Skip to main content
  • Trg Nikole Pašića br. 7, sprat IV, 11000 Beograd
  • info@smj.rs

logo bez bolda opt

Prikaz slučaja

Trombotična mikroangiopatija kao prva manifestacija diseminovane maligne bolesti

Todorović Željko1,2, Marko Anđelić3
  • Univerzitet u Kragujevcu, Fakultet medicinskih nauka, Katedra za internu medicine, Srbija
  • Univerzitetski klinički centar Kragujevac, Klinika za hematologiju, Srbija
  • Univerzitetski klinički centar Kragujevac, Služba za radiološku dijagnostiku, Srbija

SAŽETAK

Uvod: Trombotične mikroangiopatije su grupa bolesti koje karakterišu diseminovana intravaskularna tromboza, trombocitopenija i ishemijsko oštećenje organa. U ovu grupu spadaju trombotična trombocitopenijska purpura i hemolitičko- -uremijski sindrom. Mada retko, jedan od uzroka trombotične mikroangiopatije mogu biti i maligne bolesti, pre svega karcinomi želuca, prostate, dojke i pluća.

Prikaz bolesnika: Prikazujemo pacijentkinju sa trombotičnom mikroangiopatijom i diseminovanom malignom bolešču nejasne etiologije.

Zaključak: Ovaj klinički entitet se naziva trombotična mikroangiopatija udružena sa tumorima. Prvi put je opisana 1970. godine, ali je do danas opisano svega nekoliko desetina slučajeva. S obzirom na veliku smrtnost, treba misliti o njemu kod pacijenata sa malignom bolešču, prisutnom mikroangiopatskom hemoliznom anemijom i trombocitopenijom.


UVOD

Trombotične mikroangiopatije (TMA) su grupa bolesti koje karakterišu diseminovana intravaskularna tromboza, trombocitopenija i ishemijsko oštećenje organa. U njih spadaju trombotična trombocitopenijska purpura (TTP) i hemolitičko-uremijski sindrom (HUS) [1].

Trombotična trombocitopenijska purpura je retka bolest, koja se ispoljava pentadom kliničkih nalaza, a to su: trombocitopenija, mikroangiopatska neimuna hemolizna anemija, oštećenje funkcije bubrega, povišena telesna temperatura i neurološki deficiti. Retko se dešava da je kod jednog pacijenta ispoljena kompletna pentada, ali trombocitopenija i mikroangiopatska hemolizna anemija predstavljaju obavezni klinički nalaz [2]. Za razliku od trombotične trombocitopenijske purpure, gde je oštećenje bubrega retka i najčešće blaga manifestacija bolesti, kod obolelih od hemolitičko-uremijskog sindroma, oštećenje bubrega je redovna pojava i sa trombocitopenijom i mikroangiopatskom hemoliznom anemijom čini kliničku trijadu HUS-a [3].

Trombotična mikroangiopatija udružena sa tumorima prvi put je opisana 1970. godine [4]. Od tada je opisano više desetina slučajeva pacijenata obolelih od karcinoma želuca, prostate, dojke, pluća, ređe i od karcinoma drugih lokalizacija i limfoma, koji su imali trombotičnu mikroangiopatiju. Klinička slika ovih pacijenata varira od tipične prezentacije TTP-a i HUS-a, koja je ređa, do atipične kliničke prezentacije pacijenata, koji imaju samo mikroangiopatsku hemoliznu anemiju i trombocitopeniju, bez ili sa minimalnim neurološkim oštećenjem ili bubrežnom insuficijencijom [5],[6].

Ovaj prikaz slučaja opisuje trombotičnu mikroangiopatiju kao komplikaciju diseminovane maligne bolesti nejasne etiologije.

PRIKAZ SLUČAJA

Šezdesetčetvorogodišnja pacijentkinja se inicijalno javila hematologu zbog malaksalosti, gubitka apetita, te laboratorijski verifikovane anemije i trombocitopenije. Vrednost hemoglobina u krvi kod ove pacijentkinje je bila 54 g/l, dok je vrednost trombocita bila 30 x 109 /l. U ponovljenoj krvnoj slici, u hematološkoj ambulanti, vrednost hemoglobina je bila 53 g/l, dok je MCV indeks zapremine eritrocita (engl. mean cell volume index) iznosio 98 fl, a broj trombocita 19 x 109 /l, uz normalan broj leukocita i urednu leukocitarnu formulu. Nakon pregleda, pacijentkinja je hospitalizovana na Klinici za hematologiju Univerzitetskog kliničkog centra Kragujevac. U ličnoj anamnezi, pacijentkinja je navela hipertenziju i dijabetes, koji je lečen oralnim antidijabeticima. Osim bledila kože i sluznica, fizikalni pregled pacijentkinje je bio uredan. Pacijentkinji je ordinirana transfuzija dve doze deplazmatisanih eritrocita, nakon koje je hemoglobin pacijentkinje iznosio 74 g/l.

Urađene su dodatne laboratorijske pretrage. Vrednost laktat dehidrogenaze je iznosila 5.965 IU/l (normalna vrednost: do 241 IU/l); vrednost ukupnog bilirubina je bila 70,7 µmol/l (normalna vrednost: 2 – 21 µmol/l); vrednost direktnog bilirubina je bila 7,9 µmol/l (normalna vrednost: 1 – 5 µmol/l); broj retikulocita je iznosio 10,5% (normalna vrednost: do 2%); vrednost haptoglobina je bila 0,1 g/l (normalna vrednost: 0,5 – 2,2 g/l). U analizama hemostaze, utvrđena je povišena vrednost D-dimera od 1.298 ng/ml (normalna vrednost: do 240 ng/ml), kao i blago produženo protrombinsko vreme od 14,5 s (normalna vrednost: 11 – 13,5 s). Ostali parametri hemostaze, uključujuči i antitrombin 3, bili su u referentnom opsegu. Analizom tumor markera, dobijene su nemerljivo visoke vrednosti CA (engl. cancer antigen) 19-9 i CA 72-4. Započeta je hitna terapijska izmena plazme (TIP), ukupno dva volumena plazme pacijentkinje dnevno, uz primenu pronizona u dozi od 2 mg/kg. Nakon četiri dana terapije, vrednost hemoglobina je porasla na 87 g/l, dok je broj trombocita dostigao 45 x 109 /l, ali zbog razvoja respiratorne insuficijencije nije bilo moguće uraditi gastroduodenoskopiju. Pacijentkinji su ordinirani kiseonik, preko oronazalne maske, i bronhodilatatori.

Urađena je multislajsna kompjuterizovana tomografija grudnog koša, abdomena i male karlice, na kojoj je uočeno sledeće: više konglomerata patoloških limfnih nodusa u medijastinumu (najveći je bio promera 60 x 46 mm), intraperikardni izliv – promera 22 mm, sekundarni depoziti u jetri (najveći je bio promera 13 mm), te sekundarni depozit na levom nadbubregu – promera 29 x 28 mm. Kada su u pitanju koštane strukture, uočeni su sekundarni depoziti na četvrtom rebru desno i osmom rebru levo, kao i gasne inkluzije u pršljenovima T8 i L2. Sluznica želuca nije opisana, iz tehničkih razloga (Slika 1).

Slika 1. Multislajsna kompjuterizovana tomografija grudnog koša, abdomena i male karlice (engl. multi-slice computed tomography – MSCT) A) Konglomerati limfnih nodusa u medijastinumu; B) Metastatska promena u levoj nadbubrežnoj žlezdi; C) Metastatska promena u prednjem okrajku četvrtog rebra desno; D) Metastatske promene u zadnjem okrajku osmog rebra levo

Slika 1. Multislajsna kompjuterizovana tomografija grudnog koša, abdomena i male karlice (engl. multi-slice computed tomography – MSCT) A) Konglomerati limfnih nodusa u medijastinumu; B) Metastatska promena u levoj nadbubrežnoj žlezdi; C) Metastatska promena u prednjem okrajku četvrtog rebra desno; D) Metastatske promene u zadnjem okrajku osmog rebra levo

Slika 1. Multislajsna kompjuterizovana tomografija grudnog koša, abdomena i male karlice (engl. multi-slice computed tomography – MSCT)
A) Konglomerati limfnih nodusa u medijastinumu; B) Metastatska promena u levoj nadbubrežnoj žlezdi; C) Metastatska promena u prednjem okrajku četvrtog rebra desno; D) Metastatske promene u zadnjem okrajku osmog rebra levo

Nakon sedam dana od početka bolesti, nastavljena je TIP i kortikosteroidna terapija. Vrednost hemoglobina je u tom trenutku iznosila 88 g/l, broj trombocita je bio 49 x 109 /l, vrednost laktak dehidrogenaze je bila 1.720 IU/l, dok je vrednost ukupnog bilirubina iznosila 32,2 µmol/l, a direktnog bilirubina 5,2 µmol/l. Osmog dana od početka terapije, došlo je do respiratornog pogoršanja kod pacijentkinje i smrtnog ishoda.

DISKUSIJA

Patofiziološki mehanizam nastanka trombotične trombocitopenijske purpure jeste smanjena aktivnost metaloproteinaze ADAMTS13, čiji je najčešći uzrok postojanje antitela na ovu metaloproteinazu, a značajno ređe, njen urođeni deficit. S obzirom da je funkcija ADAMTS13 metaloproteinaze sečenje velikih multimera fon Vilebrandovog faktora na manje fragmente, i s obzirom na to da veliki multimeri fon Vilebrandovog faktora imaju veliki trombogeni potencijal, smanjena aktivnosti ove metaloproteinaze dovodi do diseminovane intravaskularne tromboze organa. Hipoperfuzija zahvaćenih organa dovodi do njihovog oštećenja, broj trombocita se smanjuje, jer se oni troše prilikom diseminovane tromboze, a hemolitička anemija nastaje kao posledica mehaničkog oštećenja eritrocita prilikom prolaska kroz sužene trombozirane krvne sudove [7]. Uzrok nastanka HUS-a su najčeće crevne infekcije, uzrokovane sojevima bakterija Escherichia coli i Shigella dysenteriae, koje produkuju Shiga toksin i tako oštećuju endotel krvnih sudova dovodeći do diseminovane intravaskularne tromboze. U ređim slučajevima, atipična forma HUS-a je uzrokovana oštećenjem endotela usled neadekvatne aktivacije komplementa [3].

Mehanizam nastanka trombotične mikroangiopatije udružene sa tumorima je raznolik, a nekada i više faktora može uticati na njen nastanak. S obzirom da se najčešće javlja kod adenokarcinoma koji produkuju mucin, jedan od potencijalnih patofizioloških mehanizama nastanka ove trombotične mikroangiopatije jeste direktno toksično dejstvo mucina na endotel krvnih sudova [4]. Primećena je veća incidencija trombotične mikroangiopatije kod pacijenata koji su imali metastaze u koštanoj srži. Karcinomi u koštanoj srži direktno prodiru u krvne sudove i dovode do sekundarne mijelofibroze, koja takođe oštećuje endotel krvnih sudova, što za posledicu ima oslobađanje velikih multimera fon Vilebrandovog faktora [8],[9]. Takođe, kod nekih pacijenata dolazi do stvaranja autoantitela na ADAMTS13 metaloproteinazu, kao i kod primarnog TTP-a [5].

Hemoterpija takođe može biti uzrok nastanka trombotične mikroangiopatije udružene sa tumorima, i to pre svega direktnim toksičnim doznozavisnim dejstvom na endotel krvnih sudova, a ređe akutnom imunom reakcijom. Primer doznozavisnog toksičnog dejstva jeste gemcitabinom indukovani HUS, koji ima incidenciju od 0,015% do 0,31% pacijenata lečenih gemcitabinom. Medijana kumulativne doze gemcita bina, koja je dovodila do HUS-a, iznosila je 20 g/m2 [10]. Osim ovog toksičnog dejstva gemcitabina, opisani su slučajevi HUS-a i nakon prve ili druge doze ovog leka, za šta se smatra da su odgovorni sledeći faktori: neadekvatna aktivacija komplementa i oštećenje endotela posredovano komplementom [11]. Incidencija HUS-a izazvanog direktnim toksičnim dejstvom mitomicina C na endotel je još i veća i iznosi od 2% do 15% [12],[13], a ovakvo dejstvo zabeleženo je još i kod bleomicina, cisplatina, 5-fluorouracila, citozin arabinozida, i drugih lekova [12]. Sumarni prikaz uzroka nastanka trombotičnih mikroangiopatija i procedura koje su potrebne za njihovu dijagnostiku dat je u Tabeli 1.

Tabela 1. Diferencijalna dijagnoza trombotičnih mikroangiopatija (TMA) i procedure potrebne za njihovu dijagnostiku [1]

Tabela 1. Diferencijalna dijagnoza trombotičnih mikroangiopatija (TMA) i procedure potrebne za njihovu dijagnostiku [<a href=1]" width="1892" height="1444">

S obzirom na visoke vrednosti tumor markera CA 19-9, specifičnog za gastrointestinalne tumore, i CA 72-4, visoko specifičnog za karcinom želuca, naša pacijentkinja je verovatno bolovala od karcinoma želuca. Međutim, s obzirom na inicijalno niski broj trombocita i razvoj respiratorne insuficijencije, nije bilo moguće sprovesti gastroduodenoskopiju. Takođe, periferne limfne žlezde nisu bile uvećane niti dostupne za biopsiju. U prilog dijagnozi karcinoma želuca govori i činjenica da je najveći procenat obolelih od trombotične mikroangiopatije udružene sa tumorima upravo imao karcinom želuca (26,2% svih obolelih od trombotične mikroangiopatije udružene sa tumorima) [6].

S obzirom na veliku smrtnost od trombotične mikroangiopatije udružene sa tumorima, od skoro 50%, od suštinskog značaja je da se na vreme prepozna i primeni terapija u vidu terapijske izmene plazme, kortikosteroidne terapije i naravno kauzalnog lečenja maligne bolesti [6].

  • Sukob interesa:
    Nije prijavljen.

Informacije

Volumen 3 Broj 4

Decembar 2022

Strane 492-498

  • Ključne reči:
    trombotična mikroangiopatija, trombotična trombocitopenijska purpura, hemolitičko-uremijski sindrom
  • Primljen:
    11 Novembar 2022
  • Revidiran:
    28 Novembar 2022
  • Prihvaćen:
    10 Decembar 2022
  • Objavljen online:
    25 Decembar 2022
  • DOI:
  • Kako citirati ovaj članak:
    11. Todorović Ž, Anđelić M. Thrombotic microangiopathy as the first manifestation of disseminated malignant disease. Serbian Journal of the Medical Chamber. 2022;3(4):492-8. doi: 10.5937/smclk3-40946
Autor za korespodenciju

Todorović Željko
Klinika za hematologiju, Univerzitetski klinički centar Kragujevac, Srbija
Zmaj Jovina 30, 34 000 Kragujevac, Srbija
Elektronska adresa: Ova adresa e-pošte je zaštićena od spambotova. Omogućite JavaScript u vašem brauzeru da biste je videli.



LITERATURA

1. Arnold DM, Patriquin CJ, Nazy I. Thrombotic microangiopathies: a general approach to diagnosis and management. CMAJ. 2017 Jan 30;189(4):E153-E159. doi: 10.1503/cmaj.160142. [CROSSREF]

2. Said A, Haddad RY, Stein R, Lerma EV. Thrombotic thrombocytopenic purpura. Dis Mon. 2014 Oct;60(10):500-4. doi: 10.1016/j.disamonth.2014.08.005. [CROSSREF]

3. Corrigan JJ Jr, Boineau FG. Hemolytic-uremic syndrome. Pediatr Rev. 2001 Nov;22(11):365-9. [CROSSREF]

4. Brain MC, Azzopardi JG, Baker LR, Pineo GF, Roberts PD, Dacie JV. Microangiopathic haemolytic anaemia and mucin-forming adenocarcinoma. Br J Haematol. 1970 Feb;18(2):183-93. doi: 10.1111/j.1365-2141.1970.tb01433.x. [CROSSREF]

5. Govind Babu K, Bhat GR. Cancer-associated thrombotic microangiopathy. Ecancermedicalscience. 2016 Jun 28;10:649. doi: 10.3332/ecancer.2016.649. [CROSSREF]

6. Lechner K, Obermeier HL. Cancer-related microangiopathic hemolytic anemia: clinical and laboratory features in 168 reported cases. Medicine (Baltimore). 2012 Jul;91(4):195-205. doi: 10.1097/MD.0b013e3182603598. [CROSSREF]

7. Crawley JT, Scully MA. Thrombotic thrombocytopenic purpura: basic pathophysiology and therapeutic strategies. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013:292-9. doi: 10.1182/asheducation-2013.1.292. [CROSSREF]

8. Otrock ZK, Taher AT, Makarem JA, Kattar MM, Nsouli G, Shamseddine AI. Thrombotic thrombocytopenic purpura and bone marrow necrosis associated with disseminated gastric cancer. Dig Dis Sci. 2007 Jun;52(6):1589-91. doi: 10.1007/s10620-006-9407-7. [CROSSREF]

9. Rauh MJ, Al Habeeb A, Chang H. Microangiopathic hemolytic anemia and leukoerythroblastic blood film heralding bone marrow metastatic gastroesophageal adenocarcinoma. Pathol Res Pract. 2011 Feb 15;207(2):121-3. doi: 10.1016/j.prp.2010.07.003. [CROSSREF]

10. Izzedine H, Isnard-Bagnis C, Launay-Vacher V, Mercadal L, Tostivint I, Rixe O, Brocheriou I, Bourry E, Karie S, Saeb S, Casimir N, Billemont B, Deray G. Gemcitabine-induced thrombotic microangiopathy: a systematic review. Nephrol Dial Transplant. 2006 Nov;21(11):3038-45. doi: 10.1093/ndt/gfl507. [CROSSREF]

11. De Smet D, Jochmans K, Neyns B. Development of thrombotic thrombocytopenic purpura after a single dose of gemcitabine. Ann Hematol. 2008 Jun;87(6):495-6. doi: 10.1007/s00277-007-0429-9. [CROSSREF]

12. Pisoni R, Ruggenenti P, Remuzzi G. Drug-induced thrombotic microangiopathy: incidence, prevention and management. Drug Saf. 2001;24(7):491- 501. doi: 10.2165/00002018-200124070-00002. [CROSSREF]

13. Valavaara R, Nordman E. Renal complications of mitomycin C therapy with special reference to the total dose. Cancer. 1985 Jan 1;55(1):47-50. doi: 10.1002/1097-0142(19850101)55:13.0.co;2-#. [CROSSREF]

1. Arnold DM, Patriquin CJ, Nazy I. Thrombotic microangiopathies: a general approach to diagnosis and management. CMAJ. 2017 Jan 30;189(4):E153-E159. doi: 10.1503/cmaj.160142. [CROSSREF]

2. Said A, Haddad RY, Stein R, Lerma EV. Thrombotic thrombocytopenic purpura. Dis Mon. 2014 Oct;60(10):500-4. doi: 10.1016/j.disamonth.2014.08.005. [CROSSREF]

3. Corrigan JJ Jr, Boineau FG. Hemolytic-uremic syndrome. Pediatr Rev. 2001 Nov;22(11):365-9. [CROSSREF]

4. Brain MC, Azzopardi JG, Baker LR, Pineo GF, Roberts PD, Dacie JV. Microangiopathic haemolytic anaemia and mucin-forming adenocarcinoma. Br J Haematol. 1970 Feb;18(2):183-93. doi: 10.1111/j.1365-2141.1970.tb01433.x. [CROSSREF]

5. Govind Babu K, Bhat GR. Cancer-associated thrombotic microangiopathy. Ecancermedicalscience. 2016 Jun 28;10:649. doi: 10.3332/ecancer.2016.649. [CROSSREF]

6. Lechner K, Obermeier HL. Cancer-related microangiopathic hemolytic anemia: clinical and laboratory features in 168 reported cases. Medicine (Baltimore). 2012 Jul;91(4):195-205. doi: 10.1097/MD.0b013e3182603598. [CROSSREF]

7. Crawley JT, Scully MA. Thrombotic thrombocytopenic purpura: basic pathophysiology and therapeutic strategies. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013:292-9. doi: 10.1182/asheducation-2013.1.292. [CROSSREF]

8. Otrock ZK, Taher AT, Makarem JA, Kattar MM, Nsouli G, Shamseddine AI. Thrombotic thrombocytopenic purpura and bone marrow necrosis associated with disseminated gastric cancer. Dig Dis Sci. 2007 Jun;52(6):1589-91. doi: 10.1007/s10620-006-9407-7. [CROSSREF]

9. Rauh MJ, Al Habeeb A, Chang H. Microangiopathic hemolytic anemia and leukoerythroblastic blood film heralding bone marrow metastatic gastroesophageal adenocarcinoma. Pathol Res Pract. 2011 Feb 15;207(2):121-3. doi: 10.1016/j.prp.2010.07.003. [CROSSREF]

10. Izzedine H, Isnard-Bagnis C, Launay-Vacher V, Mercadal L, Tostivint I, Rixe O, Brocheriou I, Bourry E, Karie S, Saeb S, Casimir N, Billemont B, Deray G. Gemcitabine-induced thrombotic microangiopathy: a systematic review. Nephrol Dial Transplant. 2006 Nov;21(11):3038-45. doi: 10.1093/ndt/gfl507. [CROSSREF]

11. De Smet D, Jochmans K, Neyns B. Development of thrombotic thrombocytopenic purpura after a single dose of gemcitabine. Ann Hematol. 2008 Jun;87(6):495-6. doi: 10.1007/s00277-007-0429-9. [CROSSREF]

12. Pisoni R, Ruggenenti P, Remuzzi G. Drug-induced thrombotic microangiopathy: incidence, prevention and management. Drug Saf. 2001;24(7):491- 501. doi: 10.2165/00002018-200124070-00002. [CROSSREF]

13. Valavaara R, Nordman E. Renal complications of mitomycin C therapy with special reference to the total dose. Cancer. 1985 Jan 1;55(1):47-50. doi: 10.1002/1097-0142(19850101)55:13.0.co;2-#. [CROSSREF]


© Sva prava zadržana. Lekarska komora Srbije.

Skoči na vrh