Pregledni rad

Trombocitopenija i KOVID-19: diferencijalna dijagnoza i terapija

Mirjana Mitrović1,2, Nikola Pantić1
  • Univerzitetski klinički centar Srbije, Klinika za hematologiju, Beograd, Srbija
  • Univerzitet u Beogradu, Medicinski fakultet, Srbija

SAŽETAK

Trombocitopenija je česta manifestacija KOVID-19 oboljenja, koja je u pojedinim saopštenjima dostizala učestalost i do 35%. Tromboctopenija predstavlja nepovoljan prognostički faktor tokom lečenja KOVID-19 infekcije. Uprkos velikom broju publikacija o prognostičkom značaju trombocitopenije u KOVID-19 infekciji, podaci o diferencijalnoj dijagnozi i njenoj terapiji su oskudni. U ovom preglednom radu prikazani su sledeći uzroci trombocitopenije kod KOVID-19 oboljenja: trombocitopenija indukovana infekcijom SARS-KoV-2 virusom; diseminovana intravaskularna koagulopatija (DIK); imunološka trombocitopenija; lekovima indukovana trombocitopenija, sa posebnim osvrtom na heparinom indukovanu trombocitopeniju (HIT). Iako je trombocitopenija uglavnom veoma blaga i ne zahteva lečenje, moguć je i razvoj trombocitopenije teškog stepena, koja, zbog krvarenja, može životno ugroziti bolesnika. Sa druge strane, neki oblici trombocitopenije, kao što su HIT ili DIK, nose visok rizik od tromboze, te je neophodna antikoagulantna profilaksa. Na kraju svakog poglavlja ovog rada, date su preporuke za lečenje različitih tipova trombocitopenije nastalih u sklopu KOVID-19 oboljenja.


UVOD

Tokom prethodne dve godine, teški respiratorni sindrom koronavirus 2 (SARS-KoV-2), koji uzrokuje koronavirusnu bolest 2019 (KOVID-19), doveo je do infekcije miliona ljudi širom planete, i, prema podacima iz novembra 2021. godine, do više od pet miliona smrtnih ishoda [1]. Iako je KOVID-19 primarno infektivna bolest, sistemske manifestacije se posebno često razvijaju kod bolesnika sa teškom kliničkom slikom. Prvi izveštaji iz Vuhana u Kini, kao i velike meta-analize, ukazale su na brojne hematološke abnormalnosti kod obolelih [2],[3]. U laboratorijskim analizama, često se uočavaju anemija, leukopenija sa limfopenijom, trombocitopenija, povišeni D-dimer, LDH i feritin. Navedeni poremećaji su posledica citokinske oluje, aktivacije makrofaga i endotela, povećanog oslobađanja tkivnog faktora, aktivacije koagulacije, kao i formiranja mikrotrombova u krvnim sudovima celog tela [2],[3]. Pritom su venske i arterijske tromboze najupečatljivije kliničke manifestacije, dok su znatno ređa krvarenja [2],[3].

Rezultati meta-analiza, koje su uključile nekoliko hiljada bolesnika sa KOVID-19 oboljenjem, pokazale su da je trombocitopenija veoma česta manifestacija bolesti, koja je u pojedinim grupama dostizala učestalost i do 35% [4],[5]. Meta-analiza, sa sistematskim pregledom više od 7.000 bolesnika, pokazala je značajnu udruženost trombocitopenije i teškog oblika KOVID-19 oboljenja (OR = 3,46, 95% CI 1,72 – 6,94, I2 = 91,8%), kao i udruženost trombocitopenije i smrtnog ishoda usled KOVID-19 oboljenja (OR = 11,75, 95% CI 3,51–39,31, I2 = 88,9%) [4].

Uprkos velikom broju publikacija o prognostičkom značaju trombocitopenije u sklopu KOVID-19 oboljenja, podaci o diferencijalnoj dijagnozi i terapiji trombocitopenije su oskudni. Diferencijalna dijagnoza trombocitopenije tokom KOVID-19 infekcije uključuje i preegzistirajuću trombocitopeniju. Takođe se, tokom same infekcije, mogu dijagnostikovati bolesti koje su uzrok trombocitopenije, kao što su mijelodisplastični sindrom, akutna leukemija, ciroza jetre, i drugo. S obzirom da su navedeni uzroci retki, u ovom radu, akcenat će biti na najčešćim uzrocima trombocitopenije kod KOVID-19 oboljenja: SARS-KoV-2 infekcijom indukovana trombocitopenija, diseminovana intravaskularna koagulopatija (DIK), imunološka trombocitopenija (ITP) i lekovima indukovana trombocitopenija (LITP), sa posebnim osvrtom na heparinom indukovanu trombocitopeniju (HIT).

SARS-KOV-2 INFEKCIJOM INDUKOVANA TROMBOCITOPENIJA

Trombocitopenija u sklopu KOVID-19 oboljenja je posredovana nizom kompleksnih patofizioloških procesa, koji za posledicu imaju smanjenu produkciju ili ubrzanu potrošnju cirkulišućih trombocita (Grafikon 1). Ona nastaje kao posledica citokinske oluje, direktne invazije virusa u ćelije hematopoeze, kao i usled oštećenja tkiva pluća [5].

09 01

Grafikon 1. SARS-KoV-2 infekcijom indukovana trombocitopenija (prilagođeno iz: Xu P. et al. [6])

SMANJENA PRODUKCIJA TROMBOCITA

Citokinska oluja

Citokinska oluja se definiše kao stanje izrazito povišenog nivoa cirkulišućih citokina, a najčešće se javlja nakon preterane aktivacije imunološkog sistema izazvane akutnom sistemskom infekcijom [7]. Upravo se ovim fenomenom objašnjava trombocitopenija kod jednog broja pacijenata sa infekcijom izazvanom SARS-KoV-2 virusom [8]. Naime, pokazano je da je aktivnost proinflamatornih citokina, kao što su interleukini IL-2R, IL-6, IL-10, kao i faktora tumorske nekroze α, značajno povišena kod obolelih od teškog oblika KOVID-19 infekcije [9]. Povišena koncentracija ovih citokina dovodi do dalje amplifikaciije imunološkog odgovora, oštećenja mikrosredine koštane srži, kao i do supresije hematopoeze [8]. Pored toga, faktor tumorske nekroze α je direktni inhibitor megakariocitopoeze [10].

Direktna invazija virusa u ćelije hematopoeze

Iako ekspresija ACE2 (engl. angiotensin-converting enzyme 2) receptora, koji je označen kao mesto ulaska SARS-KoV-2 virusa u ćelije, nije registrovana na megakariocitima, elektronskom mikroskopijom je detektovan virion ovog virusa u megakariocitima, dok je primenom PCR (engl. polymerase chain reaction) metode dokazano prisustvo genetskog materijala virusa u trombocitima obolelih [11]. Postoji više mogućih puteva ulaska virusa u megakariocite. Na primer, humani korona virus 229E takođe izaziva trombocitopeniju, koja je objašnjena direktnom invazijom virusa u ćelije koštane srži i trombocite putem CD13 molekula [6]. Imajući u vidu stepen sličnosti ova dva virusa, kao i činjenicu da je prisustvo SARS-KoV-2 virusa dokazano u megakariocitnoj lozi, brojni autori su ovo označili kao jedan od mehanizama supresije megakariopoeze.

SMANJENJE BROJA CIRKULIŠUĆIH TROMBOCITA

Oštećenje pluća

Bilateralna pneumonija je česta karakteristika pacijenata hospitalizovanih zbog KOVID-19 oboljenja. Naime, SARS-KoV-2 virus izaziva alveolarno oštećenje, kongestiju pluća, stvaranje hijalinih membrana i fibrozu [10]. Pokazano je da oštećenje plućnog parenhima utiče na smanjenje broja trombocita, putem više mehanizama. Pre svega, u plućima je dokazano prisustvo dve subpopulacije megakariocita: intravaskularni megakariociti, poreklom iz koštane srži, koji stvaraju cirkulišuće trombocite, i sesilni, intersticijumski megakariociti, koji su nepoznatog porekla i koji učestvuju u imunološkim reakcijama [12]. Pritom je pokazan povećani broj megakariocita u plućnom tkivu pacijenata obolelih od KOVID-19 oboljenja koji imaju difuzno oštećenje alveolarnih membrana [13]. Kako je za fragmentaciju citoplazme megakariocita i stvaranje trombocita neophodna normalna mikrovaskulatura pluća, koja je u ovom slučaju oštećena, na taj način dolazi i do smanjene produkcije cirkulišućih trombocita [14]. Smanjeni broj trombocita uz povišene zapaljenske faktore, dovodi do porasta nivoa trombopoetina sa posledično povećanom mobilizacijom megakariocita u tkivo pluća [15].

Osim toga, patohistološki supstrat plućnog tkiva pacijenata obolelih od KOVID-19 oboljenja predstavlja i oštećenje endotela. Naime, SARS-KoV-2 virus direktno inficira vaskularni endotel preko ACE-2 receptora, izazivajući ćelijsko oštećenje i apoptozu. Na ovaj način dolazi do degranulacije endotelnih ćelija i do oslobađanja Fon Vilebrandovog faktora (vWF) i faktora VIII u cirkulaciju [16]. Oslobođeni vWF aktivira trombocite preko GPIb-IX-V kompleksa, što dovodi do njihove degranulacije. Pritom, što je ćelijsko oštećenje u plućima veće, intenzivnije su i aktivacija i potrošnja trombocita, te je i trombocitopenija većeg stepena [8].

TERAPIJA

U terapiji trombocitopenije indukovane KOVID-19 oboljenjem, najvažnije je lečenje osnovnog uzročnika trombocitopenije. Pre svega, savetuje se lečenje infekcije u skladu sa Nacionalnim protokolom [17]. Pravovremena primena kortikosteroida, u odgovarajućoj dozi, pokazala se efikasnom u smanjenju sistemskog inflamatornog odgovora. Time se postiže, ne samo povećanje broja trombocita, nego i brža rezolucija oštećenog plućnog parenhima [8].

Druge terapijske mogućnosti, kao što su monoklonska antitela koja antagonizuju dejstvo IL-6 (tocilizumab, sarilumab, siltuksimab), zatim antagonist IL-1 receptora (anakinra), inhibitor komponente komplementa (ekulizumab), inhibitori hemokina i hemokinskih receptora i humanog rekombinantnog solubilnog ACE2, predstavljaju predmet proučavanja brojnih studija čiji je cilj bolja kontrola KOVID-19 oboljenja, a samim tim i uspešnije lečenje trombocitopenije u sklopu KOVID-19 bolesti [8].

Transfuzije trombocita kod ovih pacijenata se savetuju isključivo u slučaju krvarenja, dok se profilaktiče transfuzije ne preporučuju [8].

KOAGULOPATIJA UDRUŽENA SA KOVID-19 OBOLJENJEM (CAC)

Prema definiciji Međunarodnog udruženja za trombozu i hemostazu (engl. International Society on Thrombosis and Haemostasis – ISTH), diseminovana intravaskularna koagulopatija (DIK) je stečeni sindrom koji se odlikuje diseminovanom intravaskularnom aktivacijom koagulacije, koja može nastati zbog različitih uzroka [18]. DIK je istovremeno laboratorijska i klinička dijagnoza koja se odlikuje porastom D-dimera, smanjenom koncetracijom fibrinogena, padom broja trombocita i potrošnjom faktora koagulacije. Osnovna klinička manifestacija DIK-a je multiorganska disfunkcija usled mikroishemija, dok su krvarenja znatno ređa [18]. Kod bolesnika sa KOVID-19 oboljenjem, diseminovana intravaskularna koagulopatija može biti uzrokovana poremećajem hemostaze u okviru virusne infekcije (engl. COVID-19-associated coagulopathy – CAC) ili bakterijskom sepsom koja komplikuje lečenje (SIK – sepsom indukovana koagulopatija) [3],[4]. Neophodno je istaći da svaki uzrok koagulopatije ima svoju specifičnu evoluciju i posledičnu dinamiku laboratorijskih parametara. Na primer, CAC se odlikuje višim D-dimerom i većim brojem trombocita, u odnosu na SIK. Dosadašnji podaci ukazuju da se CAC manifestuje aktiviranom koagulacijom i trombozama, pre nego jasnim („overtnim“) DIK-om. Međutim, svi oblici koagulopatija mogu postepeno progredirati do jasnog DIK-a, koji se odlikuje trombocitopenijom, padom koncetracije faktora koagulacije i sklonošću ka krvarenju [3],[4].

U prvim fazama infekcije SARS-KoV-2 virusom, bolest je ograničena na pluća. Naime, usled oštećenja alveola, dolazi do ekstravazacije i ekstravaskularne ak tivacije koagulacije, sa pretvaranjem fibrinogena u fibrin i ograničavanjem bolesti [3],[4]. Ova inicijalna faza se odlikuje porastom D-dimera [3],[4]. Povećana inflamacija i aktivacija bolesti u samim plućima sa oštećenjem vaskularnog endotela uzrok su in situ tromboza tipičnih za KOVID-19 oboljenje. U slučaju progresije bolesti i nastanka citokinske oluje, dolazi do intravaskularne aktivacije koagulacije u celom organizmu, pre svega putem aktivacije makrofaga, kao i do oštećenja endotela i povećane ekspresije tkivnog faktora (Grafikon 2) [3],[4].

09 02

Grafikon 2. Progresija od koagulopatije indukovane KOVID-19 infekcijom (CAC) do diseminovane intravaskularne koagulopatije (DIK) (prilagođeno iz: Ida T. et al. [37])

Prema definiciji koju su ponudili Iba i saradnici, CAC se dijagnostikuje ako postoji dokazana infekcija SARS-KoV-2 virusom i jedan od sledećih kriterijuma: (1) broj trombocita < 150 ×109 /L; (2) porast D‐dimera > dva puta iznad normale; (3) produženo protrombinsko vreme (engl. prothrombin time – PT) za > 1 sekunde ili INR (engl. international normalized ratio) > 1,2; (4) smanjenje fibrinogena; (5) tromboza. Rizik za razvoj CAC-a imaju bolesnici sa: (1) povišenim nivoom fibrinogena; (2) povišenim vWF-om (više od dva puta iznad normale); (3) prisustvom antifosfolipidnih antitela [3].

Pacijenti sa CAC-om, ili pod rizikom od razvoja CAC-a, mogu progredirati do jasnog DIK-a. Kako ne postoji pouzdani dijagnostički test za DIK, preporučuje se dinamičko praćenje parametara koagulacije i primena sistema bodovanja. Najčešće primenjivani sistemi bodovanja za dijagnozu DIK-a su ISTH kriterijumi (Tabela 1), dok se u jedinicama intenzivnog lečenja koristi i SIK skor (Tabela 2). Kriterijumi za jasni DIK su vrednost ISTH DIK skora ≥ 5 ili vrednost SIK skora ≥ 4. Neophodno je istaći da sa porastom skora za 1 poen dolazi do značajnog porasta smrtnosti pacijenta. Naime, smrtni ishod pacijenata sa jasnim DIK-om i oboljenjem KOVID-19 iznosi više od 70%. Takođe, u uslovima jasnog DIK-a, raste verovatnoća krvarenja, te se, uz lečenje osnovne bolesti, preporučuje i nadoknada faktora koagulacije i trombocita transfuzijama derivata i komponenata krvi [18],[19].

Tabela 1. ISTH DIK skor [19]

09 03

Tabela 2. SIK skor [3]

09 04

Imajući u vidu visoku učestalost tromboznih komplikacija, kao osnovne manifestacije CAC-a, obustava antikoagulantne terapije se preporučuje samo ako su trombociti < 25 x 109 /L i u slučaju krvarenja. Trombocite je potrebno održavati > 25 x 109 /L, transfuzijama trombocita. Sa druge strane, ako bolesnik krvari, potrebno je transfuzijama održavati nivo fibrinogena > 1,5 g/L, broj trombocita > 50 x 109 /L, a PT odnos (nije isto što i INR) < 1,5 [20].

IMUNOLOŠKA TROMBOCITOPENIJA

Imunološka trombocitopenija (ITP) je difinisana kao izolovani broj trombocita < 100 x 109 /L, u odsustvu drugih potencijalnih uzročnika trombocitopenije [21]. Dijagnoza ITP-a se postavlja isključivanjem drugih uzroka trombocitopenije (negativne virusološke i imunološke analize, normalan CRP i IL-6, odsustvo znakova potrošne koagulopatije, isključivanje lekova kao uzročnika trombocitopenije). U grupi pacijenata sa KOVID-19 oboljenjem i ITP-om razlikujemo dve podgrupe: pacijenti sa novodijagnostikovanom imunološkom trombocitopenijom i pacijenti sa prethodno dijagnostikovanom imunološkom trombocitopenijom.

Novodijagnostikovana imunološka trombocitopenija

Infekcije virusima su poznati okidač za nastanak ITP-a. Ipak, iako je broj objavljenih slučajeva ili manjih serija slučajeva ITP-a posle KOVID-19 infekcije značajan, podataka o učestalosti ITP-a posle KOVID-19 bolesti, za sada nema. Iz do sada publikovanih slučajeva, može se zaključiti da je ovaj tip ITP-a češći kod pacijenata starijih od 60 godina. Može da se javi kao težak stepen trombocitopenije (< 20 x 109 /L), gde su zabeležena životno ugrožavajuća krvarenja (intracerebralna hemoragija, gastrointestinalno krvarenje), te ovo stanje nikada ne treba zanemariti. Najčešće se trombocitopenija javlja tokom druge ili treće nedelje KOVID-19 bolesti (kada počinje sinteza anti-KOVID-19 antitela) [22].

Prethodno dijagnostikovana imunološka trombocitopenija

Različite infekcije često dovode do relapsa primarne imunološke trombocitopenije. Prema rezultatima španske grupe autora, infekcija SARS-KoV-2 virusom povećava učestalost relapsa pacijenata sa već postojećom dijagnozom ITP-a [23]. Takođe, pokazano je da je stopa relapsa veća kod pacijenata sa težom inicijalnom kliničkom slikom [23]. Sa druge strane, kod pacijenata kod kojih je, primenom agonista trombopoetinskih receptora (engl. thrombopoietin receptor agonists – TPO-RA), postignuta stabilna remisija pre-KOVID-19 infekcije, tokom bolesti je uočena trombocitoza [24],[25],[26].

Terapija

Kao prva linija terapije u lečenju ITP-a, savetuje se primena kortikosteroida i intravenskih imunoglobulina. Standardno, terapija prve linije je prednizolon u dozi od 1 mg/ kg t.m. (maksimalno 80 mg), tokom dve nedelje, a potom je potrebno započeti postepenu obustavu [27]. Međutim, prema nekim vodičima, u slučaju KOVID-19 oboljenja, ukoliko je broj trombocita < 20 x 109 /L, kod pacijenata koji ne krvare, treba otpočeti terapiju prednizolonom u nižim dozama (20 mg/dan), uz povećavanje doze, ukoliko izostane terapijski odgovor [28],[29]. Ukoliko pacijent krvari, potrebno je odmah primeniti intravenske imunoglobuline (ukupna doza 2 g/kg t.m. tokom dva ili pet dana) i/ili kortikosteroide (deksametazon 40 mg/dan, tokom četiri dana, ili prednizolon 1 mg/kg t.m.) [28],[29]. Objavljeni su slučajevi ITP-a u KOVID-19 oboljenju, koji nisu reagovali na prethodno navedenu terapiju, a kod kojih je uspostavljena kontrola krvarenja tek primenom agonista trombopoetinskih receptora (TPO-RA) [30],[31]. Primena rituksimaba se ne preporučuje tokom KOVID-19 infekcije [28],[29].

Ukoliko dođe do relapsa kod pacijenata sa prethodno dijagnostikovanim ITP-om, treba razmotriti primenu TPO-RA. U slučaju akutnog krvarenja, kod ovih pacijenata može biti primenjena terapija prve linije – kortikosteroidi i intravenski imunoglobulini. Kod pacijenata koji već primaju TPO-RA, dozu treba prilagoditi aktuelnom broju trombocita uz češću kontrolu njihovog broja. Primena rituksimaba se ne preporučuje u ovoj grupi pacijenata [28],[29].

Transfuzije trombocita kod pacijenata sa ITP-om savetuju se isključivo u slučaju životno ugrožavajućih krvarenja [27].

LEKOVIMA UZROKOVANA TROMBOCITOPENIJA

Lekovi su jedan od najčeščih uzroka trombocitopenije, posebno kod hospitalizovanih bolesnika. Do sada je opisana pojava trombocitopenije tokom primene više od 1.300 lekova [30]. Precizan spisak ovih lekova se može pronaći na linku: www.ouhsc.edu/platelets. Učestalost lekovima uzrokovane trombocitopenije se procenjuje na 10/1.000.000 stanovnika godišnje [30]. U jedinicama intenzivne nege, 30% bolesnika ima neki stepen lekovima uzrokovane trombocitopenije [31].

Na osnovu mehanizma nastanka, lekovima indukovana trombocitopenija može se podeliti na imunološke i neimunološke (citotoksične).

Citotoksične lekovima uzrokovane trombocitopenije

Lekovi kao što su citostatici i antineoplastici – linezolid, ganciklovir, aspirin, vankomicin i etanol mogu da uzrokuju trombocitopeniju direktnim citotoksičnim ili proapoptotičkim dejstvom na megakariocite [31].

Imunološke lekovima uzrokovane trombocitopenije

Lekovima uzrokovana imunološka trombocitopenija (LITP) je najčešće uzrokovana antitelima specifičnim za lek, koja se u prisustvu leka vezuju za trombocite, dovodeći do njihovog ubrzanog klirensa. Lekovi koji najčešće dovode do LITP-a su: abciksimab, acetaminofen, amlodipin, amjodaron, ampicilin, karbamazepin, kotrimoksazol, hlorpropamid, cimetidin, digitalis, drospirenon, gentamicin, eptifibatid, danazol, moksonidin, etambutol, diklofenak, tirofiban, haloperidol, efalizumab, ibuprofen, irinotekan, preparati zlata, fenitoin, triamteren/hidrohlorotiazid, naproksen, hidrohlorotiazid, oksaliplatina, interferon A, metildopa, nalidiksinska kiselina, kvinidin, kinin, ranitidin, rifampin, simvastatin, tirofiban, sulfisoksazol, vankomicin, valproična kiselina [30],[31].

Vreme od početka terapije do nastanka trombocitopenije varira od nekoliko sati do nekoliko meseci (najčešće 10 - 15 dana). Trombocitopenija nastaje akutno i može biti teškog stepena, praćena životno ugrožavajućim krvarenjem. Zapravo, čak 67% bolesnika krvari, a kod čak 9% pacijenata je u pitanju životno ugrožavajuće krvarenje. Povremeno se mogu pojaviti i febrilnost, mučnina, povraćanje, hipotenzija i sinkopa [30],[31].

Terapija

Najvažniji korak u lečenju ovog stanja je razmatranje mogućnosti da je do trombocitopenije doveo lek. Potrebno je „sumnjivi lek“ odmah obustaviti i zameniti ga lekom drugačije hemijske strukture. Kako je, u toku lečenja KOVID-19 oboljenja, bolesnik izložen istovremeno velikom broju lekova, koji su uvedeni konkomitantno, savetuje se promena celokupne terapije. Kako se oporavak očekuje za prosečno 7 dana (u opsegu od 1 - 15), ako bolesnik krvari, savetuje se primena transfuzija trombocita, kortikosteroida, intravenskih imunoglobulina i terapijske izmene plazme [30],[31].

HEPARINOM INDUKOVANA (IZAZVANA) TROMBOCITOPENIJA

Heparinom indukovana trombocitopenija (HIT) je stečeni protrombotički poremećaj izazvan primenom antikoagulansa heparina [32],[33]. Patofiziologija HIT-a se zasniva na stvaranju IgG antitela na kompleks trombocitnog faktora 4 (engl. platelet factor 4 – PF4) i heparina. Vezivanjem ovog kompleksa za trombocite dolazi do njihovog ubrzanog klirensa i trombocitopenije, sa jedne strane, ali i aktivacije trombocita i generacije trombina, sa druge strane [32],[33]. Stoga je obustava antikoagulantne terapije kod bolesnika sa HIT-om stručna greška.

Prema meta-analizi koja je obuhvatila 7 studija sa 5.849 pacijenata, ukupna incidencija HIT-a u KOVID-19 oboljenju je iznosila 0,8% (95%-tni interval poverenja (engl. confidence interval – CI) = 0,2 – 3,2%; I2 = 89%). Procenjena incidencija za grupu pacijenata na terapijskoj dozi niskomolekularnog heparina (engl. low-molecular-weight heparin – LMWH) iznosila je 1,2% (95% CI, 0,3 – 3,9%; I2 = 65%), nasuprot 0,1% (95% CI, 0,0 – 0,4%; I2 = 0%) u profilaktičkoj grupi. Incidencija HIT-a je bila znatno viša kod kritično bolesnih pacijenata (2,2%, 95% CI, 0,6 – 8,3%; I2 = 72,5%), u poređenju sa pacijentima koji nisu bili kritično bolesni (0,1%, 95% CI, 0,0 – 0,4%; I2 = 0%). Iako učestalost HIT-a u KOVID-19 oboljenju nije prevelika, apsolutni broj bolesnika, imajući u vidu razmere pandemije, jeste ogroman [34].

Tabela 3. 4T HIT skor (prilagođeno iz: Linkins LA i saradnici [36])

09 05 sr

 

U slučaju razvoja trombocitopenije kod bolesnika na terapiji heparinom, potrebno je izracunati 4T HIT skor (Tabela 3) [17],[35],[36]. Naime, ako je 4T HIT skor nizak (≤ 3), verovatnoća HIT-a je mala, te ne treba obustavljati heparin. Međutim, ako je vrednost skora intermedijarna ili visoka (≥ 4) neophodno je prekinuti izlaganje bolesnika svim vrstama heparina, uključujući i propiranje venskih linija i upotrebu ekstrakorporalnih membranskih oksigenatora, te uvesti fondaparinuks (Arixtra®) i odrediti antiheparinska antitela. Ako su antiheparisnka antitela negativna, savetuje se obustava fondaparinuksa i nastavak primene heparina. Sa druge strane, u slučaju pozitivnog titra antiheparinskih antitela, lečenje se nastavlja fondaparinuksom [17],[35],[36]. Pregled dijagnostike i lečenja HIT-a u KOVID bolnici „Batajnica“ prikazan je u Grafikonu 3. Osim fondaparinuksa, moguća je primena i sledećih antikoagulanasa: (1) argatroban: 1 – 2 mcg/kg/min, uz postizanje produženja aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (engl. activated partial thromboplastin time – aPTT) 1,5 do 3 puta iznad normale; (2) danaparoid: bolus 2.250 jedinica, 400 jed/h tokom 4 sata, zatim 300 jed/h naredna 4 sata, potom 200 jed/h; (3) bivalirudin 0,15 mg/kg na sat, (aPTT 1,5 do 2,5 puta veći od normale); (4) rivaroksaban (Xarelto®, Rivaroksaban SK®): 2 x 15 mg 21 dan, potom 20 mg/dan; (5) apiksaban (Eliquis®): 2 x 10 mg/dan 7 dana, potom 2 x 5 mg na dan; (6) dabigatran (Pradaxa®): 2 x 150 mg/dan (posle perioda parenteralne antikoagulacije, u trajanju od 5 – 10 dana). Varfarin je moguće započeti po normalizaciji broja trombocita [17],[35],[36].

09 06

Grafikon 3. Protokol pri sumnji na heparinom indukovanu trombocitopeniju

Pacijent kome je jednom dijagnostikovana heparinom indukovana trombocitopenija više ne sme biti izložen heparinu, osim pod kontrolom hematologa [17],[35],[36].

ZAKLJUČAK

Razvoj trombocitopenije predstavlja nepovoljan prognostički faktor tokom lečenja KOVID-19 oboljenja. Iako je trombocitopenija uglavnom veoma blaga i ne zahteva lečenje, moguć je razvoj trombocitopenija teškog stepena, koje zbog krvarenja mogu životno ugroziti bolesnika. Sa druge strane, neki oblici trombocitopenija, kao sto su HIT ili CAC, nose visok rizik od tromboza, te je neophodno nastaviti antikoagulantnu profilasku. Od izuzetne je važnosti poznavanje algoritma dijagnostike i lečenja ovih stanja.

  • Sukob interesa:
    Nije prijavljen.

Informacije

Volumen 3 Broj 1

Volumen 3 Broj 1

Mart 2022

Strane 87-99

  • Primljen:
    13 decembar 2021
  • Revidiran:
    22 decembar 2021
  • Prihvaćen:
    27 decembar 2021
  • Objavljen online:
    25 mart 2022
  • DOI:
Autor za korespodenciju

Mirjana Mitrović
Klinika za hematologiju, Univerzitetski klinički centar Srbije
Koste Todorovića 2, 11000 Beograd, Srbija
Elektronska adresa: Ova adresa el. pošte je zaštićena od spambotova. Omogućite JavaScript da biste je videli.


  • 1. COVID-19 live update. [Internet]. [Pristupljeno: 2021 Novembar 1] Dostupno na: https://www.worldometers.info/coronavirus/. [HTTP]

    2. Terpos E, Ntanasis-Stathopoulos I, Elalamy I, Kastritis E, Sergentanis TN, Politou M, et al. Hematological findings and complications of COVID-19. Am J Hematol. 2020 Jul;95(7):834-847. doi: 10.1002/ajh.25829.[CROSSREF]

    3. Iba T, Levy JH, Levi M, Connors JM, Thachil J. Coagulopathy of Coronavirus Disease 2019. Crit Care Med. 2020 Sep;48(9):1358-1364. doi: 10.1097/CCM.0000000000004458.[CROSSREF]

    4. Jiang SQ, Huang QF, Xie WM, Lv C, Quan XQ. The association between severe COVID-19 and low platelet count: evidence from 31 observational studies involving 7613 participants. Br J Haematol. 2020 Jul;190(1):e29-e33. doi: 10.1111/bjh.16817.[CROSSREF]

    5. Zong X, Gu Y, Yu H, Li Z, Wang Y. Thrombocytopenia Is Associated with COVID-19 Severity and Outcome: An Updated Meta-Analysis of 5637 Patients with Multiple Outcomes. Lab Med. 2021 Jan 4;52(1):10-15. doi: 10.1093/labmed/lmaa067.[CROSSREF]

    6. Xu P, Zhou Q, Xu J. Mechanism of thrombocytopenia in COVID-19 patients. Ann Hematol. 2020 Jun;99(6):1205-1208. doi: 10.1007/s00277-020-04019-0.[CROSSREF]

    7. Tang XD, Ji TT, Dong JR, Feng H, Chen FQ, Chen X, et al. Pathogenesis and Treatment of Cytokine Storm Induced by Infectious Diseases. Int J Mol Sci. 2021 Nov 30;22(23):13009. doi: 10.3390/ijms222313009.[CROSSREF]

    8. Delshad M, Safaroghli-Azar A, Pourbagheri-Sigaroodi A, Poopak B, Shokouhi S, Bashash D. Platelets in the perspective of COVID-19; pathophysiology of thrombocytopenia and its implication as prognostic and therapeutic opportunity. Int Immunopharmacol. 2021 Oct;99:107995. doi: 10.1016/j.intimp.2021.107995.[CROSSREF]

    9. Chen G, Wu D, Guo W, Cao Y, Huang D, Wang H, et al. Clinical and immunological features of severe and moderate coronavirus disease 2019. J Clin Invest. 2020 May 1;130(5):2620-2629. doi: 10.1172/JCI137244.[CROSSREF]

    10. Zhang Y, Zeng X, Jiao Y, Li Z, Liu Q, Ye J, et al. Mechanisms involved in the development of thrombocytopenia in patients with COVID-19. Thromb Res. 2020 Sep;193:110-115. doi: 10.1016/j.thromres.2020.06.008.[CROSSREF]

    11. Gu SX, Tyagi T, Jain K, Gu VW, Lee SH, Hwa JM, et al. Thrombocytopathy and endotheliopathy: crucial contributors to COVID-19 thromboinflammation. Nat Rev Cardiol. 2021 Mar;18(3):194-209. doi: 10.1038/s41569-020-00469-1.[CROSSREF]

    12. Lefrançais E, Ortiz-Muñoz G, Caudrillier A, Mallavia B, Liu F, Sayah DM, et al. The lung is a site of platelet biogenesis and a reservoir for haematopoietic progenitors. Nature. 2017 Apr 6;544(7648):105-109. doi: 10.1038/nature21706.[CROSSREF]

    13. Valdivia-Mazeyra MF, Salas C, Nieves-Alonso JM, Martín-Fragueiro L, Bárcena C, Muñoz-Hernández P, et al. Increased number of pulmonary megakaryocytes in COVID-19 patients with diffuse alveolar damage: an autopsy study with clinical correlation and review of the literature. Virchows Arch. 2021 Mar;478(3):487-496. doi: 10.1007/s00428-020-02926-1.[CROSSREF]

    14. Mandal RV, Mark EJ, Kradin RL. Megakaryocytes and platelet homeostasis in diffuse alveolar damage. Exp Mol Pathol. 2007 Dec;83(3):327-31. doi: 10.1016/j.yexmp.2007.08.005.[CROSSREF]

    15. Battina HL, Alentado VJ, Srour EF, Moliterno AR, Kacena MA. Interaction of the inflammatory response and megakaryocytes in COVID-19 infection. Exp Hematol. 2021 Dec;104:32-39. doi: 10.1016/j.exphem.2021.09.005.[CROSSREF]

    16. Iba T, Connors JM, Levy JH. The coagulopathy, endotheliopathy, and vasculitis of COVID-19. Inflamm Res. 2020 Dec;69(12):1181-1189. doi: 10.1007/ s00011-020-01401-6.[CROSSREF]

    17. Pelemiš M, Stevanović G, Turklov V, Vučinić V, Matijašević J, Milošević B, i sar. Nacionalni protokol za lečenje pacijenata sa COVID-19, Verzija 13. Beograd (Srbija): Ministarstvo zdravlja Republike Srbije; 2020. [Interni izveštaj]. Neobjavljen.

    18. Wada H, Thachil J, Di Nisio M, Mathew P, Kurosawa S, Gando S, et al.; The Scientific Standardization Committee on DIC of the International Society on Thrombosis Haemostasis. Guidance for diagnosis and treatment of DIC from harmonization of the recommendations from three guidelines. J Thromb Haemost. 2013 Feb 4. doi: 10.1111/jth.12155.[CROSSREF]

    19. Iba T, Levy JH, Warkentin TE, Thachil J, van der Poll T, Levi M; Scientific and Standardization Committee on DIC, and the Scientific and Standardization Committee on Perioperative and Critical Care of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Diagnosis and management of sepsis-induced coagulopathy and disseminated intravascular coagulation. J Thromb Haemost. 2019 Nov;17(11):1989-1994. doi: 10.1111/jth.14578.[CROSSREF]

    20. Thachil J, Tang N, Gando S, Falanga A, Cattaneo M, Levi M, et al. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19. J Thromb Haemost. 2020 May;18(5):1023-1026. doi: 10.1111/jth.14810.[CROSSREF]

    21. Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, Michel M, Provan D, Arnold DM, et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood. 2009 Mar 12;113(11):2386-93. doi: 10.1182/ blood-2008-07-162503.[CROSSREF]

    22. Bhattacharjee S, Banerjee M. Immune Thrombocytopenia Secondary to COVID-19: a Systematic Review. SN Compr Clin Med. 2020;2(11):2048-2058. doi: 10.1007/s42399-020-00521-8.[CROSSREF]

    23. Mingot-Castellano ME, Alcalde-Mellado P, Pascual-Izquierdo C, Perez Rus G, Calo Pérez A, Martinez MP, et al.; on behalf GEPTI (Grupo Español de Trombocitopenia Inmune). Incidence, characteristics and clinical profile of severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) infection in patients with pre-existing primary immune thrombocytopenia (ITP) in Spain. Br J Haematol. 2021 Aug;194(3):537-541. doi: 10.1111/bjh.17506.[CROSSREF]

    24. Pantić N, Mitrović M, Virijević M, Sabljić N, Pravdić Z, Suvajdžić N. SARS-KoV-2 infection in a patient with Evans syndrome: A silent enemy or an ally?. Vojnosanitetski pregled. 2020;77(12):1348-1350.[CROSSREF]

    25. de la Cruz-Benito B, Rivas-Pollmar MI, Álvarez Román MT, Trelles-Martínez R, Martín-Salces M, Lázaro-Del Campo P, et al. Paradoxical effect of SARS-CoV-2 infection in patients with immune thrombocytopenia. Br J Haematol. 2021 Mar;192(6):973-977. doi: 10.1111/bjh.17077.[CROSSREF]

    26. Pantic N, Suvajdzic-Vukovic N, Virijevic M, Pravdic Z, Sabljic N, Adzic-Vukicevic T, Mitrovic M. Coronavirus disease 2019 in patients with chronic immune thrombocytopenia on thrombopoietin receptor agonists: new perspectives and old challenges. Blood Coagul Fibrinolysis. 2022 Jan 1;33(1):51-55. doi: 10.1097/MBC.0000000000001109.[CROSSREF]

    27. Pantić N, Suvajdžić-Vuković N. Treating ITP: What are the options in the era of new guidelines and new drugs?. Medicinski podmladak. 2020;71(4):40-6.[CROSSREF]

    28. Rodeghiero F, Cantoni S, Carli G, Carpenedo M, Carrai V, Chiurazzi F, et al. Practical Recommendations for the Management of Patients with ITP During the COVID-19 Pandemic. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2021 May 1;13(1):e2021032. doi: 10.4084/MJHID.2021.032.[CROSSREF]

    29. Pavord S, Thachil J, Hunt BJ, Murphy M, Lowe G, Laffan M, et al. Practical guidance for the management of adults with immune thrombocytopenia during the COVID-19 pandemic. Br J Haematol. 2020 Jun;189(6):1038-1043. doi: 10.1111/bjh.16775.[CROSSREF]

    30. Suvajdžić-Vuković N, Miljić P, Mitrović M. Vodič za dijagnostiku i lečenje odraslih bolesnika sa ITP-om. Aktiv za ITP, SLD. Beograd, Srbija; 2016.

    31. Bakchoul T, Marini I. Drug-associated thrombocytopenia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2018 Nov 30;2018(1):576-583. doi: 10.1182/asheducation-2018.1.576.[CROSSREF]

    32. Coutre S, Crowther M. Management of heparin-induced thrombocytopenia. Up to date. [Pristupljeno: 2021 Mart]

    33. Greinacher A. CLINICAL PRACTICE. Heparin-Induced Thrombocytopenia. N Engl J Med. 2015 Jul 16;373(3):252-61. doi: 10.1056/NEJMcp1411910[CROSSREF]

    34. Uaprasert N, Tangcheewinsirikul N, Rojnuckarin P, Patell R, Zwicker JI, Chiasakul T. Heparin-induced thrombocytopenia in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Blood Adv. 2021 Nov 9;5(21):4521- 4534. doi: 10.1182/bloodadvances.2021005314.[CROSSREF]

    35. Cuker A, Arepally GM, Chong BH, Cines DB, Greinacher A, Gruel Y, et al. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: heparin-induced thrombocytopenia. Blood Adv. 2018 Nov 27;2(22):3360-3392. doi: 10.1182/bloodadvances.2018024489.[CROSSREF]

    36. Linkins LA, Dans AL, Moores LK, Bona R, Davidson BL, Schulman S, et al. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):e495S-e530S. doi: 10.1378/chest.11-2303.[CROSSREF]


LITERATURA

1. COVID-19 live update. [Internet]. [Pristupljeno: 2021 Novembar 1] Dostupno na: https://www.worldometers.info/coronavirus/. [HTTP]

2. Terpos E, Ntanasis-Stathopoulos I, Elalamy I, Kastritis E, Sergentanis TN, Politou M, et al. Hematological findings and complications of COVID-19. Am J Hematol. 2020 Jul;95(7):834-847. doi: 10.1002/ajh.25829.[CROSSREF]

3. Iba T, Levy JH, Levi M, Connors JM, Thachil J. Coagulopathy of Coronavirus Disease 2019. Crit Care Med. 2020 Sep;48(9):1358-1364. doi: 10.1097/CCM.0000000000004458.[CROSSREF]

4. Jiang SQ, Huang QF, Xie WM, Lv C, Quan XQ. The association between severe COVID-19 and low platelet count: evidence from 31 observational studies involving 7613 participants. Br J Haematol. 2020 Jul;190(1):e29-e33. doi: 10.1111/bjh.16817.[CROSSREF]

5. Zong X, Gu Y, Yu H, Li Z, Wang Y. Thrombocytopenia Is Associated with COVID-19 Severity and Outcome: An Updated Meta-Analysis of 5637 Patients with Multiple Outcomes. Lab Med. 2021 Jan 4;52(1):10-15. doi: 10.1093/labmed/lmaa067.[CROSSREF]

6. Xu P, Zhou Q, Xu J. Mechanism of thrombocytopenia in COVID-19 patients. Ann Hematol. 2020 Jun;99(6):1205-1208. doi: 10.1007/s00277-020-04019-0.[CROSSREF]

7. Tang XD, Ji TT, Dong JR, Feng H, Chen FQ, Chen X, et al. Pathogenesis and Treatment of Cytokine Storm Induced by Infectious Diseases. Int J Mol Sci. 2021 Nov 30;22(23):13009. doi: 10.3390/ijms222313009.[CROSSREF]

8. Delshad M, Safaroghli-Azar A, Pourbagheri-Sigaroodi A, Poopak B, Shokouhi S, Bashash D. Platelets in the perspective of COVID-19; pathophysiology of thrombocytopenia and its implication as prognostic and therapeutic opportunity. Int Immunopharmacol. 2021 Oct;99:107995. doi: 10.1016/j.intimp.2021.107995.[CROSSREF]

9. Chen G, Wu D, Guo W, Cao Y, Huang D, Wang H, et al. Clinical and immunological features of severe and moderate coronavirus disease 2019. J Clin Invest. 2020 May 1;130(5):2620-2629. doi: 10.1172/JCI137244.[CROSSREF]

10. Zhang Y, Zeng X, Jiao Y, Li Z, Liu Q, Ye J, et al. Mechanisms involved in the development of thrombocytopenia in patients with COVID-19. Thromb Res. 2020 Sep;193:110-115. doi: 10.1016/j.thromres.2020.06.008.[CROSSREF]

11. Gu SX, Tyagi T, Jain K, Gu VW, Lee SH, Hwa JM, et al. Thrombocytopathy and endotheliopathy: crucial contributors to COVID-19 thromboinflammation. Nat Rev Cardiol. 2021 Mar;18(3):194-209. doi: 10.1038/s41569-020-00469-1.[CROSSREF]

12. Lefrançais E, Ortiz-Muñoz G, Caudrillier A, Mallavia B, Liu F, Sayah DM, et al. The lung is a site of platelet biogenesis and a reservoir for haematopoietic progenitors. Nature. 2017 Apr 6;544(7648):105-109. doi: 10.1038/nature21706.[CROSSREF]

13. Valdivia-Mazeyra MF, Salas C, Nieves-Alonso JM, Martín-Fragueiro L, Bárcena C, Muñoz-Hernández P, et al. Increased number of pulmonary megakaryocytes in COVID-19 patients with diffuse alveolar damage: an autopsy study with clinical correlation and review of the literature. Virchows Arch. 2021 Mar;478(3):487-496. doi: 10.1007/s00428-020-02926-1.[CROSSREF]

14. Mandal RV, Mark EJ, Kradin RL. Megakaryocytes and platelet homeostasis in diffuse alveolar damage. Exp Mol Pathol. 2007 Dec;83(3):327-31. doi: 10.1016/j.yexmp.2007.08.005.[CROSSREF]

15. Battina HL, Alentado VJ, Srour EF, Moliterno AR, Kacena MA. Interaction of the inflammatory response and megakaryocytes in COVID-19 infection. Exp Hematol. 2021 Dec;104:32-39. doi: 10.1016/j.exphem.2021.09.005.[CROSSREF]

16. Iba T, Connors JM, Levy JH. The coagulopathy, endotheliopathy, and vasculitis of COVID-19. Inflamm Res. 2020 Dec;69(12):1181-1189. doi: 10.1007/ s00011-020-01401-6.[CROSSREF]

17. Pelemiš M, Stevanović G, Turklov V, Vučinić V, Matijašević J, Milošević B, i sar. Nacionalni protokol za lečenje pacijenata sa COVID-19, Verzija 13. Beograd (Srbija): Ministarstvo zdravlja Republike Srbije; 2020. [Interni izveštaj]. Neobjavljen.

18. Wada H, Thachil J, Di Nisio M, Mathew P, Kurosawa S, Gando S, et al.; The Scientific Standardization Committee on DIC of the International Society on Thrombosis Haemostasis. Guidance for diagnosis and treatment of DIC from harmonization of the recommendations from three guidelines. J Thromb Haemost. 2013 Feb 4. doi: 10.1111/jth.12155.[CROSSREF]

19. Iba T, Levy JH, Warkentin TE, Thachil J, van der Poll T, Levi M; Scientific and Standardization Committee on DIC, and the Scientific and Standardization Committee on Perioperative and Critical Care of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Diagnosis and management of sepsis-induced coagulopathy and disseminated intravascular coagulation. J Thromb Haemost. 2019 Nov;17(11):1989-1994. doi: 10.1111/jth.14578.[CROSSREF]

20. Thachil J, Tang N, Gando S, Falanga A, Cattaneo M, Levi M, et al. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19. J Thromb Haemost. 2020 May;18(5):1023-1026. doi: 10.1111/jth.14810.[CROSSREF]

21. Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, Michel M, Provan D, Arnold DM, et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood. 2009 Mar 12;113(11):2386-93. doi: 10.1182/ blood-2008-07-162503.[CROSSREF]

22. Bhattacharjee S, Banerjee M. Immune Thrombocytopenia Secondary to COVID-19: a Systematic Review. SN Compr Clin Med. 2020;2(11):2048-2058. doi: 10.1007/s42399-020-00521-8.[CROSSREF]

23. Mingot-Castellano ME, Alcalde-Mellado P, Pascual-Izquierdo C, Perez Rus G, Calo Pérez A, Martinez MP, et al.; on behalf GEPTI (Grupo Español de Trombocitopenia Inmune). Incidence, characteristics and clinical profile of severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) infection in patients with pre-existing primary immune thrombocytopenia (ITP) in Spain. Br J Haematol. 2021 Aug;194(3):537-541. doi: 10.1111/bjh.17506.[CROSSREF]

24. Pantić N, Mitrović M, Virijević M, Sabljić N, Pravdić Z, Suvajdžić N. SARS-KoV-2 infection in a patient with Evans syndrome: A silent enemy or an ally?. Vojnosanitetski pregled. 2020;77(12):1348-1350.[CROSSREF]

25. de la Cruz-Benito B, Rivas-Pollmar MI, Álvarez Román MT, Trelles-Martínez R, Martín-Salces M, Lázaro-Del Campo P, et al. Paradoxical effect of SARS-CoV-2 infection in patients with immune thrombocytopenia. Br J Haematol. 2021 Mar;192(6):973-977. doi: 10.1111/bjh.17077.[CROSSREF]

26. Pantic N, Suvajdzic-Vukovic N, Virijevic M, Pravdic Z, Sabljic N, Adzic-Vukicevic T, Mitrovic M. Coronavirus disease 2019 in patients with chronic immune thrombocytopenia on thrombopoietin receptor agonists: new perspectives and old challenges. Blood Coagul Fibrinolysis. 2022 Jan 1;33(1):51-55. doi: 10.1097/MBC.0000000000001109.[CROSSREF]

27. Pantić N, Suvajdžić-Vuković N. Treating ITP: What are the options in the era of new guidelines and new drugs?. Medicinski podmladak. 2020;71(4):40-6.[CROSSREF]

28. Rodeghiero F, Cantoni S, Carli G, Carpenedo M, Carrai V, Chiurazzi F, et al. Practical Recommendations for the Management of Patients with ITP During the COVID-19 Pandemic. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2021 May 1;13(1):e2021032. doi: 10.4084/MJHID.2021.032.[CROSSREF]

29. Pavord S, Thachil J, Hunt BJ, Murphy M, Lowe G, Laffan M, et al. Practical guidance for the management of adults with immune thrombocytopenia during the COVID-19 pandemic. Br J Haematol. 2020 Jun;189(6):1038-1043. doi: 10.1111/bjh.16775.[CROSSREF]

30. Suvajdžić-Vuković N, Miljić P, Mitrović M. Vodič za dijagnostiku i lečenje odraslih bolesnika sa ITP-om. Aktiv za ITP, SLD. Beograd, Srbija; 2016.

31. Bakchoul T, Marini I. Drug-associated thrombocytopenia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2018 Nov 30;2018(1):576-583. doi: 10.1182/asheducation-2018.1.576.[CROSSREF]

32. Coutre S, Crowther M. Management of heparin-induced thrombocytopenia. Up to date. [Pristupljeno: 2021 Mart]

33. Greinacher A. CLINICAL PRACTICE. Heparin-Induced Thrombocytopenia. N Engl J Med. 2015 Jul 16;373(3):252-61. doi: 10.1056/NEJMcp1411910[CROSSREF]

34. Uaprasert N, Tangcheewinsirikul N, Rojnuckarin P, Patell R, Zwicker JI, Chiasakul T. Heparin-induced thrombocytopenia in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Blood Adv. 2021 Nov 9;5(21):4521- 4534. doi: 10.1182/bloodadvances.2021005314.[CROSSREF]

35. Cuker A, Arepally GM, Chong BH, Cines DB, Greinacher A, Gruel Y, et al. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: heparin-induced thrombocytopenia. Blood Adv. 2018 Nov 27;2(22):3360-3392. doi: 10.1182/bloodadvances.2018024489.[CROSSREF]

36. Linkins LA, Dans AL, Moores LK, Bona R, Davidson BL, Schulman S, et al. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):e495S-e530S. doi: 10.1378/chest.11-2303.[CROSSREF]

1. COVID-19 live update. [Internet]. [Pristupljeno: 2021 Novembar 1] Dostupno na: https://www.worldometers.info/coronavirus/. [HTTP]

2. Terpos E, Ntanasis-Stathopoulos I, Elalamy I, Kastritis E, Sergentanis TN, Politou M, et al. Hematological findings and complications of COVID-19. Am J Hematol. 2020 Jul;95(7):834-847. doi: 10.1002/ajh.25829.[CROSSREF]

3. Iba T, Levy JH, Levi M, Connors JM, Thachil J. Coagulopathy of Coronavirus Disease 2019. Crit Care Med. 2020 Sep;48(9):1358-1364. doi: 10.1097/CCM.0000000000004458.[CROSSREF]

4. Jiang SQ, Huang QF, Xie WM, Lv C, Quan XQ. The association between severe COVID-19 and low platelet count: evidence from 31 observational studies involving 7613 participants. Br J Haematol. 2020 Jul;190(1):e29-e33. doi: 10.1111/bjh.16817.[CROSSREF]

5. Zong X, Gu Y, Yu H, Li Z, Wang Y. Thrombocytopenia Is Associated with COVID-19 Severity and Outcome: An Updated Meta-Analysis of 5637 Patients with Multiple Outcomes. Lab Med. 2021 Jan 4;52(1):10-15. doi: 10.1093/labmed/lmaa067.[CROSSREF]

6. Xu P, Zhou Q, Xu J. Mechanism of thrombocytopenia in COVID-19 patients. Ann Hematol. 2020 Jun;99(6):1205-1208. doi: 10.1007/s00277-020-04019-0.[CROSSREF]

7. Tang XD, Ji TT, Dong JR, Feng H, Chen FQ, Chen X, et al. Pathogenesis and Treatment of Cytokine Storm Induced by Infectious Diseases. Int J Mol Sci. 2021 Nov 30;22(23):13009. doi: 10.3390/ijms222313009.[CROSSREF]

8. Delshad M, Safaroghli-Azar A, Pourbagheri-Sigaroodi A, Poopak B, Shokouhi S, Bashash D. Platelets in the perspective of COVID-19; pathophysiology of thrombocytopenia and its implication as prognostic and therapeutic opportunity. Int Immunopharmacol. 2021 Oct;99:107995. doi: 10.1016/j.intimp.2021.107995.[CROSSREF]

9. Chen G, Wu D, Guo W, Cao Y, Huang D, Wang H, et al. Clinical and immunological features of severe and moderate coronavirus disease 2019. J Clin Invest. 2020 May 1;130(5):2620-2629. doi: 10.1172/JCI137244.[CROSSREF]

10. Zhang Y, Zeng X, Jiao Y, Li Z, Liu Q, Ye J, et al. Mechanisms involved in the development of thrombocytopenia in patients with COVID-19. Thromb Res. 2020 Sep;193:110-115. doi: 10.1016/j.thromres.2020.06.008.[CROSSREF]

11. Gu SX, Tyagi T, Jain K, Gu VW, Lee SH, Hwa JM, et al. Thrombocytopathy and endotheliopathy: crucial contributors to COVID-19 thromboinflammation. Nat Rev Cardiol. 2021 Mar;18(3):194-209. doi: 10.1038/s41569-020-00469-1.[CROSSREF]

12. Lefrançais E, Ortiz-Muñoz G, Caudrillier A, Mallavia B, Liu F, Sayah DM, et al. The lung is a site of platelet biogenesis and a reservoir for haematopoietic progenitors. Nature. 2017 Apr 6;544(7648):105-109. doi: 10.1038/nature21706.[CROSSREF]

13. Valdivia-Mazeyra MF, Salas C, Nieves-Alonso JM, Martín-Fragueiro L, Bárcena C, Muñoz-Hernández P, et al. Increased number of pulmonary megakaryocytes in COVID-19 patients with diffuse alveolar damage: an autopsy study with clinical correlation and review of the literature. Virchows Arch. 2021 Mar;478(3):487-496. doi: 10.1007/s00428-020-02926-1.[CROSSREF]

14. Mandal RV, Mark EJ, Kradin RL. Megakaryocytes and platelet homeostasis in diffuse alveolar damage. Exp Mol Pathol. 2007 Dec;83(3):327-31. doi: 10.1016/j.yexmp.2007.08.005.[CROSSREF]

15. Battina HL, Alentado VJ, Srour EF, Moliterno AR, Kacena MA. Interaction of the inflammatory response and megakaryocytes in COVID-19 infection. Exp Hematol. 2021 Dec;104:32-39. doi: 10.1016/j.exphem.2021.09.005.[CROSSREF]

16. Iba T, Connors JM, Levy JH. The coagulopathy, endotheliopathy, and vasculitis of COVID-19. Inflamm Res. 2020 Dec;69(12):1181-1189. doi: 10.1007/ s00011-020-01401-6.[CROSSREF]

17. Pelemiš M, Stevanović G, Turklov V, Vučinić V, Matijašević J, Milošević B, i sar. Nacionalni protokol za lečenje pacijenata sa COVID-19, Verzija 13. Beograd (Srbija): Ministarstvo zdravlja Republike Srbije; 2020. [Interni izveštaj]. Neobjavljen.

18. Wada H, Thachil J, Di Nisio M, Mathew P, Kurosawa S, Gando S, et al.; The Scientific Standardization Committee on DIC of the International Society on Thrombosis Haemostasis. Guidance for diagnosis and treatment of DIC from harmonization of the recommendations from three guidelines. J Thromb Haemost. 2013 Feb 4. doi: 10.1111/jth.12155.[CROSSREF]

19. Iba T, Levy JH, Warkentin TE, Thachil J, van der Poll T, Levi M; Scientific and Standardization Committee on DIC, and the Scientific and Standardization Committee on Perioperative and Critical Care of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Diagnosis and management of sepsis-induced coagulopathy and disseminated intravascular coagulation. J Thromb Haemost. 2019 Nov;17(11):1989-1994. doi: 10.1111/jth.14578.[CROSSREF]

20. Thachil J, Tang N, Gando S, Falanga A, Cattaneo M, Levi M, et al. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19. J Thromb Haemost. 2020 May;18(5):1023-1026. doi: 10.1111/jth.14810.[CROSSREF]

21. Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, Michel M, Provan D, Arnold DM, et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood. 2009 Mar 12;113(11):2386-93. doi: 10.1182/ blood-2008-07-162503.[CROSSREF]

22. Bhattacharjee S, Banerjee M. Immune Thrombocytopenia Secondary to COVID-19: a Systematic Review. SN Compr Clin Med. 2020;2(11):2048-2058. doi: 10.1007/s42399-020-00521-8.[CROSSREF]

23. Mingot-Castellano ME, Alcalde-Mellado P, Pascual-Izquierdo C, Perez Rus G, Calo Pérez A, Martinez MP, et al.; on behalf GEPTI (Grupo Español de Trombocitopenia Inmune). Incidence, characteristics and clinical profile of severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) infection in patients with pre-existing primary immune thrombocytopenia (ITP) in Spain. Br J Haematol. 2021 Aug;194(3):537-541. doi: 10.1111/bjh.17506.[CROSSREF]

24. Pantić N, Mitrović M, Virijević M, Sabljić N, Pravdić Z, Suvajdžić N. SARS-KoV-2 infection in a patient with Evans syndrome: A silent enemy or an ally?. Vojnosanitetski pregled. 2020;77(12):1348-1350.[CROSSREF]

25. de la Cruz-Benito B, Rivas-Pollmar MI, Álvarez Román MT, Trelles-Martínez R, Martín-Salces M, Lázaro-Del Campo P, et al. Paradoxical effect of SARS-CoV-2 infection in patients with immune thrombocytopenia. Br J Haematol. 2021 Mar;192(6):973-977. doi: 10.1111/bjh.17077.[CROSSREF]

26. Pantic N, Suvajdzic-Vukovic N, Virijevic M, Pravdic Z, Sabljic N, Adzic-Vukicevic T, Mitrovic M. Coronavirus disease 2019 in patients with chronic immune thrombocytopenia on thrombopoietin receptor agonists: new perspectives and old challenges. Blood Coagul Fibrinolysis. 2022 Jan 1;33(1):51-55. doi: 10.1097/MBC.0000000000001109.[CROSSREF]

27. Pantić N, Suvajdžić-Vuković N. Treating ITP: What are the options in the era of new guidelines and new drugs?. Medicinski podmladak. 2020;71(4):40-6.[CROSSREF]

28. Rodeghiero F, Cantoni S, Carli G, Carpenedo M, Carrai V, Chiurazzi F, et al. Practical Recommendations for the Management of Patients with ITP During the COVID-19 Pandemic. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2021 May 1;13(1):e2021032. doi: 10.4084/MJHID.2021.032.[CROSSREF]

29. Pavord S, Thachil J, Hunt BJ, Murphy M, Lowe G, Laffan M, et al. Practical guidance for the management of adults with immune thrombocytopenia during the COVID-19 pandemic. Br J Haematol. 2020 Jun;189(6):1038-1043. doi: 10.1111/bjh.16775.[CROSSREF]

30. Suvajdžić-Vuković N, Miljić P, Mitrović M. Vodič za dijagnostiku i lečenje odraslih bolesnika sa ITP-om. Aktiv za ITP, SLD. Beograd, Srbija; 2016.

31. Bakchoul T, Marini I. Drug-associated thrombocytopenia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2018 Nov 30;2018(1):576-583. doi: 10.1182/asheducation-2018.1.576.[CROSSREF]

32. Coutre S, Crowther M. Management of heparin-induced thrombocytopenia. Up to date. [Pristupljeno: 2021 Mart]

33. Greinacher A. CLINICAL PRACTICE. Heparin-Induced Thrombocytopenia. N Engl J Med. 2015 Jul 16;373(3):252-61. doi: 10.1056/NEJMcp1411910[CROSSREF]

34. Uaprasert N, Tangcheewinsirikul N, Rojnuckarin P, Patell R, Zwicker JI, Chiasakul T. Heparin-induced thrombocytopenia in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Blood Adv. 2021 Nov 9;5(21):4521- 4534. doi: 10.1182/bloodadvances.2021005314.[CROSSREF]

35. Cuker A, Arepally GM, Chong BH, Cines DB, Greinacher A, Gruel Y, et al. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: heparin-induced thrombocytopenia. Blood Adv. 2018 Nov 27;2(22):3360-3392. doi: 10.1182/bloodadvances.2018024489.[CROSSREF]

36. Linkins LA, Dans AL, Moores LK, Bona R, Davidson BL, Schulman S, et al. Treatment and prevention of heparin-induced thrombocytopenia: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):e495S-e530S. doi: 10.1378/chest.11-2303.[CROSSREF]


© Sva prava zadržana. Lekarska komora Srbije.

Skoči na vrh