Stečena hemofilija kod bolesnika na oralnoj antikoagulantnoj terapiji - prikaz slučaja

Uvod: Stečena hemofilija je teško, nekada i fatalno stanje poremećene koagulacije. Najčešće dovodi do teških mukokutanih, gastrointestinalnih, urinarnih, retko i intrakranijalnih krvarenja. Razlog ovakvog poremećaja je stvaranje antitela na faktor VIII koagulacije (F VIII), što ometa njegovu normalnu funkciju. U laboratorijskim analizama se uočava produženo aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. activated partial thromboplastin time – aPTT), koje se ne može normalizovati ni posle mešanja sa plazmom zdrave osobe.

Prikaz bolesnika: U ovom radu prikazan je klinički tok kod bolesnika sa stečenom hemofilijom, koji je bio na oralnoj antikoagulantnoj terapiji, a inicijalno je imao i produženo protrombinsko vreme, izraženo jedinicama međunarodnog normalizovanog odnosa (engl. International normalized ratio - INR), koji se proračunava na osnovu vremena potrebnog da se formira ugrušak u uzorku krvi. Hemoragijski sindrom je tumačen jatrogenim efektom, a kako se krvarenje nastavilo i nakon normalizacije INR-a, posumnjano je na drugi uzrok hemoragijskog sindroma. Urađen je test mešanja plazme bolesnika i plazme zdrave osobe (mešanje jednake zapremine pacijentove plazme i plazme zdrave osobe, te ponavljanje aPTT testa odmah, i jedan sat nakon inkubacije), posle čega je aPTT ostalo produženo. Ovo je bio dokaz postojanja inhibitora koagulacije, koji je pobudio sumnju na stečenu hemofiliju. Bolesnik je upućen u tercijarnu ustanovu gde je dalje sprovedena dijagnostika i lečenje.

Zaključak: Cilj ovog prikaza slučaja je da se pokaže da bolesnici sa hemoragijskim sindromom koji sa na terapiji antikoagulansima mogu da razviju hemoragijski sindrom i iz drugog, nejatrogenog razloga. Svrha rada je da se skrene pažnja lekara na različite uzroke hemoragijskog sindroma kod bolesnika na antikoagulantnoj terapiji.

UVOD

Stečena hemofilija je retko stanje poremećene koagulacije sa incidencijom od oko 0,2 do 1 slučaja na 1.000.000 stanovnika godišnje. Uzrok bolesti je pojava antitela na esencijalni protein zgrušavanja krvi, takozvani faktor koagulacije VIII (F VIII), poznat kao antihemofilni faktor. Stvaranje antitela na F VIII dovodi do poremećaja u zgrušavanju [1],[2],[3],[4],[5],[6],[7]. Javlja se kod osoba koje prethodno nisu imale poremećaj koagulacije. Incidencija je slična kod oba pola, sa bifazičnom krivom distribucije incidencije između 20 i 40 godina (češće kod žena) i između 60 i 80 godina (češće kod muškaraca). Sama antitela su najčešće poliklonski IgG4. U oko 50% slučajeva uzrok bolesti je idiopatski, a u 50% slučajeva, uzrok je povezan sa različitim stanjima [1],[2],[3],[4].

Kao najčešeći uzročnici pojave antitela na faktor VIII, u okviru stečene hemofilije, navode se autoimune bolesti (reumatoidni artritis, sistemski eritemski lupus, Sjogrenov sindrom, miastenija gravis, multipla skleroza, autoimuni hipotireoidizam, Grejvsova bolest), zapaljenske bolesti creva, astma, bolest kalema protiv domaćina (engl. graft versus host disease – GVHD) posle alogene transplantacije koštane srži, trudnoća, kao i period od 4 meseca do godinu dana posle porođaja. Sekundarni uzroci su maligniteti – hematološki maligniteti (limfoproliferativne bolesti, osteomijelofibroza, eritroleukemija) i solidni tumori (tumori prostate, dojke, bubrega, gastrointestinalnog trakta, pankreasa, melanom). Nekada se antitela zadržavaju i nakon što je tumor uklonjen. Neki lekovi utiču na protrombinsko vreme, na primer penicilin, sulfonamidi, hinoloni, hloramfenikol, fludarabin, fenitoin, klopidogrel, levodopa, kao i BCG vakcina. U vodičima za dobru kliničku praksu postoje opisane mogućnosti udruženosti sa direktnim oralnim antikoagulansima kao i sa hirurškim intervencijama [1],[2],[3],[4],[5],[8],[9].

Klinička slika se obično manifestuje teškim mukokutanim krvarenjem, krvarenjem u mekim tkivima (uz pojavu kompartment sindroma), gastrointestinalnim i urogenitalnim krvarenjem, a ponekad i intrakranijalnim krvaranjem. Za razliku od nasledne hemofilije, ovde su krvarenja u zglobovima jako retka [2],[3],[5]. U laboratorijskim nalazima, hemoglobin može biti snižen, dok su broj trombocita, protrombinsko vreme (INR) i fibrinogen uredni, ali je aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT) produženo. Prisustvo antitela se dokazuje testom mešanja sa normalnom plazmom. Lako izvodljiv test mešanja plazme bolesnika i plazme zdrave osobe na temperaturi 37 °C u trajanju od 2 sata, pri čemu se aPTT bolesnika ne normalizuje, ukazuje na prisustvo inhibitora faktora koagulacije i na stečenu hemofiliju [6],[10],[11]. Nakon pozitivnog testa radi se određivanje nivoa F VIII i nivoa inhibitora na F VIII, zraženog u Bethesda jedinicama. Lečenje podrazumeva kontrolu krvarenja i terapiju koja će smanjiti nivo inhibitora. U cilju zaustavljanja krvarenja, neophodna je terapija bypassing sredstvima, kao što su rekombinantni faktor VII (rVII NovoSeven) ili aktivirani protrombinski kompleks FEIBA (Factor Eight Inhibitor Bypassing Activity) – ako je nivo inhibitora veći od 5 Bethesda jedinica. Ako je nivo inhibitora manji od 5 Bethesda jedinica, ordinira se koncentrat faktora VIII ili DDAVP (dezmopresin) [1],[6],[8].

Istovremeno se uvodi i terapija kortikosteroidima ili čak ciklofosfamidom, čiji je cilj smanjenje sinteze inhibitora koagulacije, a u rezistentnim oblicima može se ordinirati i rituksimab, takrolimus, ciklosporin i mikofenolat mofetil, kao i primeniti procedura ekstrakorporalne plazmafereze sa imunoadsorpcijom. Obično se nivo inhibitora postepeno smanjuje tokom više narednih meseci [6],[8],[10],[11]. Kod bolesnika koji su na oralnoj antikoagulantnoj terapiji a imaju hemoragijski sindrom ovo stanje se može prevideti, jer se obično kontroliše samo protrombinsko vreme [12],[13],[14],[15].

Cilj ovog prikaza slučaja jeste da se pokaže da bolesnici sa hemoragijskim sindromom koji sa na terapiji antikoagulansima mogu da razviju hemoragijski sindrom i iz drugog, nejatrogenog razloga. Na takvu mogućnost posebno treba misliti kada se, i pored korekcije vrednosti INR-a, hemoragijski sindrom klinički i dalje održava [15].

PRIKAZ SLUČAJA

Prikazan je bolesnik starosti 66 godina, koji se dve godine unazad lečio od dilatativne kardiomiopatije (ejekciona frakcija = 30%, mitralna regurgitacija = 3+, end-dijastolni dijametar leve komore = 71 mm), a kome je zbog postojanja perzistentne atrijalne fibrilacije uvedena oralna antikoagulantna terapija kumarinskim derivatom. Tokom dve godine, pacijent je redovno praćen ambulantno, bez hemoragijskog sindroma i bez značajnog povećanja protrombinskog vremena (engl. prothrombin time – PT). Oko 4 nedelje pre prezentacije opisane u ovom radu, bolesnik je primetio pojavu sveže krvi u stolici, uz bolove u donjem delu trbuha.

Pacijent je hospitalizovan na odeljenju hirurgije, sa sledećim vrednostima: INR = 4,84 (0,70 - 1,20), aPTT = 83,9 s (26.00 s – 36.00 s). Primio je tri jedinice sveže smrznute plazme, INR je nakon toga bio 2,8, aPTT nije ponavljano, krvarenje se zaustavilo, nije bilo pada vrednosti hemoglobina. Zakazana je kolonoskopija i pacijent je pušten na kućno lečenje.

U daljem toku, pacijent se javio u tercijarnu ustanovu na zakazanu koronarografiju ali je ista odložena zbog povišenog C reaktivnog proteina, koji je iznosio 30 mg/L. Pacijent je ponovo hospitalizovan, sada na internom odeljenju, radi daljeg ispitivanja. Zbog loše saniranih zuba pregledan je od strane maksilofacijalnog hirurga, a zbog prethodne pojave krvi u stolici urađena je i gastroskopija. U tom trenutku je laboratorijska analiza pokazivala da je INR bio u terapijskom opsegu, aPTT nije rađeno, dok su svi ostali parametri bili uredni, uključujući i nivo hemoglobina. Trećeg dana hospitalizacije, uočena je pojava hematoma na levoj natkolenici; bolesnik je naveo da je prethodno ambulantno primio intramuskularnu injekciju. Ukinuta je oralna antikoagulantna terapija i pacijent je preveden na nisko molekularni heparin (engl. low molecular weight heparin – LMWH). U laboratorijskom nalazu, INR je bio u fiziološkim okvirima, a aPTT vrednost nije određivana. Četvrtog dana hospitalizacije, na levoj podlaktici, na mestu gde je bila plasirana braunila, dolazi do pojave intenzivnog krvarenja koje se moralo hirurški zaustaviti. Bolesnik se naredna dva dana žalio na progresivno otežano gutanje. Pet dana posle gastroskopije, uočava se gotovo nemoguće gutanje, stridorozno disanje, kao i ogroman hematom prednjeg zida vrata, poda usne duplje i jezika (Slike 1a, 1b). Ultrazvuk vrata ukazao je na izrazito edematozno izmenjeno tkivo praktično svih regija vrata. Kompjuterizovana tomografija vrata opisala je supraglotično, na zadnjem zidu vrata, sa propagacijom desno, nepravilnu formaciju (hematom) dijametra 25 x 20 mm, koja je gotovo u potpunosti sužavala vazdušni stub opisane regije. Obe submandibularne žlezde su bile otečene, uvećane, heterodenzne, komprimujući okolne mekotkivne strukture i mišićne strukture od kojih su se teško diferencirale, sužavajući lumen vazdušnog stuba na tom nivou. Tada je u laboratoriji zabeležen pad vrednosti hemoglobina za 30 g, INR je bio normalan, a po prvi put je urađeno i aPTT, koje je bilo 58,3 s (26,00 s – 36,00 s). Urađen je test mešanja sa normalnom plazmom, posle čega je aPTT i dalje bilo produženo, što je bio razlog da se posumnja na postojanje inhibitora koagulacije u plazmi bolesnika.

S obzirom na preporučeno lečenje, kao i nemogućnost dalje dijagnostike (određivanje nivoa F VIII i nivoa inhibitora Bethesda metodom), bolesnik je upućen u tercijarnu ustanovu, gde je ustanovljen snižen nivo F VIII, kao i povišen nivo inhibitora F VIII od 9 Bethesda jedinica. Ordinirana je FEIBA terapija uz istovremeno započinjanje terapije pronisonom i ciklofosfamidom. Detaljnim kliničkim i imunološkim analizama nije ustanovljeno sekundarno stanje koje bi moglo biti uzrok stečene hemofilije. S obzirom na perzistentnu atrijalnu fibrilaciju, bolesniku je, po normalizaciji nivoa F VIII nakon primenjene navedene terapije, nastavljena oralna antikoagulantna terapija, oko 6 nedelja od početka lečenja.

Slika 1. Hemoragijski sindrom kod bolesnika sa stečenom hemofilijom
a) Hematom podvilične regije
b) Hemoragijska bula desne strane jezika

DISKUSIJA

Poznato je da kumarinski derivati produžavaju INR i aPTT zbog zajedničkog efekta na nivo faktora koagulacije IX [6],[10],[11]. U literaturi se navode slučajevi bolesnika sa hemoragijskim sindromom koji su na oralnoj antikoagulantnoj terapiji kumarinskim derivatima, kod kojih se i INR i aPTT obično kontrolišu samo pri prezentaciji bolesti, dok se nadalje prati samo INR. [15],[16],[17],[18]. Ako je krvarenje značajnije, ordinira se sveža smrznuta plazma ili vitamin K, obično samo uz kontrolu INR-a u daljem toku bolesti. S obzirom na veliki broj pacijenata na ovoj terapiji i relativno retku pojavu drugih uzroka krvarenja, posebno stečene hemofilije, drugi razlozi hemoragijskog sindroma se retko razmatraju.

Međutim, u situacijama kada se hemoragijski sindrom i dalje održava po normalizaciji INR-a, potrebno je posumnjati na neki drugi uzrok ovakvog stanja i naložiti ponovno testiranje celokupnog koagulacionog statusa. Produženo aPTT, uz normalizaciju INR-a, uvek ukazuje na stečeni poremećaj koagulacije, posebno kod starijih bolesnika sa komorbiditetima koji imaju opsežna mukokutana krvarenja i krvarenja u mekim tkivima [5]. Kod bolesnika kojeg smo prikazali, a koji je imao krvarenje iz digestivnog trakta i opsežno mukokutano krvarenje, posebno u predelu orofarinksa, inicijalno značajno produženo aPTT je shvaćeno kao posledica oralne antikoagulantne terapije. Iako je bolesnik gotovo svo vreme bio pod kontrolom lekara, sumnja da se radi o nekom pridruženom poremećaju koagulacije je postavljena tek nakon 5 nedelja od prve manifestacije bolesti. U trenutku kada je postavljena dijagnoza, bolesnik je imao po život opasno krvarenje u orofarinksu, koje je bilo isprovocirano gastroskopijom. I u literaturnim podacima se navodi kašnjenje u dijagnozi stečene hemofilijie kod bolesnika na oralnoj antikoagulantnoj terapiji, što dovodi do često fatalnih krvarenja [13],[14],[15]. Svaka invazivna dijagnostika ili hirurška intervencija kod bolesnika sa neprepoznatom stečenom hemofilijom može isprovocirati obilna krvarenja, kao što je bio slučaj kod našeg bolesnika [6],[8],[18].

Važno je istaći da antiagregacioni lek klopidogrel može dovesti do razvoja stečene hemofilije [20],[21],[22]. S obzirom da stečena hemofilija uglavnom daje mukokutana krvarenja, ovakvo krvarenje se lako može pripisati jatrogenom efektu klopidogrela, posebno ako je u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom. I kod ovih bolesnika se kasno postavlja dijagnoza stečene hemofilije [18].

U današnje vreme, kada je sve veća upotreba novih oralnih antikoagulantnih lekova (engl. novel oral anticoagulants – NOACs) – dabigatran, rivaroksaban, apiksaban, važno je napomenuti da su i kod upotrebe ovih lekova opisani slučajevi stečene hemofilije [16],[17]. Prilikom ordiniranja NOAC-a obično se ne kontroliše koagulacioni status, ali je značajno naglasiti da vrednosti INR-a i aPTT-a, takođe mogu biti u manjoj meri izmenjeni [5],[6],[7],[8],[9],[10],[11],[12],[13],[14],[15],[16],[17],[23]. Stoga, svaku pojavu krvarenja, posebno mukokutanog, kod bolesnika na terapiji NOAC-ima treba propratiti novim analizama INR-a i aPTT-a.

ZAKLJUČAK

U zaključku, iako je stečena hemofilija retko stanje, treba biti oprezan u kliničkoj praksi kod teških spontanih, obično mukokutanih krvarenja, kod bolesnika (posebno starijih) na oralnoj antikoagulantnoj terapiji koji imaju neadekvatno produženo aPTT [11],[13],[15],[18]. Uvek treba imati na umu da se u svakoj medicinskoj biohemijskoj laboratoriji može izvesti lako dostupan test mešanja plazme i tako dokazati prisustvo inhibitora koagulacije i posumnjati na stečenu hemofiliju [6],[7],[10],[11],[15]. Ovakvo stanje zahteva neodložnu terapiju specifičnim agensima i zato je važno blagovremeno postaviti dijagnozu.