Skip to main content
  • Trg Nikole Pašića br. 7, sprat IV, 11000 Beograd
  • info@smj.rs

logo bez bolda opt

Prognostički faktori rizika za ranu smrt kod bolesnika sa akutnom mijeloidnom leukemijom

UVOD

Akutna mijeloidna leukemija (AML) je heterogena klonalna maligna bolest hematopoeznog tkiva u kojoj nezrele ćelije hematopoeze proliferišu i akumuliraju se u koštanoj srži, perifernoj krvi i drugim tkivima [1].

AML je retka maligna bolest hematopoeznog tkiva, koja se uglavnom javlja kod bolesnika starijeg životnog doba [2]. Spada u grupu bolesti sa jasno definisanim citogenetskim i imunološkim karakteristikama, koje su prethodno pokazane i publikovane [3].

U prvih mesec dana od dijagnoze i početka lečenja, bolesnici sa AML-om mogu doživeti fatalne komplikacije. Taj period je povezan sa visokim mortalitetom, najčešće kao posledica neke od mogućih brojnih komplikacija lečenja [4]. Rana smrt, odnosno smrt u aplaziji (engl. treatment-related mortality – TRM) je dobro poznata komplikacija lečenja bolesnika sa AML-om. Definisana je kao smrt koja se javlja unutar 28 dana od otpočinjanja indukcione hemioterapije [4]. Kao najčešći uzroci rane smrti navedeni su infekcija i krvarenje povezani sa citopenijom, međutim u najvećem broju slučajeva je teško, na osnovu kliničkih pokazatelja, predvideti i odrediti uzrok.

Brojne studije pokušale su da ukažu na prognostičke faktore rizika koji se mogu povezati sa pojavom rane smrti kod bolesnika sa AML-om [5]. Iako su ranije studije ukazale na to da je rana smrt češća kod bolesnika starijeg životnog doba, pokazano je da je opšte funkcionalno stanje procenjeno ECOG skalom (engl. Eastern Cooperative Oncology Group performance status) bliže povezano sa pojavom rane smrti nego godine starosti. Pored godina starosti i ECOG skora, i neki drugi faktori, kao što su: broj leukocita i trombocita, vrednosti fibrinogena, hemoglobina i laktat dehidrogenaze (LDH), kao i komorbiditetni indeks HCT-CI (engl. hematopoietic cell transplantation comorbidity index), mogu uticati na pojavu rane smrti [6].

Ciljevi rada bili su da se odrede kliničke karakteristike bolesnika, prognostički faktori rizika za ranu smrt, učestalost rane smrti, kao i najčešći uzroci rane smrti kod bolesnika sa AML-om, koji su, u periodu od januara 2016. do decembra 2019. godine, lečeni na Klinici za hematologiju Kliničkog centra Srbije.

MATERIJALI I METODE

Istraživanje je sprovedeno u vidu retrospektivne studije, na osnovu baze podataka Klinike za hematologiju Kliničkog Centra Srbije. Istraživanje je uključilo 248 bolesnika sa AML-om, kod kojih je bolest dijagnostikivana i koji su lečeni u periodu od januara 2016. do decembra 2019. godine. Dijagnoza bolesti je postavljena na osnovu: kliničke slike, nalaza u perifernoj krvi i koštanoj srži, kriterijuma FAB klasifikacije (engl. French–American– British classification), kao i na osnovu preporuka Svetske Zdravstvene Organizacije (SZO) [7,8]. Naša studijska grupa, pored de novo bolesnika sa AML-om, obuhvatila je i 16 (7%) bolesnika koji su prethodno imali druge hematološke bolesti (mijelodisplastični sindrom i mijeloproliferativne bolesti).

Pri dijagnozi, kod bolesnika su evidentirane demografske i kliničko-laboratorijske karakteristike: pol, starost, opšte funkcionalno stanje prema ECOG skali [9], kompletna krvna slika (hemoglobin, broj leukocita, broj trombocita, leukocitarna formula), nivo serumske laktat dehidrogeneze (koji je posebno važno meriti kod hematoloških maligniteta i solidnih tumora) [10], procenat blasta u perifernoj krvi i koštanoj srži, fibrinogen, protrombinsko vreme (engl. prothrombin time – PT), aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. activated partial thromboplastin time – aPTT), D-dimer, kao i indeks telesne mase (engl. body mass index – BMI). Procena komorbiditeta je vršena na osnovu komorbiditetnog indeksa (engl. hematopoietic cell transplantation comorbidity index – HCT- CI), koji se koristi pri transplantaciji matičnih ćelija hematopoeze [11]. Skor diseminovane intravaskularne koagulacije (DIK skor) određivan je prema preporukama Međunarodnog udruženja za trombozu i hemostazu (engl. International Society on Thrombosis and Hemostasis - ISTH) [12]. Citogenetski stepen rizika određivan je prema preporukama Evropske grupe za leukemije (engl. European Leukemia Net – ELN) [13].

Svi bolesnici starosti ≤ 60 godina lečeni su standardnom „3+7" indukcionom hemioterapijom (HT), u sastavu: daunorubicin, u dozi od 60 mg/m2 , na dan (D) 1, 2, 3, u kombinaciji sa citarabinom u dozi od 200 mg/m2 dnevno, kontinuirano intravenskom infuzijom, 7 dana. Bolesnici starosti > 60 godina lečeni su, u zavisnosti od ECOG skora i HCT-CI indeksa, HT-om redukovanog intenziteta. Bolesnici koji su imali ECOG ≤ 2 i HCT-CI <3, primali su HT po šemi „3+7 light“, u sastavu: daunorubicin, u dozi 45 mg/m2 , na dan 1, 2, 3, u kombinaciji sa citarabinom, u dozi 100 mg/m2 dnevno, kontinuirano intravenskom (i.v.) infuzijom, 7 dana; dok su pacijenti koji su imali ECOG >2 i HCT-CI ≥3, lečeni po šemi „2+5”, u sastavu: daunorubicin, u dozi 30 mg/m2 , i.v., D1, 3, i citarabin, u dozi 100 mg/m2 , i.v., kontinuirano D 1 – 5. Kod starijih bolesnika koji su imali ECOG >2 i HCT-CI ≥3, koji nisu bili nepovoljnog citogenetskog rizika prema ELN klasifikaciji, primenjivana je sledeća HT: niske doze citarabina (20 mg, s.c., na 12h, D 1 – 10), i monoterapija vepezidom, amp. 100 mg, D 1 – 5. Palijativna terapija se sastojala iz primene citoreduktivne terapije (litalir, purinetol) i suportivne terapije, koja je primenjivana kod bolesnika koji nisu mogli da tolerišu nikakvu agresivnu antileukemijsku terapiju. Citoreduktivna terapija je primenjivana kod bolesnika koji su imali veliki broj leukocita, u cilju smanjena tumorske mase. Rana smrt je definisana kao smrt u toku 28 dana od otpočinjanja indukcione hemioterapije [4].

Za prikupljanje podataka korišćene su otpusne liste uzete iz registara Klinike za hematologiju Kliničkog centra Srbije. Podaci su prikazani deskriptivnim metodama: medijana (minimum- maksimum), apsolutni i relativni brojevi. Za testiranje značajnosti razlike između ispitivanih grupa korišćeni su Man-Vitnijev U test i hi-kvadrat test. Kriterijum za statističku značajnost je bio p < 0,05. Za statističku obradu podataka korišćen je softverski program SPSS Statistics 22 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

REZULTATI

Ispitivanjem je obuhvaćeno 248 odraslih bolesnika sa akutnom mijeloidnom leukemijom, kojima je bolest dijagnostikovana i lečena na Klinici za hematologiju Kliničkog centra Srbije, u periodu od 2016. do 2019. godine. Studijsku grupu činilo je 129 (52%) muškaraca i 119 (48%) žena. Prosečna starost iznosila je 54 godine (opseg: 18 - 81). U starosnoj grupi od 18 - 39 godina, bilo je 46 (18,5%) bolesnika; u starosnoj grupi od 40 - 54 godine, bilo je 64 (25,8%) bolesnika; u grupi starosti od 55 – 64 godine, bilo je 76 bolesnika (30,6%); dok je bilo 62 (25%) pacijenta starija od 65 godina.

Pri dijagnozi, 164 (67,8%) bolesnika je bio dobrog opšteg funkcionalnog stanja – ECOG skor < 2, dok je 78 (32,2%) bolesnika imalo ECOG skor ≥ 2.

Visok HCT-CI indeks (HCT-CI ≥ 3) pri dijagnozi imao je 51 (21,3%) bolesnik, dok je 189 (78,8%) bolesnika imalo HCT-CI < 3.

Bolesnika sa brojem leukocita < 30 x 109 /l bilo je 159 (64,9%), dok je bolesnika sa brojem leukocita ≥ 30 x 109 /l bilo 86 (35,1%).

Prema vrednostima LDH u serumu, pacijenti su klasifikovani u grupu sa vrednostima < 450 U/l, kojih je bilo 95 (42,2%), i vrednostima ≥ 450 U/l, kojih je bilo 130 (57,8%).

Prema indeksu telesne mase (BMI), gojaznih bolesnika sa BMI ≥ 30 je bilo 50 (32,7%), dok je bolesnika sa BMI < 30 bilo 103 (67,3%).

Bolesnika sa de novo AML-om bilo je 232 (93,5%), dok je sekundarnih AML-a bilo 16 (6,5%). Od de novo AML-a, prema klasifikaciji AML-a Svetske zdravstvene organizacije, neklasifikovanih AML-a je bilo 221 (95%), bolesnika sa AML-om sa znacima mijelodisplazije je bilo 5 (2%), dok je AML-a nastalih posle prethodnog lečenja (engl. therapy-related AML – t-AML) bilo 6 (2,5%).

Prema FAB klasifikaciji AML-a, najveći broj bolesnika je pripadao M4 podtipu – 75 (34%) bolesnika, zatim M2 podtipu – 57 (26%) pacijenata, potom podtipu M5 – 46 (21,5%) bolesnika, i podtipu M1 – 24 (10%) pacijenta. Najmanji broj bolesnika pripadao je M0 podtipu – 19 (8,5%) pacijenata.

Prema ELN citogenetsko-molekularnoj klasifikaciji stepena rizika, najviše bolesnika je bilo sa intermedijarnim rizikom – 157 (65,1%) pacijenata, dok je 11 (4,6%) pacijenata bilo sa povoljnim, a 73 sa (30,3%) nepovoljnim rizikom.

Od 248 bolesnika u studiji, 125 (50,4%) pacijenata je lečeno intenzivnom hemioterapijom, 95 (38,3%) bolesnika je lečeno redukcionom hemioterapijom, dok je 28 (11,3%) pacijenata lečeno palijativnom hemioterapijom.

Rana smrt je nastupila kod 53 (21,4%) bolesnika u studijskoj grupi. Među bolesnicima koji su lečeni intenzivnom hemioterapijom, rana smrt je nastupila kod 23 (18,4%) pacijenta. Rana smrt je nastupila kod 17 (17,9%) bolesnika koji su lečeni redukcionom terapijom. U grupi pacijenata koji su lečeni palijativnom terapijom, rana smrt je nastupila kod 13 (46,3%) bolesnika.

Najveći broj bolesnika u našoj studiji doživeo je indukcionu smrt nakon primene palijativne terapije (46,3%). Kod 6 bolesnika je primenjena citoreduktivna terapija u cilju smanjenja tumorske mase, dok je kod drugih bolesnika, koji su lečeni palijacijom, primenjena citoreduktivna terapija, pošto zbog drugih kliničkih karakteristika (godine starosti, komorbiditeti, i sl.) nisu bili kandidati za primenu indukcione terapije.

Kod 53 (21,4%) bolesnika koji su umrli ranom smrću, prosečna starost je iznosila 56,56 godina (opseg: 18 – 71 godina). U starosnoj grupi od 18 – 39 godina, rana smrt je nastupila kod 4 bolesnika (7,5%); u starosnoj grupi od 40 – 54 godine, nastupila je kod 14 (26,4%) pacijenata; u grupi starosti od 55 – 64 godine, rana smrt je nastupila kod 20 (37,7%) pacijenata; dok je u grupi bolesnika starijih od 65 godina, rana smrt nastupila kod 15 (28,3%) bolesnika.

Klinički parametri koji su ispitivani kao prognostički faktori rizika za ranu smrt prikazani su u Tabeli 1.

Tabela 1. Prognostički faktori rizika za ranu smrt

02 01

RS – rana smrt; n – broj (engl. number); ECOG – (engl. Eastern Cooperative Oncology Group); HCT-CI (engl. hematopoietic cell transplantation comorbidity index); Le – leukociti; Hb – hemoglobin; Tr – trombociti; PK – periferna krv; KS – koštana srž; BMI – indeks telesne mase (engl. body mass index); PT – protrombinsko vreme (engl. prothrombin time); PTT – parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. partial thromboplastin time); ISTH (engl. International Society on Thrombosis and Hemostasis); Međunarodne radne grupe za leukemiju - European Leukemia Net (ELN)

Univarijantna analiza pokazala je značajne prognostičke faktore rizika za ranu smrt kod bolesnika sa AMLom, a to su: godine starosti, ECOG skor, broj leukocita, vrednost LDH, procenat blasta u perifernoj krvi i koštanoj srži, vrednost PT, kao i ISTH skor. Godine starosti pokazale su se kao značajan prognostički faktor rizika za ranu smrt, jer je prosečna starost bolesnika kod kojih je nastupila rana smrt bila 56,56 godina (p = 0,047). Bolesnici koji su imali ECOG PS ≥ 2, imali su statistički veće šanse da kod njih nastupi smrt u indukciji u odnosu na bolesnike koji su imali ECOG PS < 2 (p = 0,001). Takođe, bolesnici sa brojem leukocita ≥ 30 x 109 /l su imali veću šansu da dožive indukcionu smrt u odnosu na bolesnike sa brojem leukocita < 30 x 109 /l (p = 0,022). Serumska vrednost LDH ≥ 450 U/l se takođe pokazala kao prognostički faktor rizika za ranu smrt u odnosu na LDH < 450 U/l (p = 0,029). Procenat blasta u perifernoj krvi (p = 0,005), kao i procenat blasta u koštanoj srži (p = 0,003), pokazani su kao statistički značajni prognostički faktori rizika za ranu smrti.

Vrednost PT-a se takođe pokazala kao prognostički faktor rizika (p < 0,001). Kao prognostički faktor rizika za ranu smrt pokazan je i ISTH skor (p = 0,018) (Tabela 1).

Analiza uticaja ostalih ispitivanih parametara, kao prognostičkih faktora rizika za ranu smrt, nije pokazala statistički značajne rezultate (Tabela 1). Od 53 umrla bolesnika, rana smrt je najčešće nastupila kao posledica sepse – kod 17 (32,1%) bolesnika; respiratorne insuficijencije – kod 13 (24,5%) pacijenata; krvarenja u CNS-u – kod 7 (13,2%) pacijenata; pneumonije – kod 5 (9,4%) bolesnika; enterokolitisa – kod 4 (7,5%) pacijenta; srčane insuficijencije – kod 3 (6,7%) bolesnika; akutne bubrežne insuficijencije – kod 3 (6,7%) pacijenta; dok je kod jednog (1,9%) pacijenta, rana smrt nastupila kao posledica krvarenja u GIT-u (Tabela 2).

Tabela 2. Najčešći uzroci rane smrti i njihova zastupljenost u starosnim grupama

02 02

CNS – centralni nervni sistem; GIT – gastrointestinalni trakt; ABI - akutna bubrežna insuficijencija

Najčešći uzrok rane smrti kod bolesnika starosnog doba od 40 – 65 godina bila je sepsa – kod 12 (35%) bolesnika, dok je kod bolesnika starijih od 65 godina najčešći uzrok rane smrti bila respiratorna insuficijencija – kod 6 (40%) pacijenata.

DISKUSIJA

Rana smrt je dobro poznata komplikacija indukcione hemioterapije primenjene kod bolesnika sa AML-om, te su zbog toga sprovedene brojne studije koje bi ukazale na prognostičke faktore rizika koji do nje dovode [6]. U našoj studiji, pojedine karakteristike bolesnika pokazale su se kao statistički značajni prognostički faktori rizika za ranu smrt.

Rana smrt je nastupila kod 53 bolesnika (21,4%) u našoj studiji. Valter i saradnici navode da je u njihovoj studiji rana smrt nastupila kod 10,4% bolesnika [4].

U našoj studiji, najčešći uzrok rane smrti kod bolesnika starosti od 40 – 65 godina bila je sepsa, dok je kod starijih od 65 godina najčešći uzrok indukcione smrti bila respiratorna insuficijencija. Za razliku od naše studije, u studiji koju su sproveli Ho i saradnici, ukazano je na to da je, u njihovoj studijskoj grupi, rana smrt kod mlađih bolesnika češće bila uzrokovana respiratornom insuficijencijom, u odnosu na stariju populaciju u ovoj studijskoj grupi. Takođe, u njihovoj studijskoj grupi, sepsa nije svrstana među najčešće uzroke smrti [14].

U našoj studiji, prosečna starost bolesnika u kojoj se desila indukciona smrt iznosila je 56 godina. Naša studija je pokazala da godine spadaju u značajne faktore rizika za ranu smrt (p = 0,047). U svojoj studiji, Othus i saradnici takođe navode da su bolesnici u grupi u kojoj je nastupila indukciona smrt bili starijeg životnog doba, sa prosečnom starošću od 66 godina [5]. U svojoj studiji, Ho i saradnici takođe navode da se rana smrt češće javlja kod bolesnika starijeg životnog doba, međutim prosečna starost nije precizirana [14].

ECOG skor je takođe pokazan kao značajan prognostički faktor rizika. Naša studija je takođe pokazala da je u grupi pacijenata koji su imali ECOG PS ≥ 2 postojao veći procenat rane smrti, u odnosu na one bolesnike koji su imali ECOG PS < 2 (p = 0,001). U svojoj studiji, Malkan i saradnici ukazuju na to da su bolesnici koji su imali ECOG skor < 2 imali manji procenat rane smrtnosti, u odnosu na one koji su imali ECOG PS ≥ 2, i navode ga kao najznačajniji nezavisni prognostički faktor rizika za ranu smrt [15].

Kod bolesnika u našoj studiji, povišene vrednosti LDH (LDH ≥ 450 U/l) pokazale su se kao značajan prognostički faktor rane smrti (p = 0,029). Ovo pokazuje i studija koju su sproveli Djunić i saradnici, gde je univarijantna analiza pokazala da je značajan prognostički faktor rizika za ranu smrt porast serumske LDH [16].

Statistički značajno je pokazan uticaj vrednosti leukocita ≥ 30 x 109 /l na pojavu rane smrti kod bolesnika u našoj studiji (p = 0,029). Studija koju su sproveli Malkan i saradnici takođe je pokazala uticaj povišenih vrednosti leukocita na pojavu rane smrti kod bolesnika sa AML-om [15]. Sa druge strane, Valter i saradnici u svojoj studiji nisu pokazali povišen broj leukocita kao statistički značajan prognostički faktor rizika za ranu smrt [4].

U našoj studiji se pokazalo da su procenat blasta u perifernoj krvi (p = 0,005) i procenat blasta u koštanoj srži (p = 0,003) statistički značajni prognostički faktori rizika. Studija koju su sproveli Othus i saradnici i studija koju su sproveli Liu i saradnici, takođe su pokazale ova dva parametra kao statistički značajne prognostičke faktore rizika za indukcionu smrt [5,17].

U našoj studiji se vrednost protrombinskog vremena takođe pokazala kao značajan prognostički faktor rizika za ranu smrt (p < 0,001). U našoj studiji se ISTH skor ≥ 4 pokazao kao značajan prognostički faktor rizika (p = 0,018). Studija koju su sproveli Berger i saradnici ukazala je na značaj ISTH skora ≥ 4 kao prognostičkog faktora [18]. Studija koju su sproveli Liburel i saradnici je takođe potvrdila značaj ova dva faktora u nastanku trombotičnih epizoda i posledične indukcione smrti [19].

Studija koju su sproveli Djunić i saradnici pokazala je da je HCT-CI ≥ 3 najznačajniji prognostički faktor rizika za ranu smrt [16]. Takođe je i studija koju su sproveli Ho i saradnici pokazala da je HCT-CI ≥ 3 značajan prognostički faktor rizika za ranu smrt [14]. Međutim, u našoj studiji, HCT-CI ≥ 3 nije pokazan kao statistički značajan prognostički faktor rizika za ranu smrt (p = 0,523).

ZAKLJUČAK

Naša studija je pokazala da su godine starosti, opšte funkcionalno stanje bolesnika izraženo putem ECOG skora, broj leukocita, vrednost LDH, procenat blasta u perifernoj krvi i koštanoj srži, vrednost PT, kao i ISTH skor, značajni prognostički faktori rizika za ranu smrt kod bolesnika sa akutnom mijeloidnom leukemijom.

Takođe, naša studija je pokazala da je najčešći uzrok rane smrti kod bolesnika starosnog doba od 40 – 65 godina bila sepsa, dok je kod bolesnika starijih od 65 godina to bila respiratorna insuficijencija. U velikom broju slučajeva je teško odrediti uzrok rane smrti na osnovu kliničkih parametara, te je nesigurno oslanjati se na njih. Samim tim, potrebna su dalja istraživanja i primena novih dijagnostičkih metoda, koje bi pomogle u individualnoj proceni stanja bolesnika i eventualnoj predikciji i prevenciji rane smrti.


© Sva prava zadržana. Lekarska komora Srbije.

Skoči na vrh