Krvarenje udruženo sa primenom direktnih oralnih antikoagulansa

Ključ lečenja i prevencije venskog tromboembolizma (VTE) predstavlja primena antikoagulantne terapije. Dugi niz godina, kamen temeljac je predstavljala primena antagonista vitamina K (VKA) koja je bila povezana sa mnogobrojnim preprekama i komplikacijama. Uvođenjem nove generacije direktnih oralnih antikoagulantnih lekova (DOAK) neke od prepreka, kao što su brzina postizanja terapijskog efekta, fiksna doza, inhibicija manjeg broja koagulacionih faktora, manji broj interakcija sa lekovima su prevaziđene, uz zadržavanje adekvatnog bezbedonosnog profila. Stoga su se DOAK vrlo brzo našli u preporukama za lečenje i prevenciju VTE, kao i za prevenciju ishemijskih komplikacija kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom bez mehaničke valvule. Ipak, primenom antikoagulantne terapije, narušava se homeostaza, te lečenjem ili sprečavanjem VTE sa jedne strane, povećavamo rizik od krvarenja sa druge. Brojne studije, kako randomizovane kliničke, tako i retrospektivne su analizirale rizik od krvarenja nakon primene DOAK u poređenju sa VKA, kao i između DOAK međusobno. Nedvosmisleno je pokazano da je rizik od intrakranijalne hemoragije manji sa DOAK u poređenju sa VKA, dok je većina studija pokazala da je i rizik od major krvarenja isti ili čak i manji sa DOAK. Upravo veća bezbednost, efikasnost, kao i jednostavna primena DOAK su dovela do toga da se sve češće primenjuju u svakodnevnoj kliničkoj praksi, te se čini da će VKA postepeno postati deo istorije, odnosno da će se koristiti samo u određenoj, jasno definisanoj populaciji.

UVOD

Antagonisti vitamina K (VKA) su kamen temeljac u prevenciji i lečenju venske tromboembolije (VTE) više od pola veka. Međutim, njihova upotreba takođe ima brojne poteškoće, kao što su odloženi početak/prestanak delovanja, individualna varijabilnost doze, brojne interakcije lekova i hranljivih materija i potreba za čestim praćenjem terapijskog opsega [1]. Sve navedeno je dovelo do stvaranja novih lekova, direktnih oralnih antikoagulanasa (DOAK), koji blokiranjem faktora IIa (dabigatran) ili faktora Xa (rivaroksaban, edoksaban, apiksaban) postižu željeni antikoagulantni efekat [2]. DOAK, kao klasa lekova, efikasni su i bezbedni, barem kao VKA, sa fiksnim rasporedom doza, manjim brojem interakcija lek-lek i bez potrebe za praćenjem [2]. Navedene prednosti dovele su do toga da su DOAK u velikoj meri zamenili VKA, pa se sada sve više koriste u prevenciji i lečenju VTE, kao i u prevenciji ishemijskog moždanog udara kod pacijenata sa ne-valvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF) [2],[3]. Međutim, VKA su i dalje poželjna opcija kod pacijenata sa valvularnom AF i antifosfolipidnim sindromom [4]. Prirodna posledica antikoagulantnog dejstva i VKA i DOAK je krvarenje, koje može biti teško i ponekad opasno po život. Lečenje krvarenja povezanih sa DOAK može biti izazovno iz nekoliko razloga: rutinski testovi koagulacije ne pokazuju antikoagulacionu aktivnost, reverzibilni agensi često nisu dostupni, a u nekim slučajevima mogu biti čak i protrombotični [5]. Sa kliničke tačke gledišta, ključno je utvrditi koliko često se može očekivati krvarenje povezano sa upotrebom DOAK i koji su prediktivni faktori za ovu komplikaciju. Na osnovu toga bi se mogle napraviti dalje strategije i planovi lečenja.

RIZIK OD KRVARENJA KOD PACIJENATA SA AKUTNOM VTE

Nekoliko randomizovanih kontrolisanih studija (RCT) uporedilo je efikasnost i bezbednost različitih DOAK sa VKA ili heparinom niske molekularne težine (LMVH) kod pacijenata sa akutnom VTE [6]. U okviru pomenutih studija praćena je incidencija major i non-major krvarenja (Tabela 1). Major krvarenje je definisano kao klinički teško krvarenje udruženo sa smanjenjem nivoa hemoglobina za > 20 g/L, potrebom za transfuzijom ≥ 2 jedinice koncentrovanih eritrocita, krvarenje u “kritične” lokalizacije (npr. intrakranijalana, retroperitonealna) ili fatalno krvarenje. Sva druga krvarenja od kliničkog značaja okarakterisana su kao non-major krvarenja [7]. U RE-COVER studiji, koja je upoređivala bezbednost dabigatrana i varfarina, rizik od major kraveranja bio je sličan u obe grane (HR 0,82; 95% CI, 0,45-1,48, p = 0,38), dok je rizik od bilo kakvog krvarenja bio niže u grani tretiranoj dabigatranom (HR 0,71, 95% CI, 0,59-0,85, p < 0,001) [8]. Dve studije, EINSTEIN-PE i EINSTEIN-DVT, i njihova objedinjena analiza, upoređivale su bezbednost rivaroksabana u poređenju sa enoksabanom ili varfarinom. Pokazalo se da je rizik od major krvarenja u grani lečenoj sa rivaroksabanom značajno manji u odnosu na standardnu terapiju (HR 0,54, 95% CI, 0,37-0,79, p = 0,002), a apsolutni rizik od krvarenja smanjen je za 0,8% u korist rivaroksabana [9],[10],[11]. Podaci iz studije AMPLIFY pokazali su superiornost apiksabana u odnosu na varfarin kada su major krvarenja u pitanju (HR 0,31, 95% CI, 0,17-0,55, p < 0,001), dok je Hokusai-VTE studija pokazala da je incidencija major krvarenja slična između konvencionalne terapije i edoksabana (HR 0,84, 95% CI, 0,59-1,21, p = 0,35) [12],[13]. Sve gore pomenute studije su pokazale da je učestalost intrakranijalnog krvarenja kod pacijenata lečenih sa DOAK, bez obzira na specifičnu vrstu korišćenog DOAK-a, niža od one sa varfarinom. Što se tiče gastrointestinalnog krvarenja, učestalost je bila nešto veća sa dabigatranom, manja sa apiksabanom, a ista sa rivaroksabanom i edoksabanom [8],[9],[10],[11],[12],[13].

Tabela 1. Poređenje rizika od krvarenja između varfarina i DOAK kod pacijenata sa akutnim VTE, rezultati odabranih studija

Iako rezultati navedenih randomizovanih studija govore u prilog DOAK, podaci iz RWE (Real Worl Evidence) studija su drugačiji. Tri velike RWE studije iz Sjedinjenih Američkih Država (SAD) koje su upoređivale apiksaban i varfarin, pokazale su da je učestalost major krvarenja manja kod pacijenata lečenih apiksabanom (HR 0,67-0,76). Štaviše, učestalost non-major klinički značajnog krvarenja je takođe bila niža sa apiksabanom (HR 0,77) tokom perioda praćenja od 6 meseci [14],[15],[16]. Studija sprovedena u Francuskoj na 10 440 pacijenata sa VTE lečenih sa apiksabanom i 36 922 pacijenta lečena rivaroksabanom, pokazala je da je rizik od major krvarenja manji pod apiksabanom u poređenju sa varfarinom (10 775 pacijenata), dok je sličan kod pacijenata lečenih rivaroksabanom i varfarinom tokom šestomesečnog praćenja [17]. Do sličnog zaključka kada je rivaroksaban u pitanju, došli su i autori XALIA studije u kojoj je rizik od major krvarenja pod rivaroksabanom i standardnom terapijom (enoksaban/varfarin) gotovo identičan [18]. GARFIELD-VTE opservaciona studija nije pokazala statistički značajnu razliku u pojavi bilo major ili bilo kog drugog krvarenja kod pacijenata sa VTE lečenih DOAK i VKA [19].

Rezultati i RCT i RWE studija su pokazali da većina DOAK ima identičan ili manji rizik od krvarenja kod pacijenata sa akutnom VTE u poređenju sa standardnom terapijom. Ipak, pitanje je kolika je učestalost krvarenja ukoliko se porede različiti lekovi iz DOAK grupe. Poredeći međusobno rizik od krvarenja kod pacijenata na rivaroksabanu i apiksabanu, Jin i saradnici su pokazali da je učestalost ne-intrakranijalnog krvarenja manja u grani lečenoj apiksabanom [20]. Novija meta-analiza potvrdila je manju učestalost major krvarenja sa apiksabanom u poređenju sa rivaroksabanom, dok nisu uočene razlike između apiksabana i dabigatrana ili dabigatrana i rivaroksabana [21].

RIZIK OD KRVARENJA KOD PACIJENATA SA EKSTENDIRANOM PRIMENOM DOAK NAKON VTE

Lečenje VTE se zasniva na primeni antikoagulantne terapije, a prema važećim smernicama, primarno lečenje obično traje 3-6 meseci. Kod pacijenata sa VTE izazvanim prolaznim faktorima rizika (hirurškim ili nehirurškim) terapija se završava u primarnoj fazi [22]. S druge strane, poseban oprez je potreban kod pacijenata sa hroničnim faktorima rizika ili kod onih koji su imali neprovociranu VTE, te vodiči u ovoj grupi predlažu ekstendiranu, sekundarnu terapiju i primenu antikoagulanasa sa ciljem prevencije rekurentnih VTE [22]. Studija EPSTEIN- Extended, koja je analizirala bezbednost i efikasnost ekstendirane primene rivaroksabana u poređenju sa placebom tokom 6-12 meseci, pokazala je da je rizik od ponovnog VTE smanjen za 82% u grani koja je primala rivaroksaban u kojoj je zabeleženo 0,7% major krvarenja, odnosno 5,4% klinički relevantnih non-major krvarenja [9]. Apiksaban, bilo u terapijskoj dozi (5 mg) ili u dozi za tromboprofilaksu (2,5 mg), značajno je smanjio rizik od ponovnih VTE događaja u poređenju sa placebom, bez povećanja rizika od velikog krvarenja (0,5% u placebo grupi, 0,2% u apiksaban u grupi od 2,5 mg i 0,1% u grupi sa 5 mg apiksabana) [23]. Meta-analiza koja je uključila 16 RTC i 22 000 pacijenata pokazala je da je upotreba bilo kog oralnog antikoagulansa (VKA ili DOAK) značajno redukovala rizik od retromboza u poređenju sa placebom ili Aspirinom, dok je veća incidencija major krvarenja zabeležena samo u grani lečenoj VKA u poređenju sa Aspirinom/placebom [24]. Novija meta-analiza (14 RTC i 13 kohortnih studija), upoređujući produženu upotrebu DOAK ili VKA tokom još tri meseca kod pacijenata sa prvom neprovociranom trombozom, pokazala je da dugoročni rizik od major krvarenja u obe ispitivane grupe nije zanemarljiv [25].

Na osnovu ovih zapažanja, biće potrebne dodatne analize i podaci iz svakodnevne kliničke prakse da bi se doneo definitivan zaključak o bezbednosti dugoročne primene DOAK.

RIZIK OD KRVARENJA KOD PACIJENATA SA NEVALVULARNOM AF

Direktni oralni antikoagulansi se koriste za prevenciju ishemijskog moždanog udara i sistemske embolizacije kod pacijenata sa NVAF [2],[3]. Nekoliko RTC (ROCKET AF, RE-LY, ENGAGE AF-TIMI 48, ARISTOTLE) upoređivalo je rizik od krvarenja između DOAK i standardne terapije VKA (Tabela 2).

Tabela 2. Različiti sistemi bodovanja za procenu verovatnoće krvarenja kod pacijenata sa AF

Rizik od major krvarenja bio je manji kod pacijenata lečenih dabigatranom u dozi od 110 mg (HR 0,80), apiksabanom (HR 0,69) i niskom/visokom dozom edoksabana (HR 0,47/0,80) u poređenju sa varfarinom. Sa druge strane, rizik je bio sličan u granama lečenim primenom dabigatrana u dozi od 150 mg i rivaroksabana u poređenju sa varfarinom. Rizik od intrakranijalnog krvarenja je značajno smanjen upotrebom DOAK, dok je rizik od gastrointestinalnog krvarenja bio veći sa rivaroksabanom, dabigatranom 150 mg i visokim dozama edoksabana u poređenju sa varfarinom [26],[27],[28],[29]. Meta-analiza na 94 656 pacijenata pokazala je da apiksaban 5 mg/12h, dabigatran 110 mg/12h, edoksaban 30 mg/dan i edoksaban 60 mg/dan dovode do značajno nižeg rizika od major krvarenja u poređenju sa varfarinom. Rizik od major krvarenja bio je veći sa dabigatranom 150 mg/12 h nego sa apiksabanom 5 mg/12 h, sa rivaroksabanom 20 mg/12 h u poređenju sa apiksabanom 5 mg/12 h i sa rivaroksabanom 20 mg/12h u poređenju sa edoksabanom 60 mg/dan. Ipak, rizik od intrakranijalnog krvarenja je bio nizak, sa skoro svim DOAK u svim dozama [30].

Novija meta-analiza, koja je uključivala veliki broj retrospektivnih kohortnih studija i skoro pola miliona pacijenata iz Evrope sa NVAF, upoređujući bezbednost DOAK u odnosu na VKA, zaključila je da ne postoji veći rizik od major krvarenja sa DOAK u odnosu na VKA (HR 0,94, 95% CI, 0,87–1,02). Nasuprot tome, uočene su razlike između različitih DOAK. Tako su, na primer, pacijenti na rivaroksabanu imali nešto veću učestalost krvarenja od VKA, dok je učestalost kod dabigatrana i apiksabana u poređenju sa VKA bila niža [31]. Pored toga, rezultati drugih studija potvrdili su da rizik od krvarenja i efikasnost variraju unutar različitih DOAK. Nemačka studija je primetila da je edoksaban efikasniji u smanjenju rizika od ishemijskog moždanog udara i sistemske embolizacije u poređenju sa drugim DOAK i VKA, uz manji rizik od krvarenja u poređenju sa rivaroksabanom i VKA, odnosno isti kao apiksaban [32]. Upoređujući DOAK, nekoliko studija je naglasilo da je apiksaban bezbedniji kada se uzme u obzir rizik od major krvarenja i gastrointestinalnog/intrakranijalnog krvarenja u poređenju sa rivaroksabanom, pa čak i dabigatranom, dok je njegova efikasnost u poređenju sa drugim DOAK još uvek predmet rasprave [33],[34].

Između 2-4% pacijenata sa AF na terapiji VKA godišnje razvije krvarenje, a od toga njih 0,61% intrakranijalno krvarenje. U slučaju VTE, veliko krvarenje se javlja kod 7,22/100 pacijenata godišnje, sa stopom mortaliteta od 9% [35]. Imajući u vidu navedene rizike, jasno je da je neophodno identifikovati i određene prediktivne faktore za razvoj hemoragijskih komplikacija.

Prethodno krvarenje u anamnezi je najvažniji faktor rizika povezan sa major krvarenjem kod pacijenata na terapiji antikoagulansima. Pored navedenog, drugi relevantni faktori rizika su starija životna dob, bolesti jetre ili bubrega, maligniteti, trombocitopenija, istovremena primena antiagregacione terapije i prekomerna antikoagulacija usled neadekvatno visokih doza DOAK ili loše kontrolisanog INR (Internationa Normalized Ratio). Ne treba zanemariti ni postojanje minimalnih lezija sluzokože u gastrointestinalnom ili urinarnom traktu [6].

Sa namerom da se identifikuju pacijenti sa povećanim rizikom od krvarenja, danas postoje brojni sistemi bodovanja. Među najčešće korišćenim i potvrđenim kod pacijenata sa AF je HAS-BLED („Hypertension, Abnormal renal/liver function, Stroke, Bleeding history or predisposition, Labile INR, Elderly ≥ 65, Drugs (NSAID)/ alcohol“), koji stratifikuje pacijente u tri grupe rizika (nizak, umeren i visok). Pacijenti sa visokim rizikom od krvarenja prema HAS-BLED skoru ≥ 3 imaju godišnju stopu major krvarenja > 3,74% [36]. Takođe, postoje i drugi sistemi bodovanja za pacijente sa AF: OBRI, ATRIA, ORBIT, ABC, NBP, HEMORR₂HAGES [6]. Slično, kod pacijenata sa VTE na oralnoj antikoagulansnoj terapiji, postoje različiti sistemi bodovanja (RIETE, Registro Informatizado de Enfermedad TromboEmbo´lica; ACCP, American College of Chest Physician; VTE-BLEED) koji kombinuju starost, stepen anemije, prethodna krvarenja, funkciju jetre/bubrega, trombocitopeniju, konkomitantnu terapiju, druge komorbiditete, postojanje kancera da bi se pacijent stratifikovao u odgovarajuću grupu rizika (Tabela 3) [6].

Tabela 3. Različiti sistemi bodovanja za procenu verovatnoće krvarenja kod pacijenata sa VTE

Na osnovu svega navedenog, najvažnija je klinička procena, adekvatna evaluacija svih faktora rizika za krvarenje kod datog pacijenta, te na osnovu toga proceniti rizik i korist od antikoagulantne terapije i mogućnosti krvarenja usled korišćenja iste.

NASTAVAK ANTIKOAGULANTNE TERAPIJE NAKON KRVARENJA

Ponovno započinjanje antikoagulantne terapije nakon povlačenja krvarenja je izazovna klinička odluka, koju je potrebno doneti individualno za svakog pacijenta, a često uz pomoć multidiscilinarnog tima sačinjenog od specijaliste za hemostazu, kardiologa, gastroenterologa, neurologe i specijaliste intenzivne nege [37]. S jedne strane, prerano ponovno uvođenje može povećati rizik od ponovnog krvarenja, dok sa druge strane, kasniji nastavak antikoagulantne terapije povećava rizik od tromboembolijskih događaja i smrti [38]. Podaci u vezi sa ponovnim uvođenjem DOAK kod pacijenata koji su doživeli krvarenje su oskudni. Kohortna studija Tapaskara i saradnika pokazala je da je ponovno uvođenje varfarina povezano sa povećanim rizikom od rekurentnog gastrointestinalnog krvarenja (HR, 2,12; 95% CI, 1,43–3,14; p < 0,001), dok nastavak DOAK nije bio povezan sa ponovnim krvarenjem (HR, 1,43; 95% CI, 0,81–2,52; p = 0,22). Ipak, ista studija je pokazala da je rivaroksaban jedini DOAK povezan sa rekurentnim gastrointestinalnim krvarenjem (HR, 2,73; 95% CI, 1,43–5,20; p = 0,002) [39]. Kada je reč o intrakranijalnom krvarenju, Poli i saradnici su pokazala da pacijenti koji uzimaju varfarin imaju veći rizik od rekurentnog intrakranijalnog krvarenja u poređenju sa pacijentima na terapiji DOAK (OR 1,9; 95% CI 0,7–6,7). Međutim, u DOAK kohorti je bila primećena veća učestalost rekurentnog ne-cerebralnog krvarenja [40]. Na drugom kraju spektra, nastavak primene antikoagulanasa je bio povezan sa manjim brojem tromboembolijskih događaja i smanjenim mortalitetom [41],[42]. Nakon otklanjanja krvarenja, određivanje pravog vremena za ponovno uvođenje DOAK je najizazovnije pitanje. Sengupta et al. pokazali su da ponovno uvođenje DOAK u roku od 30 dana nakon krvarenja nije povezano sa tromboembolijom u roku od 90 dana (HR, 0,98; 95% CI, 0,37-2,21) ili rekurentnim gastrointestinalnim krvarenjem (HR, 1,44; 95% CI 0,72-436). Prema BSG/ESGE smernicama, ponovno uvođenje DOAK što je pre moguće do sedmog dana nakon njihovog prekida može biti razumno u većini slučajeva [44]. Međutim, treba napomenuti da je ovaj zaključak donet na osnovu podataka sa varfarinom, a podaci iz randomizovanih kontrolisanih studija nedostaju.

ZAKLJUČAK

U poređenju sa VKA, DOAK su bar jednako efikasni u lečenju i prevenciji VTE kao i u prevenciji ishemijskog insulta i sistemskih embolizacija kod pacijenata sa AF, a sve to uz potvrđeno značajno manji rizik od intrakranijalnog krvarenja. Takođe, većina studija je pokazala da je rizik od major krvarenja manji kada se koriste DOAK, dok je rizik od gastrointestinalnog krvarenja varijabilan i zavisi od vrste DOAKa.

Razvijeni su brojni sistemi bodovanja koji pomažu objektivizaciji, jasnoj stratifikaciji i identifikaciji pacijenata sa većim rizikom od krvarenja. Međutim, individualno profilisanje rizika od krvarenja i izbor odgovarajućih DOAK-a na osnovu komorbiditeta, starosti, prethodnog krvarenja, opšteg stanja i interakcija lekova mogu dodatno smanjiti rizik od hemoragijskih komplikacija. Takođe, intenzivnije i češće praćenje bilo bi važno kod pacijenata sa visokim rizikom od krvarenja. Na osnovu navedenog, postavlja se pitanje da li će DOAK zameniti VKA kao prihvatljiviji oblik prevencije i lečenja VTE u većini kliničkih indikacija posle više od jednog veka.