/6 inhibitora je citostatski i proističe iz zaustavljanja prelaska ćelija iz G1 u S fazu ćelijskog ciklusa. Oba mehanizma dejstva imaju kao posledicu neželjeno dejstvo u vidu razvoja neutropenije. Radioterapija može biti ordinirana sekvencijalno sa terapijom CDK4/6 inhibitorima ili tokom iste [21],[22]. Većina dosadašnjih studija uključivala je obe grupe pacijenata u istraživanja, dok je naša studija ispitivala samo primenu palijativne RT kostiju pre otpočinjanja CDK4/6 inhibitora. U dosadašnjim istraživanjima, palijativna RT koštanih lezija nije pokazala statistički značajnu povezanost sa učestalošću neutropenije, ili neutropenije visokog gradusa, što su naši rezultati i potvrdili [21],[22]. Međutim, u našem istraživanju postojala je statistički značajna povezanost palijativne RT hematopoetskih kostiju i povećane učestalosti redukcije doze CDK4/6 inhibitora usled ponavljanih hematoloških toksičnosti gradus 3 ili 4 (p =0.001, r = 0.283). Ovo ispitivanje je među prvima koje je iznelo dokaze o povezanosti RT-a i potrebe za redukcijom doze CDK4/6 inhibitora [21]. Zbog različitosti metodologija sprovođenja RT-a, različitog momenta sprovođenja RT-a u odnosu na terapiju CDK4/6 inhibitorima, kao i malog broja pacijenata, poređenje studija koje su se bavile uticajem RT-a na razvoj hematoloških toksičnosti tokom primene palbocicliba i ribocicliba nije moguće. Dodatna randomizovana ispitivanja prospektivnog tipa, sa većim brojem pacijenata, uniformnijim pristupom RT metodama i dužim periodom praćenja, neophodna su kako bi se doneli definitivni zaključci o zajedničkom uticaju RT-a i CDK4/6 inhibitora na razvoj hematološke toksičnosti.

Ograničenja naše studije proizilaze iz njenog retrospektivnog dizajna, ograničenog broja pacijenata i relativnog kraćeg perioda praćenja. Takođe, nisu prikupljani podaci o tačnoj dozi ordinirane RT. Ipak, naši rezultati uspešno oslikavaju realnu kliničku praksu primene CDK4/6 inhibitora i samim tim iznose bitne zaključke o podnošenju i toksičnostima ovih lekova.

ZAKLJUČAK

U ovoj studiji identifikovali smo postajanje statistički značajne povezanosti između palijativne RT koštanih lezija i češće potrebe za redukcijom doze CDK4/6 inhibitora. Iako su potrebe za redukcijom doze CDK4/6 inhibitora zbog hematoloških toksičnosti relativno česte, nema dokaza da redukcija doze istih utiče na dužinu preživljavanja.