Perioperativna anafilaksa izazvana mišićnim relaksantima: da li znamo dovoljno?

Perioperativna anafilaksa izazvana mišićnim relaksantima predstavlja relativno retku ali ozbiljnu komplikaciju tokom anestezije, koja za rezultat može imati ozbiljne zdravstvene posledice ili čak smrtni ishod. Ova reakcija se uglavnom događa neposredno pre ili nakon intubacije, odnosno, par minuta nakon ordiniranja mišićnog relaksanta. Nastanak reakcije može, u zavisnosti od intenziteta simptoma, promaći i najiskusnijem anesteziologu, te je od izuzetne važnosti podići svest o postojanju mogućnosti njene pojave u svakodnevnoj praksi. U literaturi ne postoje zvanične smernice o terapiji, te se ista bazira na smernicama koje se tiču anafilakse uopšte. Takođe, u mnogim zemljama ne postoje zvanični podaci o učestalosti nastanka perioperativne anafilakse. Ova tema je samim tim jedna od onih kojima će anesteziološka praksa morati da se intenzivnije bavi u budućnosti.

UVOD

Perioperativna anafilaksa predstavlja ozbiljnu komplikaciju koja se javlja tokom anestezije i koja zahteva pravovremeno prepoznavanje i reakciju od strane anesteziologa [1]. Anafilaktička reakcija tokom anestezije se može dogoditi u bilo kom trenutku, međutim, anafilaktička reakcija izazvana mišićnim relaksantima najčešće nastaje tokom indukcije. Period uvođenja u anesteziju se karakteriše ordiniranjem velikog broja lekova, te je anesteziologu jako komplikovano da odredi šta je takvu reakciju uzrokovalo [2].

Antibiotici i mišićni relaksanti su među najčešćim uzročnicima alergijskih reakcija nastalih u perioperativnom periodu. Od mišićnih relaksanata, najčešći izazivači alergijskih reakcija su: suksametonijum, rokuronijum, vekuronijum, pankuronijum i atrakurijum [3],[4]. Incidencija perioperativne anafilakse je nepoznata, međutim, studije ukazuju na to da se učestalost kreće između jedan na 3.000 i jedan na 20.000 slučajeva [5]. Podaci se posebno teško dobijaju u manje razvijenim zemljama, u kojima se retko vodi evidencija, a mogućnost postoperativnog testiranja nije široko dostupna. Interesantno je da se u literaturi nailazi na podatke da su anafilaktičke reakcije u perioperativnom periodu izuzetno česte u Francuskoj, Britaniji, Belgiji, Australiji, Novom Zelandu i Španiji [4],[6]. Ovakvi podaci ne moraju da znače da je anafilaktička reakcija na mišićne relaksante zaista karakteristična za pomenuta područja, već je najverovatnije da u ovim zemljama postoji registar i evidencija o nastanku anafilakse u perioperativnom periodu.

Prepoznavanje anafilakse tokom perioperativnog perioda nije uvek lako, te je i to jedan od uzroka izostanka tačnijih podataka o incidenciji anafilaktičke reakcije na mišićne relaksante. Najčešće se prepoznaje po prisustvu kožnih manifestacija, kao i po nastanku abnormalnih vitalnih znakova, koji su očigledni zbog prisustva monitoringa u operacionoj sali. Činjenica je da je koža pacijenta tokom hirurške intervencije mahom pokrivena hirurškim čaršafima, pa se u literaturi anesteziologu savetuje da na anafilaktičku reakciju tokom anestezije posumnja uvek kada je kod pacijenta prisutna neobjašnjiva hipotenzija, koja može biti refraktorna na inotrope i vazopresore [1]. Čak i kada dođe do nastanka ozbiljnijih reakcija, lekari nisu sigurni koji je konkretni lek uzročnik reakcije, te u nedostatku adekvatnih testova, ovakvi događaji ostanu nezabeleženi. Takođe, otežavajuća okolnost je neinformisanost lekara da anafilaktička reakcija na mišićne relaksante može da nastane i bez ikakve prethodne senzitizacije pacijenta na konkretni agens [7].

ETIOLOGIJA

Još uvek nije poznat tačan mehanizam senzitizacije, zbog činjenice da se anafilaksa javlja čak i kod pacijenata koji prethodno nisu imali kontakt sa mišićnim relaksantima. Ovakvi događaji ukazuju na to da postoji mogućnost da senzitizaciju uzrokuju neki spoljašnji faktori [6]. U literaturi se nailazi na podatke da je jako česta pojava klinički relevantne alergijske reakcije na ukršteno reaktivne alergene. Naime, ukrštena reaktivnost je jako česta kada su mišićni relaksanti u pitanju, a uzrok tome leži upravo u kvaternarnoj amonijumskoj strukturi epitopa koji su prisutni na površini molekula mišićnih relaksanata, kao i u sklopu molekula drugih lekova ili dezinfekcionih sredstava [3]. Veoma je česta ukrštena reaktivnost u okviru grupe mišićnih relaksanata (predominantno između rokuronijuma, pankuronijuma i vekuronijuma) kao i između mišićnih relaksanata i drugih klasa lekova, kao što su: acetilholin, morfin, holin, neostigmin, folkodin, i drugi [3],[6]. U literaturi se nailazi i na podatke o aktivaciji specifičnih IgE antitela, nakon kontakta pacijenta sa određenom hranom, kozmetičkim proizvodima i industrijskim materijalima [3],[8],[9]. Agens za koji se smatra da najčešće dovodi do ‘tihe’ senzitizacije jeste folkodin, opioidni antitusivni agens [6]. 

Kada je u pitanju preosetljivost na rokuronijum, veoma je česta pojava ukrštene reaktivnosti sa drugim mišićnim relaksantima. U istraživanju Breretona i saradnika, ukrštene reakcije su zabeležene u čak 65% slučajeva, a od tih reakcija je 29% bilo izazvano sukcinilholinom [10].

Većina alergijskih reakcija na mišićne relaksante je posredovana imunoglobulinom E (IgE) i u svoj mehanizam uključuje bazofile i mastocite. Za ovaj mehanizam nastanka reakcije je odgovorna prethodno pomenuta kvaternarna amonijum struktura [10]. Primećeni su i drugi mehanizmi nastanka anafilaktičke reakcije – imunski mehanizmi (posredovani imunoglobulinom G – IgG) i neimunski (direktna aktivacija mastocita MRGPRX2 receptorima) [6].

SIMPTOMI

Prvo upozorenje anesteziologu na mogućnost postojanja anafilaktičke reakcije tokom perioperativnog perioda predstavlja podatak dobijen tokom preoperativne vizite ili ambulantnog pregleda o postojanju alergije na druge agense, takozvana atopijska konstitucija. Retko kada se od pacijenta dobije podatak o prethodnom pojavljivanju alergijske reakcije tokom anestezije [6]. Iz svih ovih razloga, od izuzetnog je značaja da se tokom preoperativne pripreme postavi pitanje pacijentu da opiše kako se alergijska reakcija manifestovala.

Brzo prepoznavanje anafilaktičkih znakova i simptoma je od najveće važnosti za uspešan tretman i pozitivan ishod. Prednost koju anesteziolog ima je prisustvo monitoringa koji je u svakoj operacionoj sali obavezan, kao i postojanje venske linije koja je plasirana pre ulaska u salu [1].

U zavisnosti od ozbiljnosti hipersenzitivne reakcije, opisano je četiri vrste kliničkih manifestacija [1]: gradus 1 (kožne manifestacije), gradus 2 (kožne manifestacije uz evidentne ali ne i životno ugrožavajuće simptome, kao što su hipotenzija, tahikardija, kašalj, i drugo), gradus 3 (životno ugrožavajući simptomi: kolaps, tahikardija ili bradikardija, aritmije, bronhospazam), gradus 4 (srčani ili respiratorni zastoj). U slučaju intraoperativne anafilakse izazvane mišićnim relaksantima, simptomi se uglavnom javljaju odmah nakon uvođenja u anesteziju, i oni uključuju kožne, respiratorne i kardiovaskularne simptome [6].

Kožne manifestacije se obično javljaju prve, u vidu eritema, urtikarije i angioedema, uz najveću učestalost (80 – 90%). Činjenica je, međutim, da se, ukoliko ovi simptomi izostanu u početku intervencije, često kasni sa dijagnozom anafilakse. Kožne manifestacije mogu da izostanu kod pacijenata koji su tokom pripreme za intervenciju primili kortikosteroide. Veoma često, kožne manifestacije nastaju kasnije, te se otkriju tek nakon uklanjanja hirurških čaršafa [1]. Kardiovaskularni simptomi, u vidu tahikardije, bradikardije, aritmije, hipotenzije, kardiovaskularnog kolapsa i, u krajnjem slučaju, srčanog zastoja, obično su prvi simptomi koji se uočavaju nakon kožnih manifestacija. Činjenica je da su oni i najlakše uočljivi u uslovima koje obezbeđuje operacioni blok, odnosno u prisustvu mahom neinvazivnog monitoringa pacijenta tokom svake procedure. Mogu se takođe uočiti hladna i vlažna periferija uz filiforman puls. Respiratorni simptomi u vidu bronhospazma obično postaju evidentni nakon trahealne intubacije i manifestuju se u vidu ‘tvrdog balona’, a ukoliko respiratorni simptomi nastanu ranije, manifestuju se otežanom ventilacijom na masku, i tada treba što brže pristupiti intubaciji i adekvatnoj terapiji [1]. Nekada je intubacija ovakvih pacijenata zaista zahtevna i može predstavljati ozbiljan izazov [11]. Respiratorni simptomi su prisutni u 70% slučaja. Simptomi centralnog nervnog sistema veoma često nisu evidentni u perioperativnom periodu jer je pacijent sediran ili u anesteziji [1].

Počev od 1991. godine, kliničari su u okviru prikaza slučaja predstavili akutni koronarni sindrom uzrokovan koronarnim vazospazmom i uglavnom je opisivan kao alergijska angina ili Kunisov sindrom [12],[13]. Većinom se javljao kod muškaraca starosti između 40 i 80 godina i primećen je oko sat vremena nakon administracije agensa izazivača. Klinički znaci koji su uočeni tokom ovakvih epizoda su bili: ST elevacija (mahom u II odvodu EKG zapisa), duboka hipotenzija, pad nivoa ETCO2, tahikardija sa ventrikularnim ekstrasistolama [12].

Činjenica je da smrtni ishod, kao posledica perioperativne anafilaktičke reakcije, nije tako redak. Kada je u pitanju anafilaksa izazvana mišićnim relaksantima, smrtnost je procenjena na čak 4%, uprkos pravovremeno preduzetim merama reanimacije [6]. Takođe, statistički podaci su ukazali na to da je anafilaktička reakcija za posledicu imala signifikantni morbiditet, a 2% pacijenata je razvilo dugoročne neurološke sekvele [5].

Ne postoji nikakvo pravilo koje će anesteziologa pripremiti na adekvatnu reakciju, jer iskustva ukazuju na to da inicijalni simptomi mogu biti blagi, u vidu hipotenzije, dok se kod nekog drugog pacijenta kardiovaskularni simptom može inicijalno pokazati kao teži oblik bradikardije koji progredira do srčanog zastoja [14]. Iako su simptomi anafilakse lako prepoznatljivi kod budnog pacijenta, oni mogu biti zamaskirani tokom anestezije i promaći čak i iskusnom anesteziologu. Simptomi koji se najčešće javljaju se lako mogu pripisati predoziranju lekova koji su korišćeni pri uvođenju u anesteziju, kao i oslobađanju histamina. Tahikardija i respiratorni simptomi, u rukama neiskusnijih anesteziologa, mogu biti interpretirani kao posledica plitke anestezije ili maligne hipertermije. Važno je zapamtiti da odsustvo kožnih manifestacija ne isključuje dijagnozu anafilakse [14].

TERAPIJA

Prema preporukama za terapiju perioperativne anafilakse, najpre je potrebno prekinuti sa ordiniranjem leka izazivača, ukoliko postoji osnovana sumnja o tome koji je lek odgovoran za konkretnu reakciju. Od izuzetne je važnosti obezbediti disajni put i krenuti sa ordiniranjem kiseonika. Lek prvog izbora je adrenalin 1%, 0,15 – 0,6 mg intramuskularno, a u težim slučajevima bolusno, u dozi od 1 mcg/kg telesne težine, intravenski. Doza se može ponavljati na svakih 10 do 15 minuta ili na svakih pet minuta, ukoliko je u pitanju teži oblik reakcije. Adrenalin deluje na alfa i beta receptore, i samim tim za posledicu ima vazokonstrikciju, redukciju vaskularnog permeabiliteta, bronhodilataciju, smanjenje edema i inotropno dejstvo na srčani mišić. Bez obzira da li se ordinira intramuskularno ili intravenski, adrenalin ima najbrže dejstvo od svih lekova koji se mogu koristiti u anafilaksi. Postoji takođe mogućnost ordiniranja adrenalina inhalacijom, u slučaju postojanja edema larinksa i u slučaju nastanka bronhospazma. Kod bronhospazma se predlaže da se inhalaciji adrenalina doda beta agonista, na primer salbutamol. Lekovi koji se takođe mogu koristiti u tretmanu anafilakse su: dopamin, noradrenalin, vazopresin. Ukoliko ne postoji već obezbeđeni venski put, neophodno ga je obezbediti pre eventualnog nastanka vaskularnog kolapsa. Venski put je neophodno održavati stalnom aplikacijom tečnosti. Tokom ordiniranja tečnosti, važno je znati da su dekstrani i hidroksietil skrob (HES) apsolutno kontraindikovani u tretmanu anafilakse. Nakon primene adrenalina, može se primeniti aminofilin, u dozi od 6 mg/kg telesne težine, intravenskim putem. Takođe, indikovano je primeniti anithistaminik. Glukokortikoidi nisu od koristi u akutnoj fazi anafilaktičke reakcije [15],[16],[17].

Važno je zapamtiti da je adrenalin terapija prvog izbora kod anafilakse uz dosta tečnosti, takozvano ‘punjenje vaskularnog korita’, kao i da se sa terapijom kreće odmah nakon sumnje na nastanak anafilakse [6]. Korišćenje adrenalina je ograničeno individualnom procenom kliničara o postojanju rizika za nastanak ozbiljnih aritmija kod konkretnog pacijenta. Aritmije uglavnom nastaju kao komplikacija ordiniranja adrenalina u višoj dozi od potrebne u datoj situaciji, jer je činjenica da se preporuke koje postoje ne slažu u određivanju inicijalne doze i puta aplikacije. Takođe, dokazano je da se rizik nastanka štetnih efekata po kardiovaskularni sistem smanjuje ordiniranjem adrenalina intramuskularno. Važno je napomenuti da se tretman anafilaktičke reakcije mora prilagoditi kliničkoj slici, pacijentovoj istoriji bolesti i adekvatnosti odgovora na primenjenu terapiju [1].

Hašimoto i saradnici su opisali dva prikaza slučaja u kojima su svi simptomi koji su nastali nakon ordiniranja mišićnog relaksanta nestali posle davanja sugamadeksa. Ovakav događaj su opisali i Kim i saradnici [2],[14]. Svakako, sugamadeks ne predstavlja lek prvog izbora, jer je tokom tretiranja anafilakse od primarnog značaja održati hemodinamiku [2]. Ono što se mora izdvojiti kao činjenica jeste da su mišljenja o terapijskoj moći sugamadeksa u tretmanu anafilakse oprečna. Naime, neki radovi opisuju da je sugamadeks zapravo jedan od izazivača anafilaktičke reakcije, koja se najčešće ispoljava postoperativno, tokom oporavka pacijenta od anestezije. Reakcije mogu biti takve da neretko zahtevaju ponovnu intubaciju pacijenta van operacione sale [1],[8],[19]. Teorija o korišćenju sugamadeksa kao terapijskog sredstva tokom anafilaktičke reakcije na određene mišićne relaksante se bazira na činjenici da sugamadeks enkapsulira molekul mišićnog relaksanta, međutim smatra se da to nije dovoljno da bi sprečilo dalju interakciju amonijumskih grupa sa IgE antitelima. Takođe, enkapsulacija mišićnog relaksanta nije dovoljna da bi se sprečilo dalje oslobađanje medijatora od strane već aktiviranih mastocita i bazofila [1]. Ukoliko anesteziolog nije siguran u uzrok reakcije, bolje je reagovati simptomatski.

Odluka koja se stavlja pred anesteziologa je izuzetno teška – da li nastaviti sa intervencijom uprkos evidentnoj kliničkoj slici koja odgovara anafilaktičkoj reakciji? Odgovor na ovo pitanje jeste: ukoliko je reakcija blaža i reaguje na datu terapiju bilo bi razumno nastaviti sa intervencijom, posebno ukoliko je intervencija od izuzetne važnosti za pacijenta i njegovo zdravlje ili ukoliko je u pitanju hitna hirurška intervencija [20].

POSTOPERATIVNO POSTUPANJE

Postoperativni postupak koji sledi nakon postojanja osnovane sumnje na alergijsku reakciju izazvanu mišićnim relaksantima je obaveštavanje pacijenta o tome i pisanje izveštaja koji će pacijent nositi sa sobom dok god se hipersenzitivnost ne potvrdi ili opovrgne. Drugi korak je upućivanje pacijenta na ispitivanje tokom kojeg se meri koncentracija histamina/triptaze. Merenja se, u idealnom slučaju, vrše odmah nakon događaja (u roku od 15 do 60 minuta) i nakon izvesnog vremena [1]. U našoj zemlji, u manjim centrima, ispitivanje odmah nakon nastanka anafilakse nije moguće. Takođe, preporučuje se da se uradi kožni test, koji predstavlja i treći oblik potvrde postojanja alergijske reakcije na mišićne relaksante. U slučaju nejasnih rezultata, specifični IgE test i test aktivacije bazofila protočnom citometrijom (engl. flow cytometry-assisted basophil activation test – BAT) mogu tačnije da odrede dijagnozu [6]. Prednost ovih testova se sastoji u tome što ne mogu da izazovu anafilaktičku reakciju, jer pacijenta ne dovode u kontakt sa alergenom [1]. Još jedna prednost ovih testova jeste njihova preciznost, jer je BAT test pokazao senzitivnost i specifičnost za anafilaksu izazvanu rokuronijumom od 91,7% i 100% [21]. Kada su u pitanju drugi mišićni relaksanti, BAT test je pokazao visoku specifičnost uz nižu senzitivnost. Ovakav nedostatak se prevazilazi kombinacijom više testova [1]. 

Izuzetno je važno odlučiti o budućim vrstama anestezije kod pacijenata sa poznatom istorijom anafilaktičke reakcije na mišićne relaksante, u saradnji sa hirurgom i samim pacijentom. Ukoliko hirurška intervencija dozvoljava, najbolje je pribeći regionalnoj anesteziji. Međutim, ukoliko izostane saglasnost pacijenta za regionalnu anesteziju, najbolje je uraditi testiranje na senzitivnost prema ostalim mišićnim relaksantima i nakon toga pacijenta uvesti bezbedno u opštu anesteziju [22],[23].

Ukoliko je evidentirana anafilaktička reakcija izazvana sukcinilholinom, razumno je pribeći korišćenju rokuronijuma, kao adekvatne zamene za rapid sekvens indukciju, ukoliko je ista neophodna. Ovakva praksa se podrazumeva, posebno u zemljama gde je dostupan sugamadeks, kao efikasna reverzija mišićne relaksacije izazvane rokuronijumom [7],[24],[25]. Opsežne epidemiološke studije su pokazale da je incidencija anafilaktičke reakcije na vekuronijum niža od one za rokuronijum. Reakcija na atrakurijum je deset puta ređa nego na rokuronijum i sukcinilholin, dok se najniža incidencija anafilaktičkih reakcija povezuje sa cisatrakurijumom, te on može predstavljati lek prvog izbora tokom budućih intervencija [7],[8]. Ovi podaci mogu biti vodilja pri izboru lekova za uvođenje u anesteziju, kod pacijenata sa osnovanom ili potvrđenom sumnjom na alergiju na mišićne relaksante.

ZAKLJUČAK

Anafilaktičke reakcije tokom anestezije predstavljaju relativno redak događaj, te se, do današnjeg dana, literatura bazira mahom na revijalnim radovima, prikazima slučaja i preporukama pojedinačnih radnih grupa. Svakako, ovakvi događaji mogu biti fatalni i potrebno je u skorijoj budućnosti sprovesti ozbiljnija ispitivanja, a neophodno je i donošenje zvaničnih preporuka o postupku nakon nastanka anafilaktičke reakcije tokom anestezije.