Multipli mijelom sa diseminacijom u centralni nervni sistem – prikaz serije slučaja

Uvod: Multipli mijelom sa diseminacijom u centralni nervni sistem (CNS-MM) predstavlja veoma redak entitet koji čini manje od 1% ekstramedularnih multiplih mijeloma, a manifestuje se spektrom neuroloških deficita. Modaliteti lečenja mogu biti lokalni, uključujući intratekalnu hemioterapiju i radioterapiju, kao i sistemski, uključujući autolognu/alogenu transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze (ATMĆH).

Cilj: Prikazujemo iskustvo našeg centra u lečenju ovog retkog entiteta.

Prikaz bolesnika: Kod prve pacijentkinje sa dijagnozom multiplog mijeloma BJ lambda CS IIIA R-ISS 2, verifikovana je tumorska masa u bazi lobanje sa destrukcijom desne sfenoidne i temporalne kosti, koja se manifestovala paralizom n. facialis-a. Pacijentkinja je lečena po CVD (ciklofosfamid, bortezomib, deksametazon) protokolu sa postignutom parcijalnom remisijom, tumorska promena je palijativno ozračena, potom je sprovedena autologna transplantacija matičnih ćelija hematopoeze. Lečenje je nastavljeno po DaraRd (daratumumab, lenalidomid, deksametazon) protokolu sa ciljem sprovođenja druge autologne transplantacije matičnih ćelija hematopoeze po produbljivanju remisije. Dosadašnje ukupno preživljavanje iznosi 20 meseci. Kod druge pacijentkinje sa dijagnozom multiplog mijeloma BJ kappa CS IIIA ISS 2, diseminacija u CNS se desila u prvom relapsu bolesti. Sprovedena je zračna terapija endokranijuma, potom je ordinirano sedam ciklusa po PAD (bortezomib, doksorubicin, deksametazon) protokolu sa efektom progresije bolesti i kasnije smrtnim ishodom. Ukupno preživljavanje iznosilo je 48 meseci; preživljavanje od dijagnostikovanja infiltracije CNS-a je bilo 25 meseci.

Zaključak: Uprkos napretku u dijagnostici i lečenju, prognoza za CNS-MM ostaje loša zbog kompleksnog i agresivnog kliničkog ponašanja, a zbog niske incidencije i ograničenosti podataka, postoji potreba za daljim studijama sa ovom malom grupom pacijenata.

UVOD

Multipli mijelom sa diseminacijom u centralni nervni sistem (CNS-MM) predstavlja veoma redak entitet sa incidencijom manjom od 1% svih ekstramedularnih multiplih mijeloma [1]. U toku protekle decenije primećen je porast incidencije ovog entiteta, prevashodno zbog poboljšanja dijagnostike, lečenja i posledičnog produženja preživljavanja obolelih [2]. Može se dijagnostikovati na početku bolesti, ali se češće utvrđuje u relapsu, odnosno, tokom progresije bolesti [1]. Diseminacija može biti hematogenim putem ili direktnom invazijom, a lezije mogu biti intraparenhimalne i/ili leptomeningealne, sa spektrom neuroloških manifestacija [3]. Pokazano je da je zahvaćenost moždanih ovojnica povezana sa najlošijom prognozom, sa medijanom ukupnog preživljavanja (engl. median overall survival – mOS) od dva do šest meseci [1],[3],[4], dok u ostalim slučajevima mOS iznosi do 25 meseci [5],[6].

Dijagnostička obrada, pored one standardne za multipli mijelom, podrazumeva CT/MR endokranijuma i kičme, lumbalnu punkciju i analizu cerebrospinalne tečnosti, kao i biopsiju tumorskog tkiva [4],[7]. Modaliteti lečenja mogu biti lokalni, uključujući intratekalnu hemioterapiju i radioterapiju, te sistemski, uključujući autolognu/alogenu transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze (ATMĆH) [4].

Uprkos napretku u dijagnostici i lečenju, prognoza za CNS-MM ostaje loša zbog kompleksnog i agresivnog kliničkog ponašanja, nastalog najčešće na terenu progresivne bolesti i usled prethodno sprovedenih terapijskih modaliteta [4],[8],[9],[10]. Zbog niske incidencije, dostupni podaci su ograničeni, što ukazuje na potrebu za daljim studijama usmerenih na ovu malu grupu pacijenata.

Cilj ovog rada je da prikaže iskustvo našeg centra u lečenju ovog retkog entiteta.

Prikaz slučaja 1

Kod pacijentkinje starosti 62 godine se bolest manifestovala patološkom frakturom leve klavikule i levog humerusa decembra 2022. godine. Na učinjenom CT pregledu opisane su difuzne osteolitičke promene na dugim kostima, vratnim i torakalnim kičmenim pršljenovima i lobanji. Istog meseca je na Institutu za ortopediju Banjica učinjena resekcija i stabilizacija levog humerusa sa biopsijom. Patohistološkim nalazom postavljena je dijagnoza dobro diferentovanog plazmocitoma. Na Institutu za onkologiju i radiologiju Srbije je sprovedena dopunska dijagnostika, marta 2023. godine. U bioptatu koštane srži utvrđena je infiltracija sa 60% patoloških plazmocita. Elektroforezom i imunofiksacijom seruma i urina registrovani su monoklonski lambda laki lanci. Citogenetskom FISH analizom (engl. fluorescence in situ hybridization) detektovane su delecija 13q u 80% nukleusa i delecija TP23 u 25% nukleusa. Postavljena je definitivna dijagnoza multiplog mijeloma BJ lambda CS IIIA, R-ISS 2. U daljem toku bolesti došlo je do razvoja periferne paralize desnog n. facialis-a, zbog čega je učinjen CT endokranijuma na kome je opisana tumorska promena baze lobanje sa destrukcijom dela desne sfenoidne i temporalne kosti. Otpočeto je lečenje po CVD protokolu (ciklofosfamid, bortezomib, deksametazon); ordinirano je šest ciklusa zaključno sa septembrom 2023. godine. Pri reevaluaciji bolesti, u bioptatu koštane srži utvrđeni su: infiltracija sa 25% patoloških plazmocita, vrednosti lambda lakih lanaca u serumu, proteinurija, te vrednost beta2 mikroglobulina u padu za više od 50%. Terapijski efekat procenjen je kao parcijalna remisija. Sprovedena je palijativna radioterapija zaostale promene baze lobanje sa 25 Gy u 10 frakcija, zaključno sa oktobrom 2023. godine. U daljem toku lečenja, pacijentkinja je podvrgnuta autolognoj transplantaciji matičnih ćelija hematopoeze, koja je sprovedena februara 2024. godine. Na proceni terapijskog efekta nakon sprovedene transplantacije, održava se parcijalna remisija. Juna 2024. godine, po ulasku monoklonskog anti-CD38 antitela daratumumaba na pozitivnu listu lekova Republičkog fonda za zdravstveno osiguranje u našoj zemlji, lečenje je nastavljeno po DaraRd protokolu (daratumumab, lenalidomid, deksametazon) sa ciljem produbljivanja remisije i sprovođenja druge ATMĆH. U toku je drugi ciklus pomenute terapije. Dosadašnje ukupno preživljavanje iznosi 20 meseci.

Prikaz slučaja 2

Kod pacijentkinje starosti 40 godina, bolest se manifestovala naglo nastalom paraparezom, 2012. godine. Učinjen je MR pregled kičme na kome je opisana infiltracija Th4 pršljenskog tela sa ekstraosealnom paravertebralnom i epiduralnom propagacijom, značajnom stenozom lumena vertebralnog kanala i posledičnom kompresijom kičmene moždine. Tokom jula meseca 2012. godine, na Institutu za ortopediju Banjica, učinjena je dekompresija i stabilizacija segmenta torakalne kičme Th3-5 uz biopsiju infiltrisanog tela Th4. Patohistološki je verifikovan dobro diferentovani plazmocitom. Na Institutu za onkologiju i radiologiju Srbije, sprovedena je kompletna dijagnostička obrada i u bioptatu koštane srži utvrđena je infiltracija patološkim plazmocitima od 80%. Elektroforezom i imunofiksacijom seruma i urina detektovani su monoklonski laki kappa lanci. Citogenetska FISH analiza nije rađena. Postavljena je dijagnoza multiplog mijeloma BJ kappa, CS IIIA, ISS 2. Avgusta i septembra iste godine, sprovedena je palijativna radioterapija zahvaćenog pršljena sa 40 Gy u 20 frakcija. Otpočeta je sistemska terapija po CTD protokolu (ciklofosfamid, talidomid, deksametazon); ordinirano je osam ciklusa sa postignutom parcijalnom remisijom (infiltracija koštane srži sa 40% patoloških plazmocita; pad vrednosti kappa lanaca za 50%). Usledila je terapija održavanja talidomidom u trajanju od 10 meseci. U junu 2014. godine, dolazi do razvoja neuroloških simptoma u vidu glavobolja, diplopije i nestabilnosti pri hodu. Zbog kliničke sumnje na diseminaciju u CNS učinjena je kompletna dijagnostička obrada; radiografski su opisane difuzne fokalne lezije lobanje uz progresiju nalaza na torakalnim i lumbalnim kičmenim pršljenovima. Na MR pregledu endokranijuma opisana je mekotkivna tumorska promena fronto-parijetalno levo sa infiltracijom moždanog parenhima. U daljem toku je sprovedena zračna terapija endokranijuma u pet frakcija. Lečenje je nastavljeno po PAD protokolu (bortezomib, doksorubicin, deksametazon), ordinirano je sedam ciklusa sa efektom progresije bolesti. Smrtni ishod nastupio je jula 2016. godine. Ukupno preživljavanje iznosilo je 48 meseci, dok je preživljavanje od dijagnoze infiltracije centralnog nervnog sistema do smrtnog ishoda bilo 25 meseci.

DISKUSIJA

Uvidom u dostupnu literaturu ustanovljeno je da u većini studija medijana starosti iznosi preko 60 godina što korelira sa predilekcionom životnom dobu za nastanak multiplog mijeloma u opštoj populaciji [11],[12]. Međutim, nekoliko studija je pokazalo da se CNS-MM može javiti i kod mlađih pacijenata [1],[5],[13],[14]. U studiji Čena i saradnika, medijana starosti je iznosila 53 godine [4]. Kod naše pacijentkinje je bolest dijagnostikovana u 40. godini života, što je čini jednom od najmlađih pacijenata sa dijagnostikovanim CNS-MM-om u literaturi. Obolevanje u mlađem životnom dobu može biti povezano sa agresivnijim tokom bolesti. Bolest se dominantno javlja kod ženskog pola [14].

Infiltracija centralnog nervnog sistema se, u većini slučajeva, viđa u relapsu/progresiji bolesti [4],[5],[7],[9],[10],[13], međutim, u malom broju studija je kod većeg broja pacijenata dijagnostikovana inicijalno [14]. Ono što ovaj entitet čini terapijskim izazovom u slučajevima javljanja u kasnijem toku bolesti jeste refraktornost na prethodno primenjeno lečenje. Agresivnijem kliničkom toku doprinosi i postojanje visoko rizičnih citogenetskih mutacija od kojih su delecija 13q i delecija 17p najčešće [15]. Čang i saradnici su u svojoj studiji dokazali deleciju 17p kod 89% pacijenata [10], dok su Đurčisin i saradnici otkrili deleciju 13q kod 39%, a deleciju 17p kod 23% pacijenata [9]. Kod jedne od naših pacijentkinja otkrivena je delecija 13q, dok kod druge pacijentkinje, u vreme dijagnostikovanja, citogenetska analiza nije spadala u dijagnostički standard. Na agresivniji tok bolesti i potencijalnu diseminaciju u CNS može ukazati i povišena vrednost laktat-dehidrogenaze (LDH) koja je jedan od parametara R-ISS sistema bodovanja (engl. Revised International Staging System) [16]. Naša druga pacijentkinja je imala inicijalno višestruko povišenu vrednost LDH, ali zbog nedostatka FISH analize, R-ISS skor nije bilo moguće izračunati.

Kliničkom slikom može da dominira spektar neuroloških deficita, kao posledica infiltracije kičmene moždine, kičmenih korenova, moždanih ovojnica ili moždanog parenhima. Kod polovine pacijenata, dominantni simptom je glavobolja praćena vizuelnim smetnjama [14], što je bila manifestacija bolesti jedne od naših pacijentkinja. Neurološka simptomatologija može biti povezana sa metaboličkim stanjem, najčešće hiperkalcemijom, što je često inicijalna manifestacija novodijagnostikovanog multiplog mijeloma [17],[18].

Standard lečenja nije jasno definisan i zasniva se na iskustvima sa malim brojem pacijenata. Osim niske incidencije, infiltracija CNS-a često predstavlja kriterijum za isključivanje iz velikih studija koje su usmerene na ispitivanje novih terapijskih modaliteta u lečenju multiplog mijeloma [2],[8],[14]. Okosnicu sistemskog lečenja čine monoklonska antitela i imunomodulatori koji, za razliku od najčešće korišćenih inhibitora proteazoma, prolaze hematoencefalnu barijeru [19],[20],[21],[22]. Radioterapija, kao lokalna terapija, ima najveću primenu u brzoj kontroli neuroloških simptoma [23]. Transplantacija matičnih ćelija hematopoeze predstavlja standard lečenja kod novodijagnostikovanih pacijenata sa multiplim mijelomom koji ispunjavaju kriterijume za transplantaciju, ali u ovoj ograničenoj grupi pacijenata njena efikasnost, način i vreme sprovođenja nisu jasno definisani. Razlog za to jesu kratko vreme preživljavanja, efikasnost kondicionih režima u pogledu penetracije hematoencefalne barijere i očekivane komplikacije same procedure [24],[25].

Medijana ukupnog preživljavanja se razlikuje među studijama i u dostupnoj literaturi se kreće od dva do 40 meseci [3],[6],[9]. Razlike u mOS-u su posledica vremena javljanja infiltracije CNS-a, kao i lokalizacije bolesti. U GIMEMA studiji je pokazano da su bolje preživljavanje imali pacijenti sa osteoduralnom infiltracijom (mOS 25 meseci) naspram pacijenata sa leptomeningealnom infiltracijom (mOS 6 meseci) [6]. Kod naših pacijentkinja mOS iznosi 34 meseca, dok mOS od momenta dijagnostikovanja infiltracije CNS-a iznosi 22,5 meseca, što korelira sa podacima o preživljavanju pacijenata koji nisu imali leptomeningealnu infiltraciju.

S obzirom na nisku incidenciju javljanja infiltracije CNS-a, ali agresivnu i prirodu brze progresije, potrebno je svaki novonastali neurološki simptom detaljno evaluirati. Poseban diferencijalno dijagnostički izazov predstavlja neurotoksičnost sistemske terapije. Kod naše pacijentkinje kod koje se diseminacija u CNS javila u relapsu bolesti, neurološka manifestacija je diferencijalno dijagnostički mogla odgovarati i neurotoksičnosti primenjene terapije. U literaturi je opisano nekoliko slučajeva razvoja progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) tokom primene daratumumaba [21]. Najučestalija neurotoksičnost inhibitora proteazoma i imunomodulatora je periferna neuropatija [26],[27], posebno tokom kombinovane primene. Trombocitopenije i protrombogena stanja izazvana imunomodulatorima mogu, u retkim slučajevima, biti neposredno povezane sa simptomatologijom moždanog udara [28].

ZAKLJUČAK

Iako redak entitet, CNS-MM predstavlja veliki dijagnostički, klinički i terapijski izazov koji iziskuje dalja ispitivanja u cilju produžetka preživljavanja obolelih.