Učestalost metaboličkih poremećaja i hipertenzije kod žena pre menopauze i u menopauzi

Uvod/Cilj: Kardiometaboličke bolesti, uključujući diabetes mellitus tip 2 i hipertenziju, među vodećim su uzrocima morbiditeta i mortaliteta u Srbiji. U mlađem životnom dobu prevalenca kardiometaboličkih bolesti veća je kod muškaraca nego kod žena, ali ova prednost postepeno nestaje sa starenjem, posebno u menopauzi, i tada su žene pod većim kardiovaskularnim rizikom. Cilj našeg istraživanja bio je da ukažemo na učestalost nepromenljivih i promenljivih faktora rizika i njihovu povezanost sa metaboličkim poremećajima i hipertenzijom kod žena pre menopauze i u menopauzi.

Metod: U ispitivanje je bilo uključeno 200 sredovečnih žena: 131 (65,5%) u perimenopauzi, koje su imale tipične znake perimenopauze duže od 6 meseci, i 69 (34,5%) žena u menopauzi, sa odsustvom ciklusa dužim od 12 meseci, starosti između 50 i 59 godina. Pacijentkinje su se javile lekaru na redovan preventivni pregled tokom decembra 2024. godine.

Rezultati: Hipertenzija je statistički značajno učestalija kod žena u menopauzi (84,1%), u odnosu na žene pre menopauze (p < 0,001). Žene u menopauzi su značajno češće imale metaboličke poremećaje, povećanu telesnu masu i gojaznost, i to kod 66,7% ispitanica, kao i veći obim struka kod 63,8% ispitanica (p = 0,003). Nivoi ukupnog holesterola, LDL-holesterola i triglicerida su bili statistički značajno viši kod žena u menopauzi u odnosu na žene pre menopauze (p = 0,002). Diabetes mellitus je statistički značajno učestaliji kod žena u menopauzi, gde je zastupljen kod 27% žena (p = 0,002). Učestalost hipotireoze je statistički značajno veća kod žena pre menopauze (14,7%) u odnosu na žene u menopauzi (4,3%) (p = 0,027). Ove dve grupe ispitanica nisu se značajno razlikovale u odnosu na zanimanje, porodični status i faktore rizika, kao što su sedentarne navike, navika pušenja cigareta i porodično opterećenje za oboljevanje od HTA.

Zaključak: Žene u menopauzi su značajno češće imale hipertenziju, gojaznost, dislipidemiju i diabetes melitus 2. Zato su neophodni preventivni pregledi žena u perimenopauzi i menopauzi kako bi se pravovremeni prepoznali i lečili kardiometabolički poremećaji i time sprečile teže kardiovaskularne bolesti.

UVOD

Kardiometaboličke bolesti, uključujući diabetes mellitus tip 2 i hipertenziju, su među vodećim uzrocima morbiditeta i mortaliteta u Srbiji. U mlađem životnom dobu, prevalenca kardiometaboličkih bolesti je veća kod muškaraca nego kod žena, ali ova prednost postepeno nestaje sa starenjem, posebno u menopauzi, i tada su žene pod većim kardiovaskularnim rizikom. Iako je reproduktivno starenje karakteristično za oba pola, faze reproduktivnog starenja su bolje opisane kod žena. Estrogeni su prototip ženskih hormona i u godinama pre menopauze ispoljavaju punu aktivnost. Menopauza je faza života u kojoj se dešava ne samo pad estrogena i relativni višak androgena već i brojne psihofiziološke promene koje su posledica hormonskog disbalansa [1].

Očekivano je da će u 2025. godini širom sveta biti preko 1 milijarda žena u menopauzi [2]. Žene se ćešće suočavaju sa neadekvatnom dijagnostikom i terapijom kardiovaskularnih bolesti u poređenju sa muškarcima. Čak i kada su kod žena prisutni tradicionalni kardiovaskularni faktori rizika, lekar im ne pridaje adekvatnu važnost što dovodi do lošijeg ishoda bolesti. Hipertenzija je češća među ženama i nosi dvostruko veći rizik od mortaliteta u poređenju sa muškarcima [3]. Žene sa dijabetesom imaju veći rizik od ishemijske bolesti srca, i to za 3 do 7 puta u odnosu na muškarce kod kojih je samo 2 do 3 puta veći rizik ako boluju od diabtes mellitus tip 2 [4]. Diabetes mellitus tip 2 je potvrđen kod jedne od devet žena. Iako se čini da nema korelacije između početka menopauze i višeg nivoa glukoze, povećan rizik od metaboličkog sindroma se pojavljuje nakon prelaza u menopauzu [5]. U menopauzi dodatni faktori značajno povećavaju kardiovaskularni rizik. Tako je nedavna meta-analiza pokazala da pušenje cigareta za 25% povećava relativni rizik od velikih kardiovaskularnih događaja kod žena u poređenju sa muškarcima [6].

Faktori rizika specifični za ženski pol i njihova povezanost sa rizikom od KVB postaju sve više istraživani i poznati i naglašavaju važnost temeljne reproduktivne i akušerske anamneze za stratifikaciju kardiovaskularnog rizika. Faktori rizika specifični za pol uključujući hipertenzivni poremećaj u trudnoći, gestacijski dijabetes, prevremeni porođaj i abrupciju placente, preuranjenu menarhu, ranu menopauzu i vazomotorne simptome u menopauzi, i sindrom policističnih jajnika, sterilitet i lečenje steriliteta, autoimmune bolesti i depresiju, povezani su sa povećanim kardiovaskularnim rizikom [7],[8].

Hipertenzija je veoma rasprostranjen i moćan kardiovaskularni faktor rizika kod žena koji je povezan sa infarktom srca, srčanom slabošću, moždanim udarom, atrijalnom fibrilacijom, perifernom arterijskom bolesti i hroničnom bolesti bubrega. Sistolni krvni pritisak počinje da raste oko vremena prelaska u menopauzu i postaje sve češće povišen nakon 65 godina kod žena u poređenju sa muškarcima. Mlade žene sa hipertenzijom su u većem riziku od oštećenja ciljnih organa u poređenju sa muškarcima istih godina. Pad nivoa estrogena dovodi do autonomne disfunkcije, generalizovane endotelne disfunkcije i povećane aktivnosti renin-angiotenzin-aldosteron sistema i tako doprinosi povećanju krvnog pritiska [9],[10].

Dislipidemija je dobro poznati faktor rizika za KVB, sa direktnom relacijom između LDL holesterola i aterosklerotske kardiovaskularne bolesti. Kod žene je hiperlipidemija češća u periodu menopauze. Tako žene u menopauzi češće imaju veći nivo ukupnog holesterola, triglicerida i LDL holesterola i smanjeni nivo HDL holesterola, što ih stavlja u veći rizi za KVB [11],[12]. Visoki nivoi non-HDL holesterola i triglicerida su važniji faktori rizika za KVB kod žena nego kod muškaraca, posebno kod žena sa dijabetesom. Povećani indeks telesne mase (BMI) je povezan sa povećanim kardiovaskularnim rizikom kod oba pola, ali postoje polne razlike u distribuciji masti, visceralne i potkožne. U menopauzi kod žena se poveća količina visceralnih masti u poređenju sa ženama pre menopauze sličnih godina, što doprinosi insulinskoj rezistenciji i inflamaciji [1],[11],[12],[13].

Cilj našeg istraživanja bio je da ukažemo na učestalost nepromenljivih i promenljivih faktora rizika i njihovu povezanost sa metaboličkim poremećajima i hipertenzijom kod žena pre menopauze i u menopauzi.

METODOLOGIJA

Prospektivnom studijom obuhvatili smo 200 sredovečnih žena koje su se javile lekaru na redovan preventivni pregled tokom decembra 2024.godine.

Istraživanje je dizajnirano kao studija preseka i obuhvatilo je 200 sredovečnih žena koje su se javile na redovan preventivni pregled tokom decembra 2024. godine. Sve ispitanice su dale pisani informisani pristanak za učešće u istraživanju, a studija je sprovedena u skladu sa etičkim standardim. Pacijentkinje smo podelili u dve grupe. Bila je 131 (65,5%) žena u perimenopauzi koje su imale tipične znake perimenopauze duže od 6 meseci i 69 (34,5%) žena u menopauzi sa odsustvom ciklusa duže od 12 meseci, a starosti između 50 i 59 godina. Na osnovu uzete ginekološke anamneze pacijentkinje su bile podeljene u ove dve grupe. Dijagnoza arterijske hipertenzije kod ispitanika je postavljena na osnovu preporuka Evropskog udruženja za hipertenziju.

Od svih pacijentkinja dobijeni su socio-demografski podaci: godine života, mesto stanovanja, porodični status, obrazovanje i zanimanje. Takođe, uzeti su anamnestički podaci (ranije bolesti, porodične bolesti, pušenje, konzumacije alkohola, obim fizičke aktivnosti). Od laboratorijskih analiza određivane su krvna slika i biohemija, urađen je klinički pregled sa dodatnim dijagnostičkim procedurama, EKG, ehokardiografija i EHO abdomena.

Istraživanje je sprovedeno u skladu sa važećim etičkim standardima i principima dobre kliničke prakse, uz poštovanje smernica Helsinške deklaracije.

Statistička analiza

Statističke analize podataka su sprovedene korišćenjem softverskog programa SPSS Statistics 22 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Kontinuirane varijable nisu imale normalnu raspodelu pa su prikazane kao medijana (min _ max) a razlika između grupa je testirana Mann-Whitney testom. Kategorijalne varijable su prikazane kao broj (procenat) i razika učestalosti je testirana hi-kvadrat testom.

Kriterijum za statističku značajnost je bio p < 0,05.

REZULTATI

Istraživanjem je obuhvaćeno 200 ispitanica ženskog pola. Ispitanice su bile podeljene u dve grupe. Prvu grupu su činile žene pre menopauze, mlađe od 49 godina i žene u menopauzi starosti od 50 do 59 godina (Tabela 1).

Tabela 1. Kardiovaskularni faktori rizika kod žena pre menopauze i kod žena u menopauzi

Sociodemografske karakteristike bile su ujednačene. Zanimanje i obim fizičke aktivnosti bio je sličan kod obe grupe ispitanika kao i navika pušenja cigareta. Postojala je statistički značajna razlika u stepenu uhranjenosti i veličini obima struka. Kod žena u menopauzi značajno su češće bili prisutni parametri gojaznosti, BMI viši od 25 (p = 0,021) i obim struka veći od 84 cm (p = 0,003) (Tabela 1).

Žene u menopauzi su češće imale hipertenziju (p < 0,001) i diabetes mellitus tip 2 (p = 0,002). Poremećaj ritma je bio podjednako čest kod obe grupe ispitanika kao deficit vitamina D. Hipotireoza je bila značajno češća (p = 0,027) kod mlađe grupe žena u perimenopauzi, i sve one su bile na supstitucionoj terapiji (Tabela 2).

Tabela 2. Zastupljenost pridruženih bolesti kod pacijentkinja pre menopauze i u menopauzi

Dislipidemiju smo procenili kroz vrednost ukupnog holesterola, LDL holesterola, HDL holesterola i triglicerida. Žene u menopazi imale su povišenu vrednost ukupnog holesterola i LDL holesterola dok se vrednost HDL holesterola nije statistički značajno razlikovala. Ukupni holesterol kod žena pre menopauze je iznosio 5,4 mmol/l (opseg 2,9–11,4), a kod žena u menopauzi 6,0 mmol/l (opseg 3,4–8,3), (p < 0,001). Vrednost LDL holesterol kod žena pre meneopaze bila je 3,0 mmol/l (opseg 1,4–6,0), kod žena u menopauzi 3.6 mmol/l (opseg 1,4–5,6), (p = 0,001). Vrednosti triglicerida su bile statistički značajno veće kod žena u menopauzi i iznosile su 1,7 mmol/l (opseg 0,6–5,2) u poređenju sa nivoom kod žena pre meneopaze 1,4 mmol/l (opseg 0,1–14,0), (p = 0,002) (Tabela 3).

Tabela 3. Biohemijske varijable kod žena pre menopauze i u menopauzi

Visoke vrednosti homocisteina (iznad 16 μmol/l) su značajno bile učestalije kod žena pre meneopaze 9 (25,0%) u odnosu na učestalosti kod žena u menopauzi 2 (4,9%), (p = 0,012).

DISKUSIJA

Učestalost veće telesne mase i gojaznosti nastavlja trend rasta, pri čemu su žene zastupljenije u odnosu na muškarce u populaciji gojaznih. Na to ukazuju skorije studije o prevalenci gojaznosti među starijim od 60 godina kod muškaraca od 37,5% i 39,4% kod žena [1]. Promena u reproduktivnim hormonima tokom menopauze i tranzicija u menopauzu doprinose ubrzanom rastu težine i ova pojava je posebno izražena tokom tranzicije menopauze i u prvih nekoliko godina nakon poslednje menstruacije. Tako veća učestalost diabetes mellitusa tip 2 kod žena može biti posledica gojaznosti. Inflamacija u aterogenezi povezana sa gojaznošću i dijabetesom dovodi do povećanog kardiovaskularnog rizika. Kod žena je verovatnije da će se predijabetes razviti u diabetes mellitus tip 2 [9],[14].

Grafikon 1. Vrednosti ukupnog holesterola kod žena pre menopauze i u menopauzi

Grafikon 2. Vrednosti LDL-holesterola kod žena pre menopauze i u menopauzi

Grafikon 3. Vrednosti triglicerida kod žena pre menopauze i u menopauz

U originalnoj kohorti Framinghamske studije, postojala je povezanost između nivoa glikoziliranog hemoglobina (HgA1c) i kardiovaskularnih bolesti kod žena, ali ne i kod muškaraca. Za svako povećanje HgA1c za 1%, relativne šanse za kardiovaskularne bolesti su porasle za 1,39 puta kod žena. U meta-analizi, stopa fatalne koronarne bolesti bila je veća među pacijentima sa dijabetesom u poređenju sa onima bez dijabetesa (5,4% naspram 1,6%) [14]. Rana dijagnoza dijabetesa je neophodna posebno radi sprečavanja mikrovaskularnih komplikacija.

Hipertenzija može biti posledica disfunkcije vaskularnog endotela i disbalansa endotelnih medijatora (endotelina, azot oksida, prostaciklina) koji kontrolišu vaskularnu funkciju. Estrogeni indukuju sintezu azot oksida (NO), povećavaju formiranje inozitol 1,4,5-trisfosfata (IP3), koji stimuliše oslobađanje Ca²⁺ iz endoplazmatskog retikuluma. Ca²⁺ formira kompleks sa kalmodulinom, koji se zatim vezuje i izaziva početnu aktivaciju eNOS-a. Aktivirana eNOS podstiče transformaciju L-arginina u L-citrulin i proizvodnju NO, koji izaziva relaksaciju glatkih misica vaskulature (VMS). Jasan je potencijalni efekti estrogena na vaskularni endotel. Povećan vaskularni tonus uzrokuje hipertenziju, što dovodi do oštećenja krvnih sudova [10]. Estrogeni podstiču vazodilataciju i mogu ublažiti hipertenziju. Takođe mogu smanjiti vaskularnu propustljivost, reaktivne vrste kiseonika (ROS) i infiltraciju inflamatornim ćelijama. Estrogeni takođe mogu usporiti napredovanje ateroskleroze poboljšanjem lipidnog profila i smanjiti tromboemboliju smanjenjem agregacije trombocita. Verovatno je da oksidativni stres i povećano stvaranje reaktivnih vrsta kiseonika predstavljaju zajedničku molekularnu osnovu koja povezuje imunoinflamaciju sa hipertenzijom što je kod žena u menopauzi sa padom estrogena češće.

Dislipidemija je dobro poznati faktor rizika sa direktnom relacijom između LDL-holesterola i aterosklerotske kardiovaskularne bolesti. Studije koje su uključivale žene su pokazale da je smanjenje LDL-holesterola povezano sa smanjenim rizikom od KVB i u primarnoj i u sekundarnoj prevenciji. INTERHEART je bila velika studija kontrole slučaja koja je nastojala da kvantifikuje rizik od različitih faktora rizika koji se mogu primeniti za kardiovaskularne bolesti. Pušenje i abnormalni lipidni profil (definisano kao povišen odnos ApoB/ApoA1) bili su dva najjača faktora rizika za infarkt miokarda [7],[15]. Terapija statinima ima prednosti u smanjenju rizika od KVB, iako starije žene za 20% manje od muškaraca koriste statine, što može biti zbog ređeg propisivanja leka ili veće prevalencija mialgija povezanih sa statinima [16]. Nivo holesterola može da varira tokom životnog veka, od mlade odrasle osobe do trudnoće i do prelaska u menopauzu, a lečenje treba da bude određeno prema tome. Žene su pod povećanim rizikom od dislipidemije u periodu menopauze što se karakteriše višim ukupnim holesterolom, trigliceridima i LDL-holesterolom a nižim HDL-holesterolom. Visoki nivo non-HDL-holesterola i triglicerida su važniji faktori rizika za KVB kod žena nego kod muškaraca, posebno žene sa dijabetesom [17]. Povišen nivo lipoproteina(a) se smatra faktorom rizika koji ispoljava protrombotički, proinflamatorni i proaterogeni efekat kod oba pola.

Hipertenzija, dijabetes, fizička neaktivnost i upotreba alkohola bili su snažnije povezani sa infarktom miokarda kod žena nego kod muškaraca što je pokazala Interhart studija [7]. Prospektivna multicentrična studija imidžinga za procenu bola u grudima (PROMISE) pokazala je da su žene sa stabilnim simptomi koronarne bolesti imale veće opterećenje faktorima rizika od muškaraca [8].

Povećani indeks telesne mase (BMI) je povezan sa povećanim rizikom od KVB kod oba pola ali postoje polne razlike u distribuciji masti, visceralne i potkožne [18]. Žene pretežno akumuliraju potkožno masno tkivo, dok muškarci akumuliraju više visceralnih masti. U menopauzi kod žena se povećava količina visceralnih masti i infiltracije mišića mastima u poređenju sa ženama pre menopauze sličnih godina, što doprinosi insulinskoj rezistenciji i inflamaciji [1],[19]. Pojedini faktori rizika za KVB su povezani sa većom količinom masti i gojaznošću. Tako je hipertenzija povezana sa prekomernom težinom i gojaznošću kod žena, a dijabetes je povezan sa abdominalnom gojaznošću kod žena [18]. Smanjenje težine je povezano sa padom nivoa holesterola, nižim krvnim pritiskom i smanjenjem rizika za razvoja diabetes mellitus tipa 2.

Rezultati našeg istraživanja su u skladu sa nalazima evropskih studija koje pokazuju da se učestalost metaboličkih poremećaja i hipertenzije značajno povećava nakon menopauze. Takođe, rezultati biohemijskih analiza lipidnog profila ukazuju na značajno više vrednosti ukupnog i LDL holesterola kod žena u postmenopauzi u poređenju sa ženama pre menopauze, što dodatno potvrđuje nepovoljne metaboličke promene u ovom periodu života [20].

Kod grupe žena u perimenopauzi značajno češće se potvrđuje hipotireoza gde je najčešći uzrok Hashimoto tireoiditis. Razlog za veći broj potvrđenih slučajeva hipotireoze osim boljih dijagnostičkih mogućnosti je hronični stres i poremećaj imunog sistema zbog modernog načina života. Hormonski disruptori iz okoline (u plastici, kozmetici, pesticidima) i nedostaci mikronutrijenata mogu biti razlog sve češćeg oboljevanja od hipotireoze [21]. Žene su posebno osetljive zbog uticaja estrogena na imuni odgovor i hormonske oscilacije mogu izazvati autoimunu bolest kod genetski predisponiranih žena [22].

Prisustvo estrogenskih receptora (ERa i ERb) u velikom broju u visceralnom masnom tkivu [18] podržava direktnu ulogu estrogena u modulaciji funkcije visceralnog masnog tkiva. Estrogen inhibira taloženje lipida u adipocitima, koristeći dva načina, direktnim smanjenjem lipogeneze kroz slabljenje aktivnosti enzima lipoprotein lipaza (LPL), a indirektno utičući na lipolizu kroz poboljšanje funkcija lipolitičkog enzima hormon-senzitivne lipaze (HSL) [23]. Estrogen takođe indirektno reguliše lučenje leptina od strane masnog tkiva i utiče na unos hrane, potrošnju energije i samim tim na povećanje telesne mase [1],[18].

Ograničenja ovog istraživanja jeste relativno mala veličina uzorka, koja može uticati na statističku snagu studije i generalizaciju dobijenih rezultata. Iz tog razloga u ovom istraživanju nisu sprovedene multivarijantne analize. Buduća istraživanja na većem uzorku ispitanika mogla bi omogućiti primenu kompleksnijih statističkih metoda i dodatnu potvrdu dobijenih nalaza.

ZAKLJUČAK

Žene kao i muškarci imaju tradicionalne promenljive kardiovaskularne faktore rizika, ali osim njih žene imaju i polno specifične koji značajno povećavaju kardiovaskularni rizik. Postoji polni dimorfizam u distribuciji telesne masti i potkrepljujući dokazi o regulatornoj ulozi estrogena, posebno 17b-estradiola u metabolizmu i regionalnoj distribuciji masnog tkiva. Sklonost ka androidnoj distribuciji masti je prepoznata kod starijih žena i verovatno je odgovorna za kaskadu hroničnih zdravstvenih poremećaja, uključujući hipertenziju, diabetes mellitus tipa 2 i velike kardiovaskularne događaje. Ovi podaci su značajni zdravstvenom sistemu jer kontrola telesne mase kod svih uzrasta, a posebno kod žena u menopauzi treba da predstavlja prioritetni cilj. Eksperimentalni podaci i kliničke studije ukazuju na složene razlike u regulaciji vazomotorne funkcije mikrovaskularnih krvnih sudova kod žena i muškaraca što doprinose razumevanju polnih razlika i specifičnosti rizika za ishemijsku bolest kod žena. Bolje razumevanje patofizioloških mehanizma može pomoći u planiranju novih strategija za prevenciju, otkrivanje i lečenje kardiometaboličkih bolesti koje su u potpunosti prilagođeni ženama.

Notifikacija: Rad je prethodno prezentovan na 34. Evropskom sastanku o hipertenziji i kardiovaskularnoj zaštiti, održanom od 23. do 26. maja 2025. godine u Minanu, Italija. Sažetak je objavljen u Journal of Hypertension (2025), Vol. 43, Br. suppl. 1.