Kardiotoksičnost visoke doze metilprednizolona kod bolesnika sa hroničnom limfocitnom leukemijom – prikaz slučaja
- Kliničko-bolnički centar „Dr Dragiša Mišović”, Beograd, Srbija
- Univerzitet u Beogradu, Medicinski fakultet, Beograd, Srbija
- Institut za ortopediju „Banjica”, Beograd, Srbija
SAŽETAK
Uvod: Nekoliko klasa lekova mogu izazvati atrijalnu fibrilaciju (AF) kod bolesnika koji nemaju oboljenje srca, kao i pojavu atrijalne fibrilacije kod postojećeg srčanog oboljenja. AF izazvana lekovima se najčešće klinički manifestuje u vidu paroksizma. Visoke doze intravenskog metilprednizolona (VDMP) u lečenju hronične limfocitne leukemije (HLL) povezane su sa pojavom različitih neželjenih efekata, uključujući i pojavu atrijalne fibrilacije. Tačan mehanizam atrijalne fibrialcije indukovane VDMP-om nije poznat.
Prikaz slučaja: Prikazujemo slučaj bolesnika sa HLL-om, kod koga je, nakon primene visoke doze intravenskog metilprednizolona, došlo do pojave atrijalne fibrilacije.
Zaključak: Lekari bi trebalo da budu upoznati sa posebnim okolnostima u lečenju hronične limfocitne leukemije, jer AF izazvana lekom može biti neželjeni efekat koji ograničava dalju terapiju.
UVOD
Atrijalna fibrilacija (AF) predstavlja najčešći poremećaj srčanog ritma u kliničkoj praksi i najčešće je udružena sa koronarnom bolešću i hipertenzijom. Iz literature je poznato da nekoliko klasa lekova (simpatikomimetici, parasimpatikomimetici i njihovi inhibitori) mogu da izazovu atrijalnu fibrilaciju kod bolesnika koji nemaju oboljenje srca [1],[2],[3]. AF izazvana lekovima povećava broj hospitalizacija i incidenciju ishemijskog moždanog udara.
Visoka doza intravenskog metilprednizolona (VDMP) predstavlja standardnu terapiju kod velikog broja autoimunih i hematoloških oboljenja (autoimuna trombocitopenija, hronična limfocitna leukemija (HLL) i druge bolesti) [4],[5],[6],[7].
Pojava atrijalne fibrilacije indukovane metilprednizolonom opisana je u literaturi kod nekoliko različitih bolesti (multipla skleroza, reumatoidni artritis, membranozni proliferativni glomerulonefritis). Upotreba kortikosteroida udružena je sa pojavom različitih neželjenih efekata. Takođe, zabeleženi su i primeri pojave atrijalne fibrilacije [8],[9],[10],[11],[12],[13],[14]. Kao najčešća neželjena dejstva visokih doza kortikosteroida, zabeležene su sledeće pojave: izmenjeno čulo ukusa (61%), crvenilo lica (61%), nesanica (44%) i poremećaj raspoloženja (36%) [15].
Elektrofiziološki efekti u pretkomori koji dovode do atrijalne fibrilacije mogu biti uzrokovani ili pokrenuti fiziološkim procesima, kao što su adrenergička ili vagalna stimulacija, metaboličkim ili elektrolitnim poremećajima, kao i efektima određenih lekova ili agenasa [16]. Patofiziološki, lekovi koji povećavaju ili smanjuju adrenergičku ili vagalnu aktivnost, kao što su simpatikomimetici, parasimpatikomimetici i njihovi inhibitori, mogu da izazovu atrijalnu fibrilaciju, posebno kod kardiovaskularnih pacijenata (bolest je supstrat, lek je pokretač), ali i kod, naizgled, zdravih pacijenata [3]. Mehanizam atrijalne fibrilacije izazvane lekovima nije tačno poznat. Fudžimoto i saradnici su pronašli da efluks kalijuma iz ćelije, koji je uzrokovan direktnim dejstvom metilprednizolona na ćelijsku membranu, može dovesti do poremećaja srčanog ritma [12].
Prikazujemo slučaj bolesnika sa HLL-om, kod koga je, nakon primene visoke doze intravenskog metilprednizolona, došlo do pojave AF.
PRIKAZ SLUČAJA
Bolesnik, starosti 69 godina, imao je dijagnozu hronične limfocitne leukemije, koja je postavljena 1992. godine, u kliničkom stadijumu (engl. clinical stage – CS) 0. Anamneza je bila bez drugih hroničnih bolesti. Redovno je kontrolisan, bez terapije do februara 2019. godine, kada dolazi do progresije bolesti, sa pojavom opštih simptoma i splenomegalije. Laboratorijske analize krvi su pokazale: leukocitozu (47,1 x 109 /l) sa 80% limfocita, anemiju sa hemoglobinom od 115 g/l, trombocitopeniju (132 x 109 /l), te normalne vrednosti laktat dehidrogenaze (194 IJ/L), parametara bubrežne funkcije i hepatograma. Citogenetska analiza – fluorescentna in situ hibridizacija (FISH) otkrila je deleciju 13q u 80% jedara i deleciju 17p u 20% jedara.
Lečenje je započeto primenom VDMP-a (1.500 mg dnevno, IV, tokom 5 dana, u ciklusima od 4 nedelje). Trećeg dana drugog ciklusa, nakon primene VDMP-a, bolesnik prijavljuje osećaj lupanja srca. Na elektrokardiogramu (EKG) registrovane su pojedinačne ekstrasistole, a zatim i pojava atrijalne fibrilacije, sa komorskom frekvencom od oko 140/min, bez promena u ST segmentu. Bolesnik je bio normotenzivan. Troponin (engl. high sensitivity troponin I assay – hsTnI), kreatin-kinaza (engl. creatine kinase – CK), kreatin-kinaza izoenzim (engl. creatine kinase isoenzyme – CK-MB), proBNP (engl. pro b-type natriuretic peptide) (100 pg/ ml) i tiroidni status (engl. thyroid stimulating hormone – TSH) (1,66 mU/l) bili su u referentnom opsegu (hsTnI < 34 ng/L; CK = 29 - 168 IJ/L; CK-MB = 7 – 25 IJ/L: proBNP < 450 pg/ml; TSH = 0,35 – 4,94 mU/L). Ehokardiografski, leva pretkomora je bila normalnih dimenzija, bez spontanog eho kontrasta i trombnih masa; registrovana je normalna sistolna i dijastolna funkcija leve komore (ejekciona frakcija = 55%). Koronarografijom nije utvrđeno postojanje koronarne bolesti srca.
Nakon 48 sati terapije antiaritmikom klase III (amjodaron), došlo je do konverzije u sinusni ritam, koji se održavao, što je potvrđeno i 24-časovnim Holter EKG-om. Bolesnik je, pored amjodarona, bio i na niskoj dozi beta-blokatora, kada je primenjen sledeći ciklus VDMP-a, a po čijem završetku, tokom 48-časovnog Holter-EKG-a, nije registrovan paroksizam atrijalne fibrilacije.
DISKUSIJA
Atrijalna fibrilacija izazvana lekovima javlja se kod pacijenata bez prethodne pojave atrijalne fibrilacije ili strukturnih srčanih oboljenja. Očekivani rizik od pojave atrijalne fibrilacije izazvane lekovima povećan je kod starijih osoba i pacijenata sa kardiovaskularnim komorbiditetima. [3],[17]. Mehanizam nastanka aritmija nakon visokih doza kortikosteroida nije jasan. Predloženo je nekoliko mehanizama: direktno povećanje efluksa kalijuma, efekat mineralkortikosteroida, koji dovodi do zadržavanja natrijuma i tečnosti, povećanja leve pretkomore i kongestivne srčane insuficijencije, kao i razvoj kasnih potencijala i izražen periferni vazodilatatorni odgovor [3],[12],[18],[19].
U literaturi je opisano nekoliko slučajeva atrijalne fibrilacije nakon terapije visokim dozama kortikosteroida [10],[11],[13],[19],[20],[21],[22]. Studija van der Hufta i saradnika je pokazala da je upotreba visokih doza kortikosteroida povezana sa povećanim rizikom od razvoja atrijalne fibrilacije [18].
U nekim radovima, kortikosteroidi su dovođeni u vezu sa pojavom atrijalne fibrilacije, nezavisno od puta primene leka. Pojava atrijalne fibrilacije je zabeležena tokom primene visokih pulsnih doza metilprednizolona [5],[6],[7],[8],[9],[14], kod primene nižih doza intravenske terapije metilprednizolonom, kao i nakon primene inhalatornih oblika kortikosteroida [5],[23],[24].
U literaturi je opisano da se atrijalna fibrilacija javila tokom ili ubrzo nakon završetka infuzije VDMP-a [11] ili u roku od 24 – 48 sati od završetka terapije VDMP-om [5],[21],[22]. Takođe, nekoliko objavljenih slučajeva je pokazalo da je pojava atrijalne fibrilacije registrovana u roku od 24 do 48 sati od završetka terapije VDMP-om. Kod našeg bolesnika vreme pojave atrijalne fibrilacije je bilo u skladu sa prethodnim zapažanjima.
Moreti i saradnici su opisali slučaj pedesetdevetogodišnjeg muškarca sa dijagnozom primarno progresivne multiple skleroze, koji je lečen visokim dozama metilprednizolona. Posle treće doze metilprednizolona (1 g, IV, tokom 2 h) na EKG-u je viđena AF. Nakon što je dva dana lečen digoksinom i propafenonom, AF je medikamentozno konvertovana u sinusni ritam [9].
Početak atrijalne fibrilacije indukovane lekovima je prilično varijabilan, u zavisnosti od leka, u rasponu od nekoliko sekundi/minuta nakon intravenozne primene leka kratkog poluživota, do nekoliko dana, u slučaju nekih hemoterapijskih agenasa. Ponekad se AF indukovana lekovima pojavljuje, ne tokom prvog, već nakon ponovljenog izlaganja leku. Trajanje atrijalne fibrilacije izazvane lekovima je takođe promenljivo – opisano je trajanje od nekoliko sekundi do nekoliko sati [25].
Naš bolesnik nije imao istoriju prethodnog moždanog udara, niti istoriju hipertireoze, koronarne bolesti, kao ni implantirane srčane uređaje, prethodne operacije na otvorenom srcu ili prethodno zabeleženu pojavu atrijalne fibrilacije. EKG, pre primene VDMP-a, pokazao je normalni srčani ritam. Kao i u većini slučajeva, i u našem slučaju, AF je bila paroksizmalna i završila se nakon nekoliko sati.
Do danas nisu identifikovani nikakvi faktori pomoću kojih bi se mogla predvideti pojava atrijalne fibrilacije. U prethodno objavljenim studijama, tzv. global strain i strain rate leve pretkomore bili su značajno smanjeni kod pacijenata sa paroksizmalnom atrijalnom fibrilacijom, u poređenju sa normalnim vrednostima u kontrolnoj grupi [26],[27],[28],[29].
Zanimljiva je činjenica da su trajanje P talasa i disperzija P talasa takođe povezani sa povećanim rizikom za pojavu atrijalne fibrilacije i mogu se koristiti kao elektrokardiografski markeri [30]. Takođe, natriuretski peptidi su statistički značajno povezani sa incidentnom atrijalnom fibrilacijom [31]. Kod našeg bolesnika proBNP je bio u referentnom opsegu.
Pojava atrijalne fibrilacije je takođe opisana i kod primene inhibitora tirozin kinaze (ibrutinib) kod bolesnika sa HLL-om, u 6 – 16% slučajeva [32],[33].
ZAKLJUČAK
Atrijalna fibrilacija indukovana lekovima predstavlja neželjeni efekat terapije, koji može biti ograničavajući faktor za nastavak lečenja osnovne bolesti. Klinički pregled i elektrokardiografsko praćenje, tokom i nakon terapije visokim dozama kortikosteroida, mogu povećati šanse za raniju dijagnozu atrijalne fibrilacije. Neophodna su dalja istraživanja radi otkrivanja prediktivnih faktora za pojavu atrijalne fibrilacije, pre davanja specifične terapije.
Informacije
-
Ključne reči:
-
Primljen:
-
Revidiran:
-
Prihvaćen:
-
Objavljen online:
-
DOI:
-
Kako citirati ovaj članak:
Milica Apostolović Stojanović
Kliničko-bolnički centar „Dr Dragiša Mišović”
Heroja Milana Tepića 1, 11000 Beograd, Srbija
Elektronska adresa:
1. January CT, Wann LS, Calkins H, Chen LY, Cigarroa JE, Cleveland JC et al. 2019 AHA/ACC/HRS Focused Update of the 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. J Am Coll Cardiol. 2019 Jul 9;74(1):104-132. doi: 10.1016/j.jacc.2019.01.011.[CROSSREF]
2. Falk RH. Etiology and complications of atrial fibrillation: insights from pathology studies. Am J Cardiol. 1998 Oct 16;82(8A):10N-17N. doi: 10.1016/s0002-9149(98)00735-8.[CROSSREF]
3. van der Hooft CS, Heeringa J, van Herpen G, Kors JA, Kingma JH, Stricker BH. Drug-induced atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2004 Dec 7;44(11):2117-24. doi: 10.1016/j.jacc.2004.08.053.[CROSSREF]
4. Yang X, Li X, Yuan M, Tian C, Yang Y, Wang X, et al. Anticancer Therapy-Induced Atrial Fibrillation: Electrophysiology and Related Mechanisms. Front Pharmacol. 2018 Oct 16;9:1058. doi: 10.3389/fphar.2018.01058.[CROSSREF]
5. Aslam AK, Vasavada BC, Sacchi TJ, Khan IA. Atrial fibrillation associated with systemic lupus erythematosus and use of methylprednisolone. Am J Ther. 2001 Jul-Aug;8(4):303-5. doi: 10.1097/00045391-200107000-00013.[CROSSREF]
6. Yamamura K, Ohga S, Nishiyama K, Doi T, Tsutsumi Y, Ikeda K, et al. Recurrent atrial fibrillation after high-dose methylprednisolone therapy in a girl with lupus-associated hemophagocytic syndrome. Lupus. 2011 Jul;20(8):871-5. doi: 10.1177/0961203310392429.[CROSSREF]
7. Ueda N, Yoshikawa T, Chihara M, Kawaguchi S, Niinomi Y, Yasaki T. Atrial fibrillation following methylprednisolone pulse therapy. Pediatr Nephrol. 1988 Jan;2(1):29-31. doi: 10.1007/BF00870376.[CROSSREF]
8. McLuckie AE, Savage RW. Atrial fibrillation following pulse methylprednisolone therapy in an adult. Chest. 1993 Aug;104(2):622-3. doi: 10.1378/chest.104.2.622.[CROSSREF]
9. Moretti R, Torre P, Antonello RM, Zorzon M, Cazzato G. Recurrent atrial fibrillation associated with pulse administration of high doses of methylprednisolone: a possible prophylactic treatment. Eur J Neurol. 2000 Jan;7(1):130. doi: 10.1046/j.1468-1331.2000.00026.x.[CROSSREF]
10. Chikanza C, Fernandes L. Arrhythmia after pulse methylprednisolone therapy. Br J Rheumatol. 1991 Oct;30(5):392-3. doi: 10.1093/rheumatology/30.5.392-a.[CROSSREF]
11. Vazin A, Rouzitalaba G, Firoozifar M, Zand F. Intravenous Methylprednisolone, a Possible Cause of the Atrial Fibrillation. Iranian Journal of Pharmaceutical Sciences. 2010; 6(1):13-8.[HTTP]
12. Fujimoto S, Kondoh H, Yamamoto Y, Hisanaga S, Tanaka K. Holter electrocardiogram monitoring in nephrotic patients during methylprednisolone pulse therapy. Am J Nephrol. 1990;10(3):231-6. doi: 10.1159/000168087.[CROSSREF]
13. Dogukan A, Ilkay E, Poyrazoglu OK, Gunal AI, Ozgen M, Pekdemir M. Atrial fibrillation due to oral methylprednisolone in a patient with membranoproliferative glomerulonephritis. Acta Medica (Hradec Kralove). 2008;51(1):63- 4. doi: 10.14712/18059694.2017.34.[CROSSREF]
14. Vasheghani-Farahani A, Sahraian MA, Darabi L, Aghsaie A, Minagar A. Incidence of various cardiac arrhythmias and conduction disturbances due to high dose intravenous methylprednisolone in patients with multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2011 Oct 15;309(1-2):75-8. doi: 10.1016/j.jns.2011.07.018.[CROSSREF]
15. Jongen PJ, Stavrakaki I, Voet B, Hoogervorst E, van Munster E, Linssen WH, et al. Patient-reported adverse effects of high-dose intravenous methylprednisolone treatment: a prospective web-based multi-center study in multiple sclerosis patients with a relapse. J Neurol. 2016 Aug;263(8):1641-51. doi: 10.1007/s00415-016-8183-3.[CROSSREF]
16. Jung F, DiMarco JP. Treatment strategies for atrial fibrillation. Am J Med. 1998 Mar;104(3):272-86. doi: 10.1016/s0002-9343(97)00346-x.[CROSSREF]
17. Tamargo J, Caballero R, Delpón E. Drug-induced atrial fibrillation. Expert Opin Drug Saf. 2012 Jul;11(4):615-34. doi: 10.1517/14740338.2012.698609.[CROSSREF]
18. van der Hooft CS, Heeringa J, Brusselle GG, Hofman A, Witteman JC, Kingma JH, et al. Corticosteroids and the risk of atrial fibrillation. Arch Intern Med. 2006 May 8;166(9):1016-20. doi: 10.1001/archinte.166.9.1016.[CROSSREF]
19. Christiansen CF, Christensen S, Mehnert F, Cummings SR, Chapurlat RD, Sørensen HT. Glucocorticoid use and risk of atrial fibrillation or flutter: a population-based, case-control study. Arch Intern Med. 2009 Oct 12;169(18):1677-83. doi: 10.1001/archinternmed.2009.297.[CROSSREF]
20. Hebb AL, Imran SA, Morris DP, Bance M, Walling S. Presentation of atrial fibrillation following oral dexamethasone treatment in a NF2 patient. Am J Otolaryngol. 2014 Sep-Oct;35(5):678-82. doi: 10.1016/j.amjoto.2014.04.006.[CROSSREF]
21. Romano C, Sirotti V, Farinaro V, Luiso V, Solaro E, De Sio C, et al. Atrial fibrillation following therapy with high-dose i.v. methylprednisolone: A brief case-based review. Eur J Rheumatol. 2017 Sep;4(3):231-233. doi: 10.5152/ eurjrheum.2017.16120.[CROSSREF]
22. Pavičić T, Ruška B, Adamec I, Habek M. Recurrent atrial fibrillation after pulse corticosteroid treatment for a relapse of multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord. 2019 Jul;32:30-32. doi: 10.1016/j.msard.2019.04.022.[CROSSREF]
23. Iqbal FM, Beeharilal PS, Sadat K, Mohajer R, Lewis BE. Steroid induced atrial fibrillation. Compr Ther. 2008 Summer;34(2):111-4.[HTTP]
24. Oteri A, Bussolini A, Sacchi M, Clementi E, Zuccotti GV, Radice S. A case of atrial fibrillation induced by inhaled fluticasone propionate. Pediatrics. 2010 Nov;126(5):e1237-41. doi: 10.1542/peds.2010-0419.[CROSSREF]
25. Kaakeh Y, Overholser BR, Lopshire JC, Tisdale JE. Drug-induced atrial fibrillation. Drugs. 2012 Aug 20;72(12):1617-30. doi: 10.2165/11633140- 000000000-00000.[CROSSREF]
26. Kuppahally SS, Akoum N, Burgon NS, Badger TJ, Kholmovski EG, Vijayakumar S, et al. Left atrial strain and strain rate in patients with paroxysmal and persistent atrial fibrillation: relationship to left atrial structural remodeling detected by delayed-enhancement MRI. Circ Cardiovasc Imaging. 2010 May;3(3):231-9. doi: 10.1161/CIRCIMAGING.109.865683.[CROSSREF]
27. Tsang TS, Barnes ME, Bailey KR, Leibson CL, Montgomery SC, Takemoto Y, et al. Left atrial volume: important risk marker of incident atrial fibrillation in 1655 older men and women. Mayo Clin Proc. 2001 May;76(5):467-75. doi: 10.4065/76.5.467.[CROSSREF]
28. Yoon YE, Kim HJ, Kim SA, Kim SH, Park JH, Park KH, et al. Left atrial mechanical function and stiffness in patients with paroxysmal atrial fibrillation. J Cardiovasc Ultrasound. 2012 Sep;20(3):140-5. doi: 10.4250/jcu.2012.20.3.140.[CROSSREF]
29. Henein M, Zhao Y, Henein MY, Lindqvist P. Disturbed left atrial mechanical function in paroxysmal atrial fibrillation: a speckle tracking study. Int J Cardiol. 2012 Mar 22;155(3):437-41. doi: 10.1016/j.ijcard.2011.10.007.[CROSSREF]
30. Razazian N, Hedayati N, Moradian N, Bostani A, Afshari D, Asgari N. P wave duration and dispersion and QT interval in multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord. 2014 Sep;3(5):662-5. doi: 10.1016/j.msard.2014.05.001.[CROSSREF]
31. Patton KK, Heckbert SR, Alonso A, Bahrami H, Lima JA, Burke G, et al. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide as a predictor of incident atrial fibrillation in the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis: the effects of age, sex and ethnicity. Heart. 2013 Dec;99(24):1832-6. doi: 10.1136/heartjnl-2013-304724.[CROSSREF]
32. Shanafelt TD, Parikh SA, Noseworthy PA, Goede V, Chaffee KG, Bahlo J, et al. Atrial fibrillation in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL). Leuk Lymphoma. 2017 Jul;58(7):1630-1639. doi: 10.1080/10428194.2016.1257795.[CROSSREF]
33. Ganatra S, Sharma A, Shah S, Chaudhry GM, Martin DT, Neilan TG, et al. Ibrutinib-Associated Atrial Fibrillation. JACC Clin Electrophysiol. 2018 Dec;4(12):1491-1500. doi: 10.1016/j.jacep.2018.06.004.[CROSSREF]