logo bez bolda opt

Po izboru urednika

Matične ćelije – opšti pregled: od razvojnih hemobioloških koncepata do (auto)grafting-a u kliničkoj praksi

Bela Balint1,2, Mirjana Pavlović3, Olivera Marković4,5, Saša Borović2, Milena Todorović5,6
  • Odeljenje medicinskih nauka, Srpska akademija nauka i umetnosti
  • Institut za kardiovaskularne bolesti "Dedinje", Beograd, Srbija
  • Department of Computer and Electrical Engineering and Computer Science, FAU, Boca Raton, USA
  • Odeljenje za hematologiju sa onkohematologijom, Klinika za internu medicinu, Kliničko-bolnički centar "Bežanijska kosa", Beograd, Srbija
  • Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu, Srbija
  • Klinika za hematologiju, Univerzitetski klinički centar Srbije, Beograd, Srbija

SAŽETAK

Konvencionalna transplantacija matičnih ćelija hematopoeze (MĆH) je dobro poznat metod lečenja brojnih stečenih i urođenih poremećaja hematopoeze, poremećaja imunskog sistema, kao i određenih metaboličkih oboljenja. Matične ćelije (MĆ) se mogu definisati kao ćelije koje imaju sposobnost samoobnavljanja i koje poseduju visoki proliferativni kapacitet, kao i potencijal da se diferentuju u funkcionalno kompetentne zrele ćelije. MĆ se mogu podeliti na embrionalne MĆ (EMĆ) i tkivno operdeljene, odnosno adultne MĆ – kao što su one iz kostne srži, periferne krvi i iz krvi pupčane vrpce, kao i druge ne-hematopoetske odnosno somatske ćelije. Kod odraslih, MĆ se obično smatraju ograničenim po pitanju njihovog regenerativnog potencijala i potencijala diferentovanja, dok su EMĆ „prave“ totipotentne/pluripotentne ćelije, jer imaju sposobnost da se razviju i u endoderm, ektoderm i mezoderm – tj. u sva tri tipa embrionalnog tkiva u ljudskom organizmu. Među MĆ koje se potencijalno mogu presaditi, ove ćelije predstavljaju vrstu koja najviše obećava, ali i koja je i najkontroverznija. Manje zrele ili primitivnije MĆH imaju potencijal da se diferentuju, ne samo u sve vrste ćelija krvi, već i u neke vrste somatskih ćelija (plastičnost MĆ). U različitim kliničkim uslovima, transplantacija nezrelih (primitivnih) MĆ dovodi do repopulacije kostne srži primaoca transplantata, uz kasniju potpunu, stabilnu i dugoročnu rekonstituciju hematopoeze. Imajući u vidu da su primitivne ćelije takođe sposobne za ukalemljenje (homing) u različita tkiva, autologna implantacija MĆ u oštećeno i/ili ishemično područje indukuje njihovo naseljavanje i sledstveno transdiferentovanje u ćelijske linije organa domaćina, uključujući i neovaskularizaciju. Stoga su one klinički primenljive u oblasti regenerativne medicine, u lečenju tkivnih oštećenja miokarda, mozga, krvnih sudova, jetre, pankreasa i drugih tkiva. Svrha ovog pregleda jeste rekapitulacija ključnih otkrića u oblasti istraživanja MĆ, koja je u fazi ubrzanog razvoja. U radu je dat i pregled primene MĆ u tzv. konvencionalnim transplantacijama i u regenerativnoj medicini. Uz to, dat je i sažet kritički osvrt na naša sopstvena istraživanja u oblasti MĆ.


UVOD

Multiciklična i trajna citopoeza jeste proces razvoja i ekspanzije velikog broja progenitora i prekursora, kao i zrelih ćelija, iz malog broja nediferentovanih (primitivnih) matičnih ćelija (MĆ), in vivo ili ex vivo [1],[2],[3]. Uopšteno gledano, MĆ obezbeđuju stabilnu homeostazu u svakom sistemu koji produkuje tkiva. Dugo se verovalo da su samo embrionalne MĆ (EMĆ) totipotentne/pluripotentne, pošto je plastičnost MĆ od ključnog značaja za rani razvoj. Stoga se dugo vremena smatralo da ćelijsku totipotentnost/ pluripotentnost poseduju samo specifične EMĆ. No, najprimitivniji odeljci MĆ kod odraslih takođe imaju gotovo „neograničeni“ potencijal samoobnavljanja, kao i sposobnost da prelaze u druge ćelijske linije (inter-sistemska plastičnost) [2],[3],[4],[5],[6].

Tokom citopoeze, odigravaju se uravnoteženi procesi složenog sistema interaktivnih supstanci, citokina, faktora rasta i inhibitora. Delimični ili potpuni gubitak uravnotežene regulacije može dovesti do nekontrolisanog rasta ćelija ili njene smrti. Vremenom, odnosno starenjem, aktivnost MĆ opada, rezultujući manjim regenerativnim potencijalom ćelija i tkiva, te redukcije i sposobnosti obnavljanja organa, što se manifestuje u vidu bolesti odnosno defekata u tkivima, uključujući tu i karcinome [2],[3],[4].

Hematopoeza je dinamički hemobiološki proces u kojem se velika količina svih vrsta krvnih ćelija nastaje iz populacije primitivnih MĆ hematopoeze (MĆH). One se distribuiraju u različite hematopoetske odeljke u organizmu tokom fetalnog razvoja i adultnog života. Kostna srž odraslih, kao primarna lokacija, ima visoki potencijal diferentovanja u pluripotentne i opredeljene progenitore, koji se na kraju transformišu u različite zrele ćelije krvi, neophodnih za obnavljanje krvi i za borbu protiv infekcija [7],[8],[9],[10],[11],[12],[13],[14],[15].

Unutrašnji genetski putevi kontrolišu hematopoezu. Osnovni genetički putevi regulišu interaktivne spoljašnje signale iz ekstracelularnog matriksa i ostale signalne molekularne puteve, kao i mikrosredinu stromalnih ćelija [2],[11],[12],[13],[14]. Uloga stromalnih ćelija, uključujući makrofage, fibroblaste, dendritske, endotelske i druge ćelije, jeste da stimulišu MĆ. Naime, ove stromalne ćelije stimulišu MĆ oslobađanjem specifičnih faktora rasta, kao što su Flt3-ligand, c-kit-ligand ili SC-factor, kao i interleukini, faktor stimulacije kolonije granulocita-makrofaga (engl. granulocyte-macrophage colony-stimulating factor – GM-CSF) i faktor stimulacije kolonija granulocita (engl. granulocyte colony-stimulating factor – G-CSF). Uz lučenje citokina, stromalne ćelije regulišu i adheziju molekula MĆ i omogućavaju im da ostanu u kostnoj srži ili da migriraju u ono područje gde je dati tip ćelije potreban [14],[15],[16],[17],[18],[19].

Populacije MĆH, označene i kao CD34+ ćelije, iskazuju (ekspresija) antigen CD34. Naime, CD34 je ime koje je dato transmembranskom glikoproteinu, prisutnom na površini MĆH, ali i nekih stromalnih ćelija. Adultne ćelije koje eksprimuju CD34 antigena, a koje su poreklom iz kostne srži ili periferne krvi, omogućavaju kompletnu i dugotrajnu repopulaciju kostne srži primaoca (nakon prihvatanja kalema), sa sledstvenom rekonstitucijom hematopoeze [16],[17],[18],[19],[20],[21].

Po pravilu, transplantacija MĆ uključuje intenzivnu radiohemoterapiju (mijeloablacija) uz infuziju prikupljenih ćelija, što se sprovodi da bi se postigla eliminacija osnovne bolesti i/ili eliminisali određeni poremećaji, kao i da bi se poboljšalo kliničko stanje bolesnika. Kod bolesnika, kod kojih ne može biti primenjena visokodozna radiohemoterapija zbog starosti ili komorbiditeta, može biti sprovedena procedura kondicioniranja smanjenog intenziteta (engl. reduced-intensity conditioning – RIC) [1],[2],[3],[8],[9]. Kako bi mogle da se daju bolesniku odmah nakon prikupljanja ili nakon dugoročnog čuvanja u zamrznutom stanju – krioprezervacija [2],[3],[4],[5], MĆ se mogu prikupiti na tri načina [8],[17],[18],[19],[20],[21],[22]:
a) višestrukom aspiracijom iz kostne srži;
b) prikupljanjem iz periferne krvi (engl. peripheral blood – PB) nakon mobilizacije hemoterapijom i/ili faktorima rasta (rHuG-CSF);
c) izdvajanjem iz krvi pupčane vrpce (engl. umbilical cord blood – UCB).

Hematološka oboljenja (uglavnom maligna) kao i određena benigna oboljenja (teška kombinovana imunodeficijencija – TKI, teška aplastična anemija i različita autoimunska ili metabolička oboljenja) do sada su bila najčešća indikacija za transplantaciju MĆ. U današnje vreme, transplantati MĆ prikupljeni iz periferne krvi ili kostne srži su češći kod adultne alogene ili autologne transplantacije. Transplantati MĆ izdvojeni iz krvi pupčane vrpce pokazali su ohrabrujuće rezultate u pedijatriji, uglavnom u slučajevima kada nije moguće naći podudarnog nesrodnog davaoca MĆ [2],[3],[4],[8].

Plastičnost MĆ je fenomen intersistemske ćelijske plastičnosti, koji odslikava široki fenotipski potencijal vrlo primitivnih MĆ, sposobnih za ukalemljenje u različita tkiva tokom implantacije autolognih MĆ na oštećeno mesto, uz sledstveno transdiferentovanje u ćelijske linije tkiva/organa domaćina i razvoj terapeutske mikroangiogeneze (neovaskularizacije) podstaknute faktorima angiogeneze [11],[12],[13],[14],[15],[23],[24],[25].

Intenziviranjem transplantacija MĆ i uvođenjem inovativnih oblika regenerativne i restorativne ćelijske terapije, došlo je do povećanja potreba za MĆ kao i za praktičnim operativnim procedurama i metodama manipulacije ovih ćelija. Stoga, ovaj rad sažima hemobiologiju MĆ i praktične aspekte optimizacije prikupljanja, prečišćavanja i kliničke primene MĆ.

EMBRIONALNI NASPRAM ADULTNIH ODELJAKA MATIČNIH ĆELIJA

Odeljci MĆ uključuju populacije ćelija koje su karakteristične i za EMĆ i za adultno tkivo. Opšte uzev, samo su EMĆ ćelije „prave“ totipotentne/pluripotentne ćelije, zato što je fenomen intersistemske plastičnosti MĆ tokom ranog razvoja živih bića od ključnog značaja. U pitanju je sposobnost EMĆ da se razviju u svaku od tri vrste embrionalnog tkiva. Nasuprot tome, smatra se da su MĆ kod odraslih osoba po pravilu ograničene, i u regenerativnom potencijalu i u potencijalu diferentovanja, na tkiva koja „nastanjuju“ [6]. Stoga, hepatociti mogu da proliferiraju (i manje-više da se diferentuju) nakon delimične hepatektomije; MĆH mogu da rekonstituišu ćelije krvi nakon oštećenja kostne srži (usled hemoterapije i/ili zračenja); progenitori keratinocita mogu da učestvuju u zarastanju rana; a određene „satelitske“ ćelije“ mogu da obnove oštećene skeletne mišiće. Uz ulogu u regeneraciji oštećenih tkiva, MĆ imaju važnu funkciju u održavanju homeostaze tkiva. Na primer, MĆ imaju specifičnu ulogu u održavanju tkivne homeostaze tokom celog života jedinke [2],[3],[4],[5],[6].

Embrionalne matične ćelije

Kao što je već navedeno, samo su EMĆ validne odnosno „autentične“ totipotentne/pluripotentne MĆ, zbog njihovog potencijala da se diferentuju u bilo koju od ćelijskih linija, odnosno njihove sposobnosti da sazru u bilo koji od tri tipa tkiva/germinativnih slojeva u ljudskom organizmu – endoderm, ektoderm ili mezoderm. Nasuprot tome, smatra se da su MĆ kod odraslih osoba, po pravilu, ograničene u svom razvojnom i regenerativnom potencijalu na tkiva koja „nastanjuju“, uprkos određenim nalazima u današnje vreme koji ukazuju na to da neke adultne MĆ pokazuju plastičnost koja je slična biološkom potencijalu EMĆ. Naime, vrlo primitivne ćelije potekle iz kostne srži, kao što su veoma male MĆ nalik embrionalnim (engl. very small embryonic-like SCs – VSELs), takođe imaju sposobnost da se razviju u razne somatske ćelije, zahvaljujući već spomenutoj plastičnosti MĆ kojom se odlikuju [2],[26],[27],[28],[29],[30],[31],[32],[33],[34].

Doba inovacija u oblasti fiziologije embrionalnih ćelija je započelo krajem prošlog veka izdvajanjem ćelija koje poseduju totipotentnost (potencijal da se diferentuju u bilo koju od ćelijskih linija u ljudskom telu), iz humanih blastocisti i fetalnog tkiva. Nakon toga, naučnici su opisali važne hemobiološke i molekularne karakteristike ovih ćelija i unapredili metode njihove kultivacije [2],[3],[4],[5],[6].

Usled najvišeg stepena ćelijske plastičnosti, zigot se smatra „autentičnom“  otipotentnom/pluripotentnom MĆ. Do kraja petog ili šestog dana deobe, nadalje se razvija iz starih ćelija blastocite koje podstiču širenje kodne sekvence za specifične funkcije, čime postaje moguće da se izoluju EMĆ. Akumulacija fetalnih MĆ u fetalnoj jetri čini ove ćelije hipotetički pogodnim za ekstrakciju iz balstocite i kultivaciju ex vivo u MĆ. Posle njihove transplantacije bolesnicima, smanjena je verovatnoća odbacivanja alotransplantata, pošto ove MĆ imaju vrlo malo ili nimalo proteina okidača imunskog sistema na svojoj površini [2],[3],[5].

Uprkos jakoj etičkoj argumentaciji da se istraživanje EMĆ, a naročito njihova potencijalna klinička primena, graniče sa ubistvom iz nehata [3],[5], EMĆ najviše obećavaju kao ćelije koje se mogu potencijalno presaditi, od svih ostalih MĆ. Naime, bazična istraživanja i neka pretklinička ispitivanja EMĆ su se pokazala kao značajna u razvoju novih metoda zamene ćelija i strategija za regenerisanje oštećenih tkiva i ponovno uspostavljanje ključnih funkcija u obolelom ljudskom organizmu [2],[26],[27],[28],[29],[30],[31],[32],[33],[34].

Pojam i funkcionalnost adultnih matičnih ćelija

Adultne MĆ identifikovane u raznim tkivima/organima (kostna srž, periferna krv, zubna pulpa, masno tkivo, fetalna jetra, krvni sudovi, mozak, srce, skeletni mišići, koža, gušterača, i gastrointestinalni trakt) obično su zrelije od EMĆ [2],[3],[4],[5],[6]. Ranije se smatralo da su adultne MĆ „nesposobne“ da proizvedu ćelijske linije tri već navedena tipa tkiva (endoderm, ektoderm i mezoderm) zato što ne mogu da se „podmlade“ (u ranijoj ćelijskoj fazi) procesom diferentovanja ćelija – uz proces transdiferentovanja. Adultne MĆ su sposobne da se samoobnavljaju, ali se češće dele kako bi proizvele progenitore i prekursore, kao i zrele ćelije specifičnih ćelijskih linija.

Slika 1 pokazuje da samo kombinacija nekoliko uslova može da posluži kao potvrda da su se neke MĆ, dobijene iz kostne srži, zaista transformisale u somatske ćelije (ćelije specifične za solidne organe) [2],[4],[23],[24],[25].

MĆH su nesumnjivo najbolje proučeni specifični tip MĆ kod odraslih osoba koje imaju potencijal da rekonstituišu sve ćelije krvi. Obe klase MĆH, kratkotrajno (engl. short-term HSCs – ST-HSCs) i dugotrajno kolonišuće ćelije (engl. long-term HSCs – LT-HSCs), mogu da rekonstituišu krv eksperimentalnih životinja – i to, na jedan do dva meseca (ST-HSCs), odnosno na više od šest meseci (LT-HSCs) [2],[5]. Nakon ukalemljenja, MĆ dobijene iz kostne srži mogu da prođu proces koji se sastoji iz više faza, uključujući migraciju, konverziju u novi ćelijski fenotip, kao i ispoljavanje funkcija karakterističnih za tkiva koja „nastanjuju“ [4],[23],[24].

MĆ dobijene iz kostne srži su heterogena populacija sa morfološkim i funkcionalnim karakteristikama tkivno opredeljenih MĆ (engl. tissue committed SCs – TCSCs). Moguće je da su zadužene za reparaciju manjih oštećenja tkiva; njihov broj među mononuklearnim ćelijama (engl. mononuclear cells – MNCs) je veoma nizak – oko jedna ćelija na 1.000 do 10.000 od ukupnog broj ćelija s jedrom (engl. total nucleated cells – TNCs) u kostnoj srži [2],[19]. Međutim, kod teških oštećenja (infarkt miokarda ili moždani udar), oni imaju mogućnost da ispolje svoj puni terapijski potencijal. Migracija ovih ćelija u oštećene zone zavisi od „signala ukalemljenja“, koji može biti neefikasan u prisustvu citokina ili proteoliznih enzima, koje oslobađaju leukociti i/ili makrofagi oštećenog tkiva [23]. Ipak, dok su „zarobljene“ odnosno „inkapsulirane“ u kostnoj srži, ove ćelije mogu biti u posebnom „latentnom stadijumu“ – nisu u potpunosti funkcionalne, te su im potrebni odgovarajući aktivacioni signali [2],[3],[4],[23].

01 01

Slika 1. Pokazuje da samo kombinacija nekoliko uslova može da posluži kao potvrda da su se neke MĆ, dobijene iz kostne srži, zaista transformisale u somatske ćelije (ćelije specifične za solidne organe) [2,4,23–25]

Mezenhimske matične ćelije/stromalne ćelije

U poređenju sa EMĆ i indukovanim pluripotentnim MĆ (engl. induced pluripotent SCs – iPSCs), mezenhimske/ stromalne MĆ (engl. mesenchymal stem/stromal cells – MSCs) imaju terapijski potencijal i bezbednosni profil visokog kvaliteta [2],[3],[4],[5],[6]. Molekularne i funkcionalne karakteristike zubne pulpe čine je važnim izvorom MĆ, uključujući tu i adultne mezenhimske MĆ [2],[34],[35],[36],[37],[38]. Smatra se da su mezenhimske MĆ ektomezenhimskog porekla, koje se nalaze u perivaskularnoj niši, visoko proliferativne, multipotentne i slične MĆ poteklim iz kostne srži. Druge MĆ iz zubne pulpe (engl. dental pulp SCs – DPSCs), MĆ iz „eksfoliranih“ humanih mlečnih zuba (engl. stem cells from human exfoliated deciduous teeth – SHED), kao i primitivne ćelije zubne pulpe (engl. immature dental pulp cells – IDPC) mogu se transdiferentovati u različite ćelije, kao što su odontoblasti, hondrociti, osteoblasti, adipociti, nervne/glijalne ćelije, ćelije glatkih mišića, ćelije skeletnih mišića, i druge ćelije. Buduća istraživanja trebalo bi da pruže, uz podatke o MĆ zubne pulpe, kompleksne podatke i o mnogim drugim humanim tkivima kao potencijalnim izvorima MĆ odgovornih za razvoj/regeneraciju tkiva.

Pojam veoma malih matičnih ćelija nalik embrionalnim (VSEL ćelije)

Specifični tip ćelija, koji je prvobitno izolovan iz kostne srži, liči na EMĆ i u stanju je da imitira njihovu sposobnost transdiferentovanja u druge tipove ćelija. Štaviše, ove ćelije mogu da se transdiferentuju u nove ćelijske linije iz više od jednog germinativnog sloja – u nervne, ćelije srca, gušterače, kao i ćelije drugih tkiva odnosno organa. Retajčak i saradnici su bili prvi koji su identifikovali VSEL ćelije, poseban tip ćelija koji se ponaša drugačije od ostalih MĆ dobijenih iz adultne kostne srži [26],[27],[28],[29],[30]. Iako su VSEL ćelije u suštini vrlo slične ili iste, po ultrastrukturi i proteinskim markerima, kao i EMĆ [2],[27],[28],[29], one se smatraju „kontaminantima“, koji zapravo doprinose pozitivnom regenerativnom kliničkom ishodu [26],[27],[28],[29],[30],[31],[32]. Najzad, postoje podaci koji potvrđuju da VSEL ćelije regenerišu, dok mezenhimske MĆ podmlađuju, obolela reproduktivna tkiva [33]. Međutim, autori ovakvih studija su izneli pretpostavku da implantacija MSC ćelija naprosto oslobađa faktore rasta ili specifične citokine koji su od ključnog značaja u procesu diferentovanja MĆ „nastanjenih“ u tkivu, u spermatozoide ili jajne ćelije [33]. Ovo je zanimljiv koncept u regenerativnoj medicini koji bi trebalo da se ozbiljno razmotri u budućim istraživanjima i pretkliničkim ispitivanjima na ljudima.

Pojam i primena indukovanih pluripotentnih matičnih ćelija (iPSC ćelije)

Izuzetan doprinos istraživanjima i primeni MĆ dali su Džon Gurdon i Šinja Jamanaka svojim radom nagrađenim Nobelovom nagradom, 2012. godine, koji je pokazao da, uz primenu ključnih molekula, zrele adultne ćelije/fibroblasti mogu da se diferentuju u pluripotentne MĆ i da se transdiferentuju, odnosno konvertuju u različite zrele ćelijske linije (npr. ćelije srčanog mišića) [39]. Iako su ograničene u pluripotentnosti i u stanju da indukuju maligne ćelije, ove iPSC ćelije predstavljaju potencijalni izvor MĆ koji može pomoći kliničarima da prevaziđu određene probleme u njihovom obezbeđivanju. Budućnost će pokazati implikacije koje su skopčane sa iPSC ćelijama, kao i njihov uticaj na oblast lečenja MĆ.

KATEGORIJA I UTICAJ MATIČNIH ĆELIJA

Tradicionalno, primarni izvor ćelija za transplantaciju MĆ jeste kostna srž. Oko 1 – 3% od ukupnog broja ćelija sa jedrom (TNC) u kostnoj srži eksprimira CD34 antigen. CD34+ ćelije su pronađene u kostnoj srži, ali u jako malom broju u stanju stabilne hematopoeze – svega 0,01 – 0,05% od ukupnog broja ćelija sa jedrom [2],[19].

Za transplantaciju je od ključnog značaja količina MĆ. Različite populacije TNC-a i MNC-a (uključujući i MĆ) mogu se dobiti višestrukim (ponovljenim) aspiracijama iz kostne srži, prikupljanjem iz periferne krvi nakon mobilizacije (hemoterapija i/ili rHuG-CSF), ili obradom iz krvi pupčane vrpce. Ove ćelije se mogu klinički primeniti (može se izvršiti njihova transplantacija) odmah nakon prikupljanja odnosno krioprezervacije [1],[2],[3],[4],[10].

Kada se davalac anestezira, ćelije se mogu prikupiti višestrukim aspiracijama iz zadnjih grebena bedrene kosti (ređe prednjih grebena), primenom maksimalnog ciljnog volumena aspirirane kostne srži do 15 ml/ kg telesne mase (engl. kg of body mass – kgbm) davaoca. Aspirat iz kostne srži mora se filtrirati da bi se odstranile partikule kosti ili lipida kao i agregati ćelija. Rastvor citrata i heparin razblažen u fiziološkom rastvoru (5.000 IU/500 ml) koriste se kao antikoagulansi [2],[3],[4],[5].

Kod ABO nekompatibilnih transplantacija MĆ, potrebna je redukcija broja crvenih krvnih zrnaca i količine plazme (obradom aspirata). Redukcija T ćelija se postiže ex vivo prečišćavanjem (pozitivna ili negativna imuno-magnetna selekcija ćelija). Procedure obrade i prečišćavanja MĆ omogućavaju redukciju ukupnog broja crvenih krvnih zrnaca za 90%, kao i redukciju T ćelija za 3 – 4 Log10 [2],[3],[4],[5].

U današnje vreme, broj bolesnika lečenih MĆ dobijenim iz kostne srži neprestano raste, a MĆ dobijene iz kostne srži se koriste za oko 80% alogenih i za praktično sve autologne transplantacije. Karakteristike transplantacija MĆ su sledeće [2],[3],[4],[5],[19]:
a) minimalno invazivni metod prikupljanja ćelija i odsustvo rizika opšte anestezije;
b) mali volumen afereznog produkta (250 ml) sa većom količinom prikupljenih CD34+ ćelija;
c) visoka stopa prihvatanja kalema (brza rekonstitucija hematopoeze) i nizak nivo morbiditeta uzrokovanog transplantacijom (engl. transplant-related morbidity – TRM).

Kada je u pitanju planiranje vremena prikupljanja MĆ, ukupan broj CD34+ ćelija u cirkulaciji je maksimalan petog dana nakon primene rHuG-CSF (5 – 10 μg/kgbm, na dan, za alogene davaoce). Međutim, planiranje optimalnog vremena autolognog prikupljanja MĆ je ipak kompleksnije, te ovi bolesnici primaju višu dozu rHuG-CSF (12 – 16 μg/kgbm ili više, na dan) u kombinaciji sa hemoterapijom [2],[3],[4],[5]. Važno je da ukupan broj CD34+ ćelija u cirkulaciji korelira sa visokim brojem prikupljenih CD34+ ćelija u graftu. Procenjuje se da, kada je broj CD34+  ćelija u kostnoj srži viši od 40/μl, mogućnost dobijanja CD34+≥  2,5x106 po kgbm kod primaoca iznosi 60%, nakon leukapareze velikog volumena (engl. large-volume leukapheresis – LVL) [2],[3],[4],[5],[21].

Jedan inovativni protokol prikupljanja ćelija podrazumeva upotrebu pleriksafora (mozobila) kako bi se dobila dovoljna količina MĆ od „loših mobilizera“. Faktor poreklom iz strome 1 (engl. stromal derived factor 1 – SDF-1), zadržava MĆ u kostnoj srži usled svoje fiziološke interakcije sa hemokinskim receptorom CXCR. Pleriksafor je potentan antagonist alfa hemokinskog receptora CXCR4, jer uspešno inhibira interakciju CXCR4 – SDF-1. Postoje podaci o unapređenom režimu mobilizacije koji primenjuje pleriksafor sa rHuG-CSF, zbog većeg broja nezrelih MĆ u cirkulaciji i većeg broja prikupljenih CD34+ ćelija u graftu [2],[3],[4],[20]. Uspešna transplantacija se može očekivati kada se postigne cilj: CD34+ ćelije ≥2–4x106 /kgbm kod primaoca. Naša pretklinička istraživanja su potvrdila da relativna učestalost jedne vrlo primitivne podgrupe MĆ (CD34+/CD90+) u cirkulaciji može biti praktičan i potencijalno objektivan prediktivni faktor mobilizacije kod planiranja optimalnog vremena za prikupljanje MĆ, kao i prediktor kvaliteta prikupljenog uzorka [1],[2],[3],[4],[5],[20].

Mogućnost pronalaženja odraslog alogenog davaoca ≤ 30% (za srodne davaoce) i ≤ 85% (za nesrodne davaoce), ukazuje na ograničenu dostupnost davaoca [2],[3],[4],[5],[18]. Tokom proteklih decenija, krv iz pupčane vrpce korišćena je kao održivi alternativni izvor 1HLA-tipiziranih (podudarnih) MĆ za alogenu transplantaciju [2],[3],[4],[5],[17].

Neonatalne MĆ dobijaju se iz krvi pupčane vrpce, odmah nakon porođaja, bezbolnom i neinvazivnom metodom prikupljanja. Ove ćelije su manje zrele nego ćelije iz kostne srži. „Naivna“ priroda limfocita iz krvi pupčane vrpce omogućava upotrebu HLA-delimično podudarnih graftova MĆ, bez povećanog rizika teškog oblika bolesti kalema protiv domaćina (engl. graft versus host disease – GvHD), u poređenju sa transplantacijom iz kostne srži dobijene od potpuno podudarnog nesrodnog davaoca [2],[3],[4],[5],[17]. Zbog ograničenog broja MĆ, krv pupčane vrpce je izvor koji je prihvatljiv za pedijatrijske bolesnike kao i bolesnike kod kojih nije moguće obezbediti podudarnog nesrodnog davaoca. Nažalost, kod dece čija je težina ≥ 45 kgbm postoji veći rizik da dođe do neprihvatanja kalema [2],[3],[4],[5],[17].

U novije vreme, u porastu je transplantacija MĆ dobijenih od haploidentičnih davaoca za lečenje bolesnika koji nemaju HLA-podudarne donore [40],[41].

KLINIČKA PRAKSA: TRANSPLANTACIJE MATIČNIH ĆELIJA NASPRAM REGENERATIVNE MEDICINE

Standardno lečenje hematoloških maligniteta i određenih benignih oboljenja jeste infuzija alogenih ili autolognih MĆ, prikupljenih u cilju hematopoetskog i kliničkog oporavka bolesnika nakon visokodozne radiohemoterapije. Slična procedura – uz primenu RIC – se izvodi kod bolesnika kojima nije moguće primeniti visokodozno kondicioniranje, zbog uzrasta ili komorbiditeta. Tretman oboljenja uzrokovanih poremećajem imunskog sistema (kao što su multipla skleroza i autoimunska enteropatija) transplantacijom MĆ, zasnovan je na principu da imunoablativna terapija može uništiti bolesnikove autodestruktivne limfocite [2],[3],[4],[5].

Tabela 1 prikazuje najčešće indikacije za transplantaciju MĆ, kao što su hematološka oboljenja i određena oboljenja uzrokovana poremećajem imunskog sistema [1],[2],[3],[4],[5],[11],[12],[13],[14],[15],[18],[19],[20],[21],[22].

Tabela 1. Uobičajene i relativne indikacije za transplantaciju matičnih ćelija

01 02

Transplantacije MĆ kod nas su izvedene u lečenju bolesnika sa akutnim leukemijama, hroničnom mijeloidnom leukemijom, multiplim mijelomom, limfomima, kao i bolesnika sa pojedinim karcinomima, ekstragonadalnim neseminomskim tumorom germinativnih ćelija, teškim oblikom aplastične anemije i multiplom sklerozom [2],[3],[4],[5],[20],[21],[22].

Specifični klinički aspekti transplantacije MĆ u lečenju različitih hematoonkoloških i drugih oboljenja, kao što su optimalno vreme transplantacije, terapijska efikasnost i komplikacije, neće biti detaljno opisani i analizirani u ovom radu. Ukratko, efikasnost transplantacije MĆ zavisila je od vrste bolesti, stadijuma bolesti, njene osetljivosti na hemoterapiju, kao i od uzrasta bolesnika, njegovog opšteg zdravstvenog stanja, te stepena podudaranja u sistemu HLA [2],[3],[4],[20],[21],[22].

Opšte poznati efekti alogene transplantacije u hematoonkologiji se tek od nedavno koriste za precizno izučavanje sistema koji jasno odvaja pozitivne efekte fenomena kalem protiv leukemije (engl. graft versus leukemia – GvL) od negativnih efekata GvHD. Uz opšte poznate pozitivne rezultate u lečenju bolesnika sa multiplim mijelomom i leukemijom [2],[42], kod nas je ustanovljeno da je infuzija donor specifičnih limfocita (engl. donor-specific lymphocyte infusion – DLI) efikasna bila u lečenju bolesnika sa Filadelfija hromozom-pozitivnom hroničnom mijeloidnom leukemijom (engl. Philadelphia chromosome-positive CML) (za vreme relapsa nakon transplantacije MĆ). Uz to, uveden je originalni in vitro test, označen kao „Test mešanih progenitora“ radi predviđanja kliničkog ishoda terapije primenom DLI [2],[5],[42]. Iako su TRM i mortalitet radikalno smanjeni, transplantacije MĆ mogu rezultovati brojnim komplikacijama, uključujući i one najčešće – neuspešno prihvatanje kalema, virusne ili oportunističke infekcije, te akutni ili hronični GvHD [1],[2],[3],[4],[5].

U oblasti regenerativne medicine, intersistemska plastičnost MĆ opravdava upotrebu primitivnih MĆ u lečenju bolesnika sa oštećenjima srca, jetre, pankreasa i drugih organa ili tkiva. Rezultati kliničkih studija ukazuju na transdiferentovanje MĆ u kardiomiocite nakon primene i ukalemljenja (homing) u oštećenoj, odnosno ishemijskoj zoni miokarda. Kostna srž je najčešće korišćen izvor ćelija koje se koriste za postizanje kliničkog oporavka miokarda zbog sadržaja mešavine različitih populacija progenitora – uključujući MĆH, ali i brojne ne-hematopoetske ćelije (npr. TCSC, MSC i VSEL ćelija), koje mogu da se transdiferentuju u različite ćelijske linije [14],[23],[43],[44],[45].

Naš Centar za regenerativnu medicinu počeo je sa intrakoronarnom aplikacijom (u kardiologiji) i intramiokardnom implantacijom (u kardiohirurgiji) mononukleusnih ćelija (sa prisutnim MĆ – MNĆ/MĆ) 2003, odnosno 2006. godine [14],[23],[24],[25]. Preliminarni rezultati pokazali su da je lečenje akutnog infarkta miokarda sa ST elevacijom (engl. ST-elevation myocardial infarction – STEMI) pomoću intrakoronarne injekcije (petog dana od infarkta) autolognih MNC/SC-a, prikupljenih iz aktivirane kostne srži (kostna srž aktivirana pomoću G-CSF-a u jednoj dozi; 3 – 5 mg/kgbm), bilo delotvorno i bezbedno. Ejekciona frakcija leve komore (engl. left ventricular ejection fraction – LVEF) se popravila (povećanje = 5,5 ± 6,6%; četvoromesečni period praćenja), a veličina infarktne zone (engl. infarction size – IS) se smanjila (smanjenje = 6,2 ± 5,0%). Dugoročni pozitivni LVEF/IS efekti su bili umereni. Nisu registrovani kardiovaskularni mortalitet, ponovljeni infarkt, klinički manifestna srčana insuficijencija, maligna aritmija ili drugi neželjeni događaji [14],[23],[24].

Naši prvobitni rezultati u domenu hirurške revaskularizacije srca ili koronarne bajpas hirurgije (engl. coronary artery bypass grafting – CABG) udružene intramiokardnom implantacijom MNĆ/MĆ (grupa: CABG plus MNĆ/MĆ) pokazali su nedvosmislenu superiornost ove metode. LVEF se značajno popravila (povećanje = 5,0 ± 4,2) kod ovih bolesnika. Takođe je potvrđen značajno poboljšani funkcionalni kapacitet (p < 0,001) pomoću šestominutnog testa hodanja (engl. 6-minute walk test – 6-MWT); (6-MWT; šestomesečni period praćenja; p < 0,001) u grupi CABG plus MNĆ/MĆ naspram kontrolne grupe (samo CABG). Ova terapija se takođe pokazala kao bezbedan terapijski pristup – kardiovaskularni mortalitet je bio značajno niži (petogodišnji period praćenja; p = 0,049) kod bolesnika iz grupe CABG plus MNĆ/MĆ [2],[25],[45].

ZAKLJUČAK

Transplantacija MĆ je, bez sumnje, veoma efikasan modalitet lečenja hematoloških maligniteta i određenih bolesti nastalih zbog poremećaja imunskog sistema. Intenziviranje kliničke upotrebe terapije ćelijama (transplantacija MĆ i regenerativna medicina) povećala je potrebu za većim kvantitetom i boljim kvalitetom suspenzije MĆ (veći prinos prikupljenih ćelija i bolja vijabilnost). Unapređeni protokoli prikupljanja, prečišćavanja i kriokonzervacije, kao i poboljšane extrakorporalne operativne procedure, svele su na minimum mehanička i termička oštećenja tokom ex vivo manipulacije ćelijama. Neophodno je raspolagati optimizovanim procedurama ekstrakorporalne manipulacije MĆ. Primena koncepta plastičnosti MĆ podstakla je sve širu terapijsku primenu primitivnih MĆ za obnavljanje, odnosno regeneraciju organa. Neophodna su buduća bazična istraživanja, kao i brojne randomizovane kontrolisane velike kliničke studije u oblastima transplantacijske i regenerativne primene MĆ, radi bolje procene efikasnosti ove revolucionarne terapije u lečenju ishemijske bolesti srca, ali i oštećenja drugih tkiva, odnosno organa.

KRATAK PREGLED NAJVAŽNIJIH TEMA

Primena konvencionalnih transplantacija MĆ je, bez sumnje, delotvoran oblik lečenja hematoloških bolesnika. Opšte poznati efekti alogenih transplantacija u hematoonkologiji se koriste kako bi se razradio sistem koji odvaja pozitivne efekte GvL, od negativnih efekata GvHD.

Plastičnost MĆ je fenomen intersistemske ćelijske plastičnosti, koji omogućava široki fenotipski potencijal vrlo primitivnih MĆ, sposobnih za ukalemljenje (homing) u različita tkiva posle implantacije na oštećeno mesto, uz sledstveno transdiferentovanje u ćelijske linije tkiva/organa domaćina.

Intersistemska plastičnost primitivnih MĆ opravdava njihovu primenu u lečenju bolesnika sa oštećenjima na srcu, u jetri, pankreasu, i drugim organima ili tkivima.

1 engl. HLA – human leukocyte antigens

  • Sukob interesa:
    Nije prijavljen.

Informacije

Volumen 3 Broj 2

Jun 2022

Strane 135-148

  • Ključne reči:
    matične ćelije, plastičnost matičnih ćelija, transplantacija, regenerativna medicina
  • Primljen:
    17 Mart 2022
  • Revidiran:
    21 April 2022
  • Prihvaćen:
    28 April 2022
  • Objavljen online:
    25 Jun 2022
  • DOI:
Autor za korespodenciju

Bela Balint
Srpska akademija nauka i umetnosti
Kneza Mihaila 35, 11000 Beograd, Srbija
Elektronska adresa: Ova adresa e-pošte je zaštićena od spambotova. Omogućite JavaScript u vašem brauzeru da biste je videli.


  • 1. Apperly J, Carreras E, Gluckman E, Grathwohl A, Maszi T. Haematopoietic Stem Cell Transplantation. The EBMT Handbook, 5th edition. Paris: ESH; 2008.

    2. Pavlovic M, Balint B. Stem cells and tissue engineering. New York: Springer; 2013.[CROSSREF]

    3. Pavlovic M, Balint B. Bioengineering and cancer stem cell concept. New York: Springer; 2015.[CROSSREF]

    4. Balint B, Obradovic S, Todorovic M, Pavlovic M, Mihaljevic B. Stem cell-based (auto)grafting: from innovative research toward clinical use in regenerative medicine. In: Alimoghaddam K, editor. Stem Cell Biology in Normal Life and Diseases. London: InTechOpen. 2013;111–35.[CROSSREF]

    5. Balint B, Vučetić D, Ostojić G, Ljubenov M. Osnovi transfuziologije sa hemobiologijom. Beograd: Medicinski fakultet VMA – Medija centar Odbrana; 2015.[HTTP]

    6. Blau HM, Brazelton TR, Weimann JM. The evolving concept of a stem cell: entity or function? Cell. 2001 Jun 29;105(7):829-41. doi: 10.1016/s0092- 8674(01)00409-3.[CROSSREF]

    7. Smith A. A glossary for stem-cell biology. Nature 2006; 441:1060.[CROSSREF]

    8. D'Souza A, Fretham C, Lee SJ, Arora M, Brunner J, Chhabra S, et al. Current Use of and Trends in Hematopoietic Cell Transplantation in the United States. Biol Blood Marrow Transplant. 2020 Aug;26(8):e177-e182. doi: 10.1016/j. bbmt.2020.04.013.[CROSSREF]

    9. Kanate AS, Majhail NS, Savani BN, Bredeson C, Champlin RE, Crawford S, et al. Indications for Hematopoietic Cell Transplantation and Immune Effector Cell Therapy: Guidelines from the American Society for Transplantation and Cellular Therapy. Biol Blood Marrow Transplant. 2020 Jul;26(7):1247-1256. doi: 10.1016/j.bbmt.2020.03.002.[CROSSREF]

    10. Balint B, Ivanovic Z, Petakov M, Taseski J, Jovcic G, Stojanovic N, et al. The cryopreservation protocol optimal for progenitor recovery is not optimal for preservation of MRA. Bone Marrow Transpl 1999; 23:613–9.[CROSSREF]

    11. Balint B, Pavlovic M, Todorovic M. Stem cells: Hemobiology and clinical data summarizing: a critical review. Scr Med 2020; 51(4):61-71.[CROSSREF]

    12. Balint B, Pavlovic M, Todorovic M. From nucleated to ex vivo manipulated stem cells – an updated biological and clinical synopsis. Medical Word 2020; 1(1):1–9.[CROSSREF]

    13. Balint B, Todorovic M, Ostojic G, Ljubenov M, Dusan Vucetic, Aleksandar Jevtic et al. Hematopoietic stem cells – from hemobiology to the extracorporeal manipulative viewpoints. Anest Reanim Transf 2017; 43(1–2):9–22.

    14. Balint B, Stamatovic D, Todorovic M, Jevtic M, Ostojic G, Pavlovic M, et al. Stem cells in the arrangement of bone marrow repopulation and regenerative medicine. Vojnosanit Pregl 2007; 64(7):481–4.[CROSSREF]

    15. Balint B, Kanjuh V, Todorovic-Balint M, Petkovic S, Balint V, Pavlovic M. Stem cell harvesting and ex vivo manipulations. Bilt Transfuziol 2015; 61 (1–2):37–42.[HTTP]

    16. Ivanovic Z, Petakov M, Jovcic G, Biljanovic–Paunovic L, Balint B, Milenkovic P. Pluripotent and committed haematopoietic progenitor cells in rat. Comp Haematol Int 1997; 7:1–6.[CROSSREF]

    17. Skoric D, Balint B, Petakov M, Sindjic M, Rodic P. Collection strategies and cryopreservation of umbilical cord blood. Transfusion Medicine 2007; 17(2):107–13.[CROSSREF]

    18. Balint B, Stamatovic D, Todorovic M, Elez M, Vojvodic D, Pavlovic M, et al. Autologous transplant in aplastic anemia: quantity of CD34+/CD90+ subset as the predictor of clinical outcome. Transf Apher Sci 2011; 45:137–41.[CROSSREF]

    19. Balint B, Stanojevic I, Todorovic M, Stamatovic D, Pavlovic M, Vojvodic D. Relative frequency of immature CD34+/CD90+ subset in peripheral blood following mobilization correlates narrowly and inversely with the absolute count of harvested stem cells in multiple myeloma patients. Vojnosanit Pregl 2017; 74(11):1071–7.[CROSSREF]

    20. Todorovic Balint M, Jelicic J, Bila J, Balint B, Antic D, Trajkovic G, et al. Influence of applied CD34+ cell dose on the survival of Hodgkin's lymphoma and multiple myeloma patients following autologous stem cell transplants. Vojnosanit Pregl 2020; 77(8): 844–51.[CROSSREF]

    21. Balint B, Ljubenov M, Stamatovic D, Todorovic M, Pavlovic M, Ostojic G, et al. Stem cell harvesting protocol research in autologous transplantation setting: large volume vs. conventional cytapheresis Vojnosanit Pregl 2008; 65(7):545–51.[CROSSREF]

    22. Savic A, Balint B, Urosevic I, Rajic N, Todorovic M, Percic, et al. Syngeneic peripheral blood stem cell transplantation with immunosuppression for hepatitis– associated severe aplastic anemia. Turkish J Hematology 2010; 27(4):294–8.[CROSSREF]

    23. Obradovic S, Balint B, Romanovic R, Trifunovic Z, Rusovic S, Baskot B, et al. Influence of intracoronary injections of bone-marrow-derived mononuclear cells on large myocardial infarction outcome: quantum of initial necrosis is the key. Vojnosanit Pregl 2009; 66(12):998–1004.[CROSSREF]

    24. Obradovic S, Balint B, Trifunovic Z. Stem cell therapy in myocardial infarction clinical point of view and the results of the REANIMA Study (REgenerAtion of Myocardium with boNe Marrow Mononuclear Cells in MyocArdial Infarction). In: Gholamrezanezhad A, editor. Stem cells in clinic and research. London: InTechOpen. 2011; 233–58.[CROSSREF]

    25. Trifunovic Z, Obradovic Z, Balint B, Ilic R, Vukic Z, Sisic M, et al. Ischemic cardiomyopathy treated with coronary bypass surgery and concomitant intramyocardial bone marrow mononuclear cell implantation – long term follow-up study. Vojnosanit Pregl 2015; 72(3):225–32.[CROSSREF]

    26. Ratajzcak MZ, Kucia M, Reca R, Majka M, et al. Stem cell plasticity revised: CXR4 positive cells expressing mRNA for earlu muscle, liver and neural cells “hide out” in the bone marrow. Leukemia 2004; 19(1):29–40.[CROSSREF]

    27. Kucia M, Wojakowski W, Reca R, Machalinski B, Gozdzik J, Majka M, et al. The migration of bone marrow-derived non-hematopoietic tissue-committed stem cells is regulated in an SDF-1-, HGF-, and LIF-dependent manner. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2006 Mar-Apr;54(2):121-35. doi: 10.1007/s00005-006-0015-1.[CROSSREF]

    28. Kucia M, Reca R, Campbell FR, Zuba-Surma E, Majka M, Ratajczak J, et al. A population of very small embryonic-like (VSEL) CXCR4(+)SSEA-1(+)Oct-4+ stem cells identified in adult bone marrow. Leukemia. 2006 May;20(5):857- 69. doi: 10.1038/sj.leu.2404171.[CROSSREF]

    29. Shin DM, Zuba-Surma EK, Wu W, Ratajczak J, Wysoczynski M, Ratajczak MZ, et al. Novel epigenetic mechanisms that control pluripotency and quiescence of adult bone marrow-derived Oct4(+) very small embryonic-like stem cells. Leukemia. 2009 Nov;23(11):2042-51. doi: 10.1038/leu.2009.153.[CROSSREF]

    30. Ratajczak MZ, Ratajczak J, Kucia M. Very Small Embryonic-Like Stem Cells (VSELs). Circ Res. 2019 Jan 18;124(2):208-210. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.118.314287.[CROSSREF]

    31. Wojakowski W, Kucia M, Zuba-Surma E, Jadczyk T, Książek B, Ratajczak MZ, Tendera M. Very small embryonic-like stem cells in cardiovascular repair. Pharmacol Ther. 2011 Jan;129(1):21-8. doi: 10.1016/j.pharmthera.2010.09.012.[CROSSREF]

    32. Zuba-Surma EK, Wu W, Ratajczak J, Kucia M, Ratajczak MZ. Very small embryonic-like stem cells in adult tissues-potential implications for aging. Mech Ageing Dev. 2009 Jan-Feb;130(1-2):58-66. doi: 10.1016/j.mad.2008.02.003.[CROSSREF]

    33. Bhartiya D, Singh P, Sharma D, Kaushik A. Very small embryonic-like stem cells (VSELs) regenerate whereas mesenchymal stromal cells (MSCs) rejuvenate diseased reproductive tissues. Stem Cell Rev Rep. 2021 Aug 19. doi: 10.1007/s12015-021-10243-6.[CROSSREF]

    34. Wen C, Xie L, Hu C. Roles of mesenchymal stem cells and exosomes in interstitial cystitis/bladder pain syndrome. J Cell Mol Med. 2022 Feb;26(3):624-635. doi: 10.1111/jcmm.17132.[CROSSREF]

    35. Rodríguez-Fuentes DE, Fernández-Garza LE, Samia-Meza JA, Barrera-Barrera SA, Caplan AI, Barrera-Saldaña HA. Mesenchymal Stem Cells Current Clinical Applications: A Systematic Review. Arch Med Res. 2021 Jan;52(1):93-101. doi: 10.1016/j.arcmed.2020.08.006.[CROSSREF]

    36. Todorovic V, Markovic D, Milosevic–Jovcic N, Petakov M, Balint B, Colic M, et al. Dental pulp stem cells – potential significance in regenerative medicine. Stom Glas S 2008; 55:170–9.[CROSSREF]

    37. Jo H, Brito S, Kwak BM, Park S, Lee MG, Bin BH. Applications of Mesenchymal Stem Cells in Skin Regeneration and Rejuvenation. Int J Mol Sci. 2021 Feb 27;22(5):2410. doi: 10.3390/ijms22052410.[CROSSREF]

    38. Zhou T, Yuan Z, Weng J, Pei D, Du X, He C, et al. Challenges and advances in clinical applications of mesenchymal stromal cells. J Hematol Oncol. 2021 Feb 12;14(1):24. doi: 10.1186/s13045-021-01037-x.[CROSSREF]

    39. Colman A. Profile of John Gurdon and Shinya Yamanaka, 2012 Nobel laureates in medicine or physiology. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Apr 9;110(15):5740- 1. doi: 10.1073/pnas.1221823110.[CROSSREF]

    40. Xu ZL, Huang XJ. Haploidentical stem cell transplantation for aplastic anemia: the current advances and future challenges. Bone Marrow Transplant. 2021 Apr;56(4):779-785. doi: 10.1038/s41409-020-01169-7.[CROSSREF]

    41. Gulbas Z. Haploidentical stem cell transplantation-bone marrow vs peripheral blood. Transfus Apher Sci. 2018 Apr;57(2):168-170. doi: 10.1016/j.transci.2018.04.015.[CROSSREF]

    42. Petakov M, Balint B, Bugarski D, Jovčić G, Stojanović N, Vojvodić D, et al. Donor leukocyte infusion – the effect of mutual reactivity of donor´s and recipietnt´s peripheral blood mononuclear cell on hematopoietic progenitor cells growth. Vojnosanit Pregl 2000; 57 (5 Suppl):89–93.[HTTP]

    43. Balint B, Kanjuh V, Ostojić M, Obradović S, Todorović M, Rafajlovski S. Matične ćelije – biologija i primena u regenerativnoj medicini kod bolesti srca. In: Ostojić M, Kanjuh V, Nedeljković S, editors. Kardiologija. Beograd: Medicinski fakultet; 2011.

    44. Balint B. Stem cells – unselected or selected, unfrozen or cryopreserved: marrow repopulation capacity and plasticity potential in experimental and clinical settings. Mac Med Review 2004; 58 (Suppl 63):22–4.

    45. Balint B, Todorovic M, Pavlovic M. Stem cells – hemobiological events and clinical applications. Mac Med Review 2019; 73(Supl 106): 19–22.


LITERATURA

1. Apperly J, Carreras E, Gluckman E, Grathwohl A, Maszi T. Haematopoietic Stem Cell Transplantation. The EBMT Handbook, 5th edition. Paris: ESH; 2008.

2. Pavlovic M, Balint B. Stem cells and tissue engineering. New York: Springer; 2013.[CROSSREF]

3. Pavlovic M, Balint B. Bioengineering and cancer stem cell concept. New York: Springer; 2015.[CROSSREF]

4. Balint B, Obradovic S, Todorovic M, Pavlovic M, Mihaljevic B. Stem cell-based (auto)grafting: from innovative research toward clinical use in regenerative medicine. In: Alimoghaddam K, editor. Stem Cell Biology in Normal Life and Diseases. London: InTechOpen. 2013;111–35.[CROSSREF]

5. Balint B, Vučetić D, Ostojić G, Ljubenov M. Osnovi transfuziologije sa hemobiologijom. Beograd: Medicinski fakultet VMA – Medija centar Odbrana; 2015.[HTTP]

6. Blau HM, Brazelton TR, Weimann JM. The evolving concept of a stem cell: entity or function? Cell. 2001 Jun 29;105(7):829-41. doi: 10.1016/s0092- 8674(01)00409-3.[CROSSREF]

7. Smith A. A glossary for stem-cell biology. Nature 2006; 441:1060.[CROSSREF]

8. D'Souza A, Fretham C, Lee SJ, Arora M, Brunner J, Chhabra S, et al. Current Use of and Trends in Hematopoietic Cell Transplantation in the United States. Biol Blood Marrow Transplant. 2020 Aug;26(8):e177-e182. doi: 10.1016/j. bbmt.2020.04.013.[CROSSREF]

9. Kanate AS, Majhail NS, Savani BN, Bredeson C, Champlin RE, Crawford S, et al. Indications for Hematopoietic Cell Transplantation and Immune Effector Cell Therapy: Guidelines from the American Society for Transplantation and Cellular Therapy. Biol Blood Marrow Transplant. 2020 Jul;26(7):1247-1256. doi: 10.1016/j.bbmt.2020.03.002.[CROSSREF]

10. Balint B, Ivanovic Z, Petakov M, Taseski J, Jovcic G, Stojanovic N, et al. The cryopreservation protocol optimal for progenitor recovery is not optimal for preservation of MRA. Bone Marrow Transpl 1999; 23:613–9.[CROSSREF]

11. Balint B, Pavlovic M, Todorovic M. Stem cells: Hemobiology and clinical data summarizing: a critical review. Scr Med 2020; 51(4):61-71.[CROSSREF]

12. Balint B, Pavlovic M, Todorovic M. From nucleated to ex vivo manipulated stem cells – an updated biological and clinical synopsis. Medical Word 2020; 1(1):1–9.[CROSSREF]

13. Balint B, Todorovic M, Ostojic G, Ljubenov M, Dusan Vucetic, Aleksandar Jevtic et al. Hematopoietic stem cells – from hemobiology to the extracorporeal manipulative viewpoints. Anest Reanim Transf 2017; 43(1–2):9–22.

14. Balint B, Stamatovic D, Todorovic M, Jevtic M, Ostojic G, Pavlovic M, et al. Stem cells in the arrangement of bone marrow repopulation and regenerative medicine. Vojnosanit Pregl 2007; 64(7):481–4.[CROSSREF]

15. Balint B, Kanjuh V, Todorovic-Balint M, Petkovic S, Balint V, Pavlovic M. Stem cell harvesting and ex vivo manipulations. Bilt Transfuziol 2015; 61 (1–2):37–42.[HTTP]

16. Ivanovic Z, Petakov M, Jovcic G, Biljanovic–Paunovic L, Balint B, Milenkovic P. Pluripotent and committed haematopoietic progenitor cells in rat. Comp Haematol Int 1997; 7:1–6.[CROSSREF]

17. Skoric D, Balint B, Petakov M, Sindjic M, Rodic P. Collection strategies and cryopreservation of umbilical cord blood. Transfusion Medicine 2007; 17(2):107–13.[CROSSREF]

18. Balint B, Stamatovic D, Todorovic M, Elez M, Vojvodic D, Pavlovic M, et al. Autologous transplant in aplastic anemia: quantity of CD34+/CD90+ subset as the predictor of clinical outcome. Transf Apher Sci 2011; 45:137–41.[CROSSREF]

19. Balint B, Stanojevic I, Todorovic M, Stamatovic D, Pavlovic M, Vojvodic D. Relative frequency of immature CD34+/CD90+ subset in peripheral blood following mobilization correlates narrowly and inversely with the absolute count of harvested stem cells in multiple myeloma patients. Vojnosanit Pregl 2017; 74(11):1071–7.[CROSSREF]

20. Todorovic Balint M, Jelicic J, Bila J, Balint B, Antic D, Trajkovic G, et al. Influence of applied CD34+ cell dose on the survival of Hodgkin's lymphoma and multiple myeloma patients following autologous stem cell transplants. Vojnosanit Pregl 2020; 77(8): 844–51.[CROSSREF]

21. Balint B, Ljubenov M, Stamatovic D, Todorovic M, Pavlovic M, Ostojic G, et al. Stem cell harvesting protocol research in autologous transplantation setting: large volume vs. conventional cytapheresis Vojnosanit Pregl 2008; 65(7):545–51.[CROSSREF]

22. Savic A, Balint B, Urosevic I, Rajic N, Todorovic M, Percic, et al. Syngeneic peripheral blood stem cell transplantation with immunosuppression for hepatitis– associated severe aplastic anemia. Turkish J Hematology 2010; 27(4):294–8.[CROSSREF]

23. Obradovic S, Balint B, Romanovic R, Trifunovic Z, Rusovic S, Baskot B, et al. Influence of intracoronary injections of bone-marrow-derived mononuclear cells on large myocardial infarction outcome: quantum of initial necrosis is the key. Vojnosanit Pregl 2009; 66(12):998–1004.[CROSSREF]

24. Obradovic S, Balint B, Trifunovic Z. Stem cell therapy in myocardial infarction clinical point of view and the results of the REANIMA Study (REgenerAtion of Myocardium with boNe Marrow Mononuclear Cells in MyocArdial Infarction). In: Gholamrezanezhad A, editor. Stem cells in clinic and research. London: InTechOpen. 2011; 233–58.[CROSSREF]

25. Trifunovic Z, Obradovic Z, Balint B, Ilic R, Vukic Z, Sisic M, et al. Ischemic cardiomyopathy treated with coronary bypass surgery and concomitant intramyocardial bone marrow mononuclear cell implantation – long term follow-up study. Vojnosanit Pregl 2015; 72(3):225–32.[CROSSREF]

26. Ratajzcak MZ, Kucia M, Reca R, Majka M, et al. Stem cell plasticity revised: CXR4 positive cells expressing mRNA for earlu muscle, liver and neural cells “hide out” in the bone marrow. Leukemia 2004; 19(1):29–40.[CROSSREF]

27. Kucia M, Wojakowski W, Reca R, Machalinski B, Gozdzik J, Majka M, et al. The migration of bone marrow-derived non-hematopoietic tissue-committed stem cells is regulated in an SDF-1-, HGF-, and LIF-dependent manner. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2006 Mar-Apr;54(2):121-35. doi: 10.1007/s00005-006-0015-1.[CROSSREF]

28. Kucia M, Reca R, Campbell FR, Zuba-Surma E, Majka M, Ratajczak J, et al. A population of very small embryonic-like (VSEL) CXCR4(+)SSEA-1(+)Oct-4+ stem cells identified in adult bone marrow. Leukemia. 2006 May;20(5):857- 69. doi: 10.1038/sj.leu.2404171.[CROSSREF]

29. Shin DM, Zuba-Surma EK, Wu W, Ratajczak J, Wysoczynski M, Ratajczak MZ, et al. Novel epigenetic mechanisms that control pluripotency and quiescence of adult bone marrow-derived Oct4(+) very small embryonic-like stem cells. Leukemia. 2009 Nov;23(11):2042-51. doi: 10.1038/leu.2009.153.[CROSSREF]

30. Ratajczak MZ, Ratajczak J, Kucia M. Very Small Embryonic-Like Stem Cells (VSELs). Circ Res. 2019 Jan 18;124(2):208-210. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.118.314287.[CROSSREF]

31. Wojakowski W, Kucia M, Zuba-Surma E, Jadczyk T, Książek B, Ratajczak MZ, Tendera M. Very small embryonic-like stem cells in cardiovascular repair. Pharmacol Ther. 2011 Jan;129(1):21-8. doi: 10.1016/j.pharmthera.2010.09.012.[CROSSREF]

32. Zuba-Surma EK, Wu W, Ratajczak J, Kucia M, Ratajczak MZ. Very small embryonic-like stem cells in adult tissues-potential implications for aging. Mech Ageing Dev. 2009 Jan-Feb;130(1-2):58-66. doi: 10.1016/j.mad.2008.02.003.[CROSSREF]

33. Bhartiya D, Singh P, Sharma D, Kaushik A. Very small embryonic-like stem cells (VSELs) regenerate whereas mesenchymal stromal cells (MSCs) rejuvenate diseased reproductive tissues. Stem Cell Rev Rep. 2021 Aug 19. doi: 10.1007/s12015-021-10243-6.[CROSSREF]

34. Wen C, Xie L, Hu C. Roles of mesenchymal stem cells and exosomes in interstitial cystitis/bladder pain syndrome. J Cell Mol Med. 2022 Feb;26(3):624-635. doi: 10.1111/jcmm.17132.[CROSSREF]

35. Rodríguez-Fuentes DE, Fernández-Garza LE, Samia-Meza JA, Barrera-Barrera SA, Caplan AI, Barrera-Saldaña HA. Mesenchymal Stem Cells Current Clinical Applications: A Systematic Review. Arch Med Res. 2021 Jan;52(1):93-101. doi: 10.1016/j.arcmed.2020.08.006.[CROSSREF]

36. Todorovic V, Markovic D, Milosevic–Jovcic N, Petakov M, Balint B, Colic M, et al. Dental pulp stem cells – potential significance in regenerative medicine. Stom Glas S 2008; 55:170–9.[CROSSREF]

37. Jo H, Brito S, Kwak BM, Park S, Lee MG, Bin BH. Applications of Mesenchymal Stem Cells in Skin Regeneration and Rejuvenation. Int J Mol Sci. 2021 Feb 27;22(5):2410. doi: 10.3390/ijms22052410.[CROSSREF]

38. Zhou T, Yuan Z, Weng J, Pei D, Du X, He C, et al. Challenges and advances in clinical applications of mesenchymal stromal cells. J Hematol Oncol. 2021 Feb 12;14(1):24. doi: 10.1186/s13045-021-01037-x.[CROSSREF]

39. Colman A. Profile of John Gurdon and Shinya Yamanaka, 2012 Nobel laureates in medicine or physiology. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Apr 9;110(15):5740- 1. doi: 10.1073/pnas.1221823110.[CROSSREF]

40. Xu ZL, Huang XJ. Haploidentical stem cell transplantation for aplastic anemia: the current advances and future challenges. Bone Marrow Transplant. 2021 Apr;56(4):779-785. doi: 10.1038/s41409-020-01169-7.[CROSSREF]

41. Gulbas Z. Haploidentical stem cell transplantation-bone marrow vs peripheral blood. Transfus Apher Sci. 2018 Apr;57(2):168-170. doi: 10.1016/j.transci.2018.04.015.[CROSSREF]

42. Petakov M, Balint B, Bugarski D, Jovčić G, Stojanović N, Vojvodić D, et al. Donor leukocyte infusion – the effect of mutual reactivity of donor´s and recipietnt´s peripheral blood mononuclear cell on hematopoietic progenitor cells growth. Vojnosanit Pregl 2000; 57 (5 Suppl):89–93.[HTTP]

43. Balint B, Kanjuh V, Ostojić M, Obradović S, Todorović M, Rafajlovski S. Matične ćelije – biologija i primena u regenerativnoj medicini kod bolesti srca. In: Ostojić M, Kanjuh V, Nedeljković S, editors. Kardiologija. Beograd: Medicinski fakultet; 2011.

44. Balint B. Stem cells – unselected or selected, unfrozen or cryopreserved: marrow repopulation capacity and plasticity potential in experimental and clinical settings. Mac Med Review 2004; 58 (Suppl 63):22–4.

45. Balint B, Todorovic M, Pavlovic M. Stem cells – hemobiological events and clinical applications. Mac Med Review 2019; 73(Supl 106): 19–22.

1. Apperly J, Carreras E, Gluckman E, Grathwohl A, Maszi T. Haematopoietic Stem Cell Transplantation. The EBMT Handbook, 5th edition. Paris: ESH; 2008.

2. Pavlovic M, Balint B. Stem cells and tissue engineering. New York: Springer; 2013.[CROSSREF]

3. Pavlovic M, Balint B. Bioengineering and cancer stem cell concept. New York: Springer; 2015.[CROSSREF]

4. Balint B, Obradovic S, Todorovic M, Pavlovic M, Mihaljevic B. Stem cell-based (auto)grafting: from innovative research toward clinical use in regenerative medicine. In: Alimoghaddam K, editor. Stem Cell Biology in Normal Life and Diseases. London: InTechOpen. 2013;111–35.[CROSSREF]

5. Balint B, Vučetić D, Ostojić G, Ljubenov M. Osnovi transfuziologije sa hemobiologijom. Beograd: Medicinski fakultet VMA – Medija centar Odbrana; 2015.[HTTP]

6. Blau HM, Brazelton TR, Weimann JM. The evolving concept of a stem cell: entity or function? Cell. 2001 Jun 29;105(7):829-41. doi: 10.1016/s0092- 8674(01)00409-3.[CROSSREF]

7. Smith A. A glossary for stem-cell biology. Nature 2006; 441:1060.[CROSSREF]

8. D'Souza A, Fretham C, Lee SJ, Arora M, Brunner J, Chhabra S, et al. Current Use of and Trends in Hematopoietic Cell Transplantation in the United States. Biol Blood Marrow Transplant. 2020 Aug;26(8):e177-e182. doi: 10.1016/j. bbmt.2020.04.013.[CROSSREF]

9. Kanate AS, Majhail NS, Savani BN, Bredeson C, Champlin RE, Crawford S, et al. Indications for Hematopoietic Cell Transplantation and Immune Effector Cell Therapy: Guidelines from the American Society for Transplantation and Cellular Therapy. Biol Blood Marrow Transplant. 2020 Jul;26(7):1247-1256. doi: 10.1016/j.bbmt.2020.03.002.[CROSSREF]

10. Balint B, Ivanovic Z, Petakov M, Taseski J, Jovcic G, Stojanovic N, et al. The cryopreservation protocol optimal for progenitor recovery is not optimal for preservation of MRA. Bone Marrow Transpl 1999; 23:613–9.[CROSSREF]

11. Balint B, Pavlovic M, Todorovic M. Stem cells: Hemobiology and clinical data summarizing: a critical review. Scr Med 2020; 51(4):61-71.[CROSSREF]

12. Balint B, Pavlovic M, Todorovic M. From nucleated to ex vivo manipulated stem cells – an updated biological and clinical synopsis. Medical Word 2020; 1(1):1–9.[CROSSREF]

13. Balint B, Todorovic M, Ostojic G, Ljubenov M, Dusan Vucetic, Aleksandar Jevtic et al. Hematopoietic stem cells – from hemobiology to the extracorporeal manipulative viewpoints. Anest Reanim Transf 2017; 43(1–2):9–22.

14. Balint B, Stamatovic D, Todorovic M, Jevtic M, Ostojic G, Pavlovic M, et al. Stem cells in the arrangement of bone marrow repopulation and regenerative medicine. Vojnosanit Pregl 2007; 64(7):481–4.[CROSSREF]

15. Balint B, Kanjuh V, Todorovic-Balint M, Petkovic S, Balint V, Pavlovic M. Stem cell harvesting and ex vivo manipulations. Bilt Transfuziol 2015; 61 (1–2):37–42.[HTTP]

16. Ivanovic Z, Petakov M, Jovcic G, Biljanovic–Paunovic L, Balint B, Milenkovic P. Pluripotent and committed haematopoietic progenitor cells in rat. Comp Haematol Int 1997; 7:1–6.[CROSSREF]

17. Skoric D, Balint B, Petakov M, Sindjic M, Rodic P. Collection strategies and cryopreservation of umbilical cord blood. Transfusion Medicine 2007; 17(2):107–13.[CROSSREF]

18. Balint B, Stamatovic D, Todorovic M, Elez M, Vojvodic D, Pavlovic M, et al. Autologous transplant in aplastic anemia: quantity of CD34+/CD90+ subset as the predictor of clinical outcome. Transf Apher Sci 2011; 45:137–41.[CROSSREF]

19. Balint B, Stanojevic I, Todorovic M, Stamatovic D, Pavlovic M, Vojvodic D. Relative frequency of immature CD34+/CD90+ subset in peripheral blood following mobilization correlates narrowly and inversely with the absolute count of harvested stem cells in multiple myeloma patients. Vojnosanit Pregl 2017; 74(11):1071–7.[CROSSREF]

20. Todorovic Balint M, Jelicic J, Bila J, Balint B, Antic D, Trajkovic G, et al. Influence of applied CD34+ cell dose on the survival of Hodgkin's lymphoma and multiple myeloma patients following autologous stem cell transplants. Vojnosanit Pregl 2020; 77(8): 844–51.[CROSSREF]

21. Balint B, Ljubenov M, Stamatovic D, Todorovic M, Pavlovic M, Ostojic G, et al. Stem cell harvesting protocol research in autologous transplantation setting: large volume vs. conventional cytapheresis Vojnosanit Pregl 2008; 65(7):545–51.[CROSSREF]

22. Savic A, Balint B, Urosevic I, Rajic N, Todorovic M, Percic, et al. Syngeneic peripheral blood stem cell transplantation with immunosuppression for hepatitis– associated severe aplastic anemia. Turkish J Hematology 2010; 27(4):294–8.[CROSSREF]

23. Obradovic S, Balint B, Romanovic R, Trifunovic Z, Rusovic S, Baskot B, et al. Influence of intracoronary injections of bone-marrow-derived mononuclear cells on large myocardial infarction outcome: quantum of initial necrosis is the key. Vojnosanit Pregl 2009; 66(12):998–1004.[CROSSREF]

24. Obradovic S, Balint B, Trifunovic Z. Stem cell therapy in myocardial infarction clinical point of view and the results of the REANIMA Study (REgenerAtion of Myocardium with boNe Marrow Mononuclear Cells in MyocArdial Infarction). In: Gholamrezanezhad A, editor. Stem cells in clinic and research. London: InTechOpen. 2011; 233–58.[CROSSREF]

25. Trifunovic Z, Obradovic Z, Balint B, Ilic R, Vukic Z, Sisic M, et al. Ischemic cardiomyopathy treated with coronary bypass surgery and concomitant intramyocardial bone marrow mononuclear cell implantation – long term follow-up study. Vojnosanit Pregl 2015; 72(3):225–32.[CROSSREF]

26. Ratajzcak MZ, Kucia M, Reca R, Majka M, et al. Stem cell plasticity revised: CXR4 positive cells expressing mRNA for earlu muscle, liver and neural cells “hide out” in the bone marrow. Leukemia 2004; 19(1):29–40.[CROSSREF]

27. Kucia M, Wojakowski W, Reca R, Machalinski B, Gozdzik J, Majka M, et al. The migration of bone marrow-derived non-hematopoietic tissue-committed stem cells is regulated in an SDF-1-, HGF-, and LIF-dependent manner. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2006 Mar-Apr;54(2):121-35. doi: 10.1007/s00005-006-0015-1.[CROSSREF]

28. Kucia M, Reca R, Campbell FR, Zuba-Surma E, Majka M, Ratajczak J, et al. A population of very small embryonic-like (VSEL) CXCR4(+)SSEA-1(+)Oct-4+ stem cells identified in adult bone marrow. Leukemia. 2006 May;20(5):857- 69. doi: 10.1038/sj.leu.2404171.[CROSSREF]

29. Shin DM, Zuba-Surma EK, Wu W, Ratajczak J, Wysoczynski M, Ratajczak MZ, et al. Novel epigenetic mechanisms that control pluripotency and quiescence of adult bone marrow-derived Oct4(+) very small embryonic-like stem cells. Leukemia. 2009 Nov;23(11):2042-51. doi: 10.1038/leu.2009.153.[CROSSREF]

30. Ratajczak MZ, Ratajczak J, Kucia M. Very Small Embryonic-Like Stem Cells (VSELs). Circ Res. 2019 Jan 18;124(2):208-210. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.118.314287.[CROSSREF]

31. Wojakowski W, Kucia M, Zuba-Surma E, Jadczyk T, Książek B, Ratajczak MZ, Tendera M. Very small embryonic-like stem cells in cardiovascular repair. Pharmacol Ther. 2011 Jan;129(1):21-8. doi: 10.1016/j.pharmthera.2010.09.012.[CROSSREF]

32. Zuba-Surma EK, Wu W, Ratajczak J, Kucia M, Ratajczak MZ. Very small embryonic-like stem cells in adult tissues-potential implications for aging. Mech Ageing Dev. 2009 Jan-Feb;130(1-2):58-66. doi: 10.1016/j.mad.2008.02.003.[CROSSREF]

33. Bhartiya D, Singh P, Sharma D, Kaushik A. Very small embryonic-like stem cells (VSELs) regenerate whereas mesenchymal stromal cells (MSCs) rejuvenate diseased reproductive tissues. Stem Cell Rev Rep. 2021 Aug 19. doi: 10.1007/s12015-021-10243-6.[CROSSREF]

34. Wen C, Xie L, Hu C. Roles of mesenchymal stem cells and exosomes in interstitial cystitis/bladder pain syndrome. J Cell Mol Med. 2022 Feb;26(3):624-635. doi: 10.1111/jcmm.17132.[CROSSREF]

35. Rodríguez-Fuentes DE, Fernández-Garza LE, Samia-Meza JA, Barrera-Barrera SA, Caplan AI, Barrera-Saldaña HA. Mesenchymal Stem Cells Current Clinical Applications: A Systematic Review. Arch Med Res. 2021 Jan;52(1):93-101. doi: 10.1016/j.arcmed.2020.08.006.[CROSSREF]

36. Todorovic V, Markovic D, Milosevic–Jovcic N, Petakov M, Balint B, Colic M, et al. Dental pulp stem cells – potential significance in regenerative medicine. Stom Glas S 2008; 55:170–9.[CROSSREF]

37. Jo H, Brito S, Kwak BM, Park S, Lee MG, Bin BH. Applications of Mesenchymal Stem Cells in Skin Regeneration and Rejuvenation. Int J Mol Sci. 2021 Feb 27;22(5):2410. doi: 10.3390/ijms22052410.[CROSSREF]

38. Zhou T, Yuan Z, Weng J, Pei D, Du X, He C, et al. Challenges and advances in clinical applications of mesenchymal stromal cells. J Hematol Oncol. 2021 Feb 12;14(1):24. doi: 10.1186/s13045-021-01037-x.[CROSSREF]

39. Colman A. Profile of John Gurdon and Shinya Yamanaka, 2012 Nobel laureates in medicine or physiology. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Apr 9;110(15):5740- 1. doi: 10.1073/pnas.1221823110.[CROSSREF]

40. Xu ZL, Huang XJ. Haploidentical stem cell transplantation for aplastic anemia: the current advances and future challenges. Bone Marrow Transplant. 2021 Apr;56(4):779-785. doi: 10.1038/s41409-020-01169-7.[CROSSREF]

41. Gulbas Z. Haploidentical stem cell transplantation-bone marrow vs peripheral blood. Transfus Apher Sci. 2018 Apr;57(2):168-170. doi: 10.1016/j.transci.2018.04.015.[CROSSREF]

42. Petakov M, Balint B, Bugarski D, Jovčić G, Stojanović N, Vojvodić D, et al. Donor leukocyte infusion – the effect of mutual reactivity of donor´s and recipietnt´s peripheral blood mononuclear cell on hematopoietic progenitor cells growth. Vojnosanit Pregl 2000; 57 (5 Suppl):89–93.[HTTP]

43. Balint B, Kanjuh V, Ostojić M, Obradović S, Todorović M, Rafajlovski S. Matične ćelije – biologija i primena u regenerativnoj medicini kod bolesti srca. In: Ostojić M, Kanjuh V, Nedeljković S, editors. Kardiologija. Beograd: Medicinski fakultet; 2011.

44. Balint B. Stem cells – unselected or selected, unfrozen or cryopreserved: marrow repopulation capacity and plasticity potential in experimental and clinical settings. Mac Med Review 2004; 58 (Suppl 63):22–4.

45. Balint B, Todorovic M, Pavlovic M. Stem cells – hemobiological events and clinical applications. Mac Med Review 2019; 73(Supl 106): 19–22.


© Sva prava zadržana. Lekarska komora Srbije.

Skoči na vrh