logo bez bolda opt

Originalni rad

Ispitivanje povezanosti između vrste i titra antifosfolipidnih antitela sa kliničkim manifestacijama antifosfolipidnog sindroma

Dunja Stankić1, Predrag Miljić1,2
  • Univerzitet u Beogradu, Medicinski fakultet, Beograd, Srbija
  • Univerzitetski klinički centar Srbije, Klinika za hematologiju, Beograd, Srbija

SAŽETAK

Uvod: Antifosfolipidni sindrom (AFLS) je autoimuno oboljenje, koje se manifestuje arterijskim ili venskim trombozama i/ili spontanim pobačajima udruženim sa perzistentno povišenim nivoom antifosfolipidnih antitela. Do sada nije jasno uočena povezanost nivoa i vrste autoimunih antitela i kliničkih manifestacija AFLS-a, koje variraju od blagih poremećaja koagulacije do životno ugrožavajućih stanja.

Cilj: Cilj rada je ispitivanje povezanosti vrste i titra antifosfolipidnih antitela sa najčešćim kliničkim manifestacijama AFLS-a.

Materijali i metode: Retrospektivnom studijom je obuhvaćeno 32 pacijenta sa potvrđenim laboratorijskim nalazom povišenih antifosfolipidnih antitela, koji su praćeni u Kabinetu za hemofiliju Univerzitetskog kliničkog centra Srbije, u periodu od 1. juna 2017. do 31. decembra 2018. godine. Podaci o pacijentima preuzeti su iz njihove medicinske dokumentacije. Analizirani su osnovni demografski podaci, vrsta i titar antifosfolipidnih antitela, odnosno njihova udruženost sa prisutnim kliničkim manifestacijama AFLS-a, uz korišćenje standardnih statističkih metoda.

Rezultati: Između osoba koje su imale kliničke manifestacije antifosfolipidnog sindroma i osoba koje su imale antifosfolipidna antitela, ali nisu imale klinički ispoljenu bolest, nije bilo značajne razlike u pogledu zastupljenosti pozitivnog nalaza lupusnog antikoagulansa, antikardiolipinskih i anti-beta-2-glikoprotein-I antitela. Procenat osoba sa istovremenom pozitivnošću dva ili sva tri antifosfolipidna antitela je bio isti u obe grupe ispitanika.

Zaključak: Suprotno ranijim publikacijama, naša studija nije dokazala povezanost titra antifosfolipidnih antitela i pojave kliničkih manifestacija AFLS-a. Simptomatski i asimptomatski pacijenti se nisu značajno razlikovali po vrsti i učestalosti povišenih antifosfolipidnih antitela. Ovakvi rezultati ukazuju da je za ispoljavanje kliničkih manifestacija antifosfolipidnih antitela potrebno i prisustvo drugih, još uvek malo poznatih faktora.


UVOD

Antifosfolipidni sindrom (AFLS) je sistemska autoimuna bolest koja se odlikuje stalnim prisustvom povišenih vrednosti antifosfolipidnih antitela u krvi, što je udruženo sa pojavom tromboembolijskih komplikacija ili komplikacija u vezi sa trudnoćom [1]. Antifosfolipidna antitela su heterogena grupa autoantitela koja su usmerena na različite proteine koji se vezuju za fosfolipide. Do sada je pokazano da su, iz grupe antifosfolipidnih antitela, od patogenetskog značaja lupusni antikoagulans (LA), antikardiolipinska antitela (ACLA), kao i anti-beta-2-glikoprotein-I (aβ2GP-I) antitela, IgG i IgM klase [2]. Prisustvo ovih antitela se dokazuje različitim laboratorijskim metodama, pri čemu se lupusni antikoagulans određuje koagulacionim metodama, a antikardiolipinska i anti-beta-2-glikoprotein-I antitela imunoesejima, najčešće ELISA metodom.

Po kliničkim manifestacijama, antifosfolipidni sindrom je veoma heterogena bolest i može se ispoljiti na različite načine. Prema revidiranim Sapporo kriterijumima, da bi se postavila dijagnoza antifosfolipidnog sindroma, neophodno je prisustvo bar jednog kliničkog kriterijuma, odnosno vaskularne tromboze ili neuspeha trudnoće, i jednog laboratorijskog kriterijuma, što podrazumeva perzistiranje povišenih vrednosti jednog ili više antifosfolipidnih antitela u vremenu dužem od 12 nedelja [3].

Antifosfolipidni sindrom je najčešći uzrok stečene trombofilije i odgovoran je za oko 15% svih slučajeva tromboze dubokih vena, za jednu trećinu svih slučajeva infarkta mozga kod osoba mlađih od 50 godina, kao i za oko 10% – 15% svih slučajeva ponavljanog gubitka ploda [4]. Međutim, pored tromboze i akušerskih komplikacija, antifosfolipidna antitela mogu biti udružena i sa čitavim nizom drugih kliničkih manifestacija, kao što su trombocitopenija, ali i dermatološke ili neurološke manifestacije, koje ne ulaze u kriterijume za postavljanje dijagnoze antifosfolipidnog sindroma.

Antifosfolipidna antitela se mogu dokazati i kod malog procenta zdravih osoba, bez ikakvih kliničkih manifestacija antifosfolipidnog sindroma. Prema podacima iz literature, učestalost pozitivnih antikardiolipinskih antitela u zdravoj odrasloj populaciji je 1% – 5%, a učestalost pozitivnog lupusnog antikoagulansa je 0% – 4% [5]. Antifosfolipidna antitela se mogu javiti u okviru drugih autoimunih oboljenja, kao što su sistemske bolesti vezivnog tkiva, posebno često kod bolesnika sa sistemskim lupusnim eritematodesom (SLE). U jednoj studiji, od 1.000 bolesnika sa antifosfolipidnim sindromom, 36% je istovremeno imalo i SLE [6]. Ukoliko je antifosfolipidni sindrom prisutan kod bolesnika bez drugih autoimunih oboljenja, govori se o primarnoj formi bolesti, a u suprotnom je u pitanju sekundarni antifosfolipidni sindrom.

Mehanizam nastanka tromboze ili akušerskih komplikacija kod bolesnika sa antifosfolipidnim antitelima još uvek nije jasan, mada se pretpostavlja da aktiviranje trombocita, inhibicija fibrinolize, aktiviranje endotelnih ćelija, inhibicija prirodnih antikoagulantih sistema ili aktiviranje komplementa, mogu imati važnu ulogu u patogenezi bolesti [7]. Takođe, malo su poznati faktori koji utiču na način kliničkog ispoljavanja antifosfolipidnog sindroma. Prepoznavanje ovih faktora je od velike važnosti u identifikovanju asimptomatskih osoba sa antifosfolipidnim antitelima, koje imaju povećani rizik od pojave tromboze ili od akušerskih komplikacija.

U ovom radu ispitivana je veza između vrste i titra antifosfolipidnih antitela i kliničkih manifestacija antifosfolipidnog sindroma, kod osoba kod kojih su ova antitela povišena u dužem vremenskom periodu i koje se ambulantno kontrolišu u Kabinetu za hemofiliju, Klinike za hematologiju Univerzitetskog kliničkog centra Srbije (UKCS), u Beogradu.

MATERIJALI I METODE

U studiju je uključeno 32 pacijenta, koji su, u periodu od 1. juna 2017. do 31. decembra 2018. godine, dolazili na kontrolni pregled u Kabinet za hemofiliju UKCS-a, zbog perzistentno povišenih vrednosti antifosfolipidnih antitela. Podaci o pacijentima su prikupljeni retrospektivnom analizom iz elektronske dokumentacije i istorije bolesti. Svi pacijenti su imali potvrđeno visok nivo barem jednog od ispitivanih antifosfolipidnih antitela: lupusni antikoagulans (LA), antikardiolipinska antitela (ACLA), odnosno anti-beta-2-glikoprotein-I (aβ2GP-I). Od 32 pacijenta, 22 pacijenta su imala i potvrđenu dijagnozu AFLS-a, prema revidiranim Sapporo kriterijumima, dok je bilo 10 asimptomatskih nosilaca povišenih antitela. Vrednosti za ACLA i aβ2GP-I određivane su laboratorijskim testovima iz krvi, ELISA metodom, dok je LA određivan koagulacionom metodom po ISTH kriterijumu za laboratorijsku dijagnostiku lupusnog antikoagulansa [8]. U zavisnosti od procene kliničkih kriterijuma, bolesnici su podeljeni u dve grupe: u prvoj grupi su bili bolesnici koji su imali kliničke kriterijume za AFLS (tromboza ili akušerska komplikacija) dok su drugu grupu činile osobe bez tromboze ili akušerskih komplikacija (asimptomatski nosioci).

Standardnim statističkim metodama ispitivana je učestalost povišenih antifosfolipidnih antitela u grupama simptomatskih i asimptomatskih ispitanika. Za našu studiju, pozitivnim antifosfolipidnim antitelima se smatrala vrednost iznad gornje granice normalnog opsega laboratorije u kojoj su nalazi rađeni. U analizu su uključene demografske karakteristike ispitanika, vrsta i titar antifosfolipidnih antitela, kao i kliničke manifestacije AFLS-a. Grupa simptomatskih ispitanika je obuhvatila pacijente sa arterijskim ili venskim trombozama, kao i pacijente sa akušerskim komplikacijama. Na kraju, međusobno su ispitivane grupe pacijenata sa najčešćim kliničkim manifestacijama AFLS-a, prema polu i uzrastu.

Statistička analiza je rađena u programu IBM SPSS 23 (IBM Corporation, New York, USA). Deskriptivni statistički parametri su prikazani kao aritmetička sredina ± standardna devijacija ili medijana (min. – maks.), a učestalost kategorijalnih varijabli kao broj (%). Za analizu numeričkih podataka korišćen je t-test, Man-Vitnijev test sume rangova i Kruskal-Valisov test. Razlika učestalosti kategorijalnih podataka testirana je Fišerovim testom tačne verovatnoće. Nivo statističke značajnosti je postavljen na p < 0,05.

REZULTATI

Demografski podaci

U studiju je uključeno 32 pacijenta, od toga 8 (25%) muškog pola i 24 (75%) ženskog pola. Prosečna starost svih pacijenata uključenih u studiju je bila 43,5 ± 11,3 godina (raspon: 25 – 71). Prosečna starost pacijenata muškog pola je iznosila 50,6 ± 12,3 godine (raspon: 35 – 71), dok je prosečna starost pacijentkinja bila 41,2 ± 10,2 godine (raspon: 25 – 69). Pacijenti muškog pola sa AFLS-om su bili statistički značajno starijeg životnog doba, u odnosu na ženski pol (p = 0,039).

Povezanost demografskih podataka i kliničkih manifestacija AFLS-a

Polna distribucija pacijenata nije pokazala značajnu razliku između pacijenata sa kliničkim manifestacijama AFLS-a i asimptomatskih nosilaca (p = 0,380), a razlika nije postojala ni u pogledu starosnog doba (p = 0,360). Kliničko-demografske karakteristike pacijenata, prema proceni kliničkih kriterijuma, prikazane su u Tabeli 1.

Tabela 1. Kliničko-demografske karakteristike ispitanika prema proceni kliničkih kriterijuma

04 01

Kliničke manifestacije AFLS-a

Od svih pacijenata uključenih u studiju, 22 (68,8%) pacijenta su imala potvrđenu dijagnozu antifosfolipidnog sindroma, dok je 10 (31,2%) pacijenata bilo bez tromboze ili akušerske manifestacije (asimptomatski nosioci). Kod pacijenata sa potvrđenom dijagnozom AFLS-a, 13 (59,1%) pacijenata je imalo trombozu, a 7 (31,8%) pacijentkinja je imalo neku od akušerskih manifestacija. Samo dva (9,1%) pacijenta su imala više od jedne kliničke manifestacije AFLS-a. Kod pacijenata sa trombozom, 7 (53,38%) je bilo muškog, a 6 (46,0%) ženskog pola. Starosno doba pacijenata sa dijagnostikovanim AFSL-om nije se značajno razlikovalo prema kliničkim manifestacijama (p = 0,333). U Tabeli 2 se mogu videti kliničko-demografske karakteristike ispitanika prema kliničkim manifestacijama AFLS-a.

Tabela 2. Distribucija kliničkih manifestacija AFLS-a među pacijentima uključenim u studiju

04 02

Učestalost prisustva i vrednosti titra antifosfolipidnih antitela

Najveći broj pacijenata je imao povišen LA, njih 25 (78,1%). Povišena ACLA IgG i IgM antitela je imalo po 11 (34,4%) pacijenata. Povišene vrednosti aβ2GP-I IgG je imalo 8 (25%) pacijenata, a povišene vrednosti aβ2GP-I IgM 12 (37,5%) pacijenata. Vrednosti titra antifosfolipidnih antitela nisu se značajno razlikovale između pacijenata koji su imali kliničke manifestacije (tromboze i akušerske manifestacije) i asimptomatskih nosilaca. Prikaz vrednosti titra antifosfolipidnih antitela je dat u Tabeli 3.

Tabela 3. Prosečne vrednosti titra antifosfolipidnih antitela Vrednosti titra antifosfolipidnih antitela prema kliničkim kriterijumima

04 03

Učestalost pozitivnih nalaza pojedinačnih vrsta antifosfolipidnih antitela i prisustva kliničkih manifestacija antifosfolipidnog sindroma

Poređenjem simptomatskih sa asimptomatskim osobama, ni za jednu vrstu antifosfolipidnih antitela nije ustanovljena povezanost između učestalosti pozitivnog nalaza i kliničke manifestacije bolesti. Takođe, titar antikardiolipinskih antitela i aβ2GP-I antitela je bio sličan kod simptomatskih i asimptomatskih osoba. Učestalost pozitivnog nalaza različitih tipova antitela kod pacijenata sa klinički manifestnim AFLS-om i asimptomatskih nosilaca, prikazana je u Tabeli 4.

Tabela 4. Učestalost pozitivnih nalaza određenih antifosfolipidnih antitela u grupi simptomatskih i asimptomatskih ispitanika

04 04

Povezanost kliničkih manifestacija AFLS-a i sveukupne pozitivnosti testova

Od svih pacijenata uključenih u studiju, potvrđeno je da su 22 (68,75%) pacijenta ispoljavala kliničke manifestacije AFLS-a. Među simptomatskim pacijentima, skoro polovina (45,45%) je imala samo jedan pozitivan test, svaki peti (18,18%) pacijent je imao dva pozitivna testa, a svaki treći (36,37%) sva tri pozitivna testa. U skladu sa rezultatima, nađena je povezanost na nivou statističkog trenda između ispoljavanja kliničkih manifestacija AFLS-a i pozitivnosti dva imunološka testa (p = 0,096). Za detaljan prikaz videti Tabelu 5.

Tabela 5. Učestalost pozitivnosti na jednu, dve ili sve tri vrste antifosfolipidnih antitela

04 05

DISKUSIJA

Antifosfolipidna antitela, koja su osnovni laboratorijski kriterijum za antifosfolipidni sindrom, veoma su heterogena grupa autoantitela, jer se vezuju za različite fosfolipide i dokazuju se različitim laboratorijskim metodama [9]. Lupusni antikoagulans se ispoljava produženjem fosfolipid-zavisnih testova koagulacije, dok se antikardiolipinska i anti-beta-2-glikoprotein-I antitela dokazuju imunološkim metodama. Prema ranijim literaturnim podacima, prisustvo sve tri grupe antitela uzrokuje izrazitu sklonost ka trombozama ili dovodi do neuspeha trudnoće. Međutim, u opštoj populaciji se antifosfolipidna antitela mogu dokazati i kod malog procenta potpuno zdravih osoba, što ukazuje na kompleksnu patogenezu tromboze, odnosno akušerskih komplikacija u antifosfolipidnom sindromu. Ukoliko je prisustvo antifosfolipidnih antitela dominantan mehanizam u nastanku ovih komplikacija, moglo bi se pretpostaviti da vrsta, odnosno titar antifosfolipidnih antitela bitno utiču na njihovo ispoljavanje. Međutim, studije koje su ispitivale povezanost između vrste antifosfolipidnih antitela i pojave kliničkih manifestacija AFLS-a nisu obezbedile definitivan zaključak i neretko su imale kontradiktorne rezultate [10].

U našem radu je ispitivana povezanost između prisustva različitih vrsta antifosfolipidnih antitela i kliničkih manifestacija koje ulaze u kriterijume za dijagnozu antifosfolipidnog sindroma. Prisustvo antifosfolipidnih antitela je retrogradno analizirano kod ukupno 32 osobe, od kojih su 22 imale kliničke manifestacije antifosfolipidnog sindroma, dok 10 osoba, i pored jasno dokazanog prisustva antifosfolipidnih antitela u ponovljenom testiranju, nisu imale nikakve znake tromboze ili akušerskih komplikacija.

Iako se radilo o maloj grupi ispitanika, naše ispitivanje je obuhvatilo osobe sa obe manifestacije antifosfolipidnog sindroma, odnosno osobe sa trombozom i one sa akušerskim komplikacijama, ali i posebno interesantnu grupu osoba koje su imale antifosfolipidna antitela ali ne i kliničke manifestacije AFLS-a (asimptomatske osobe). Treba naglasiti da se radi o osobama koje se duže vreme, neretko i po nekoliko godina, redovno kontrolišu u tercijarnoj, univerzitetskoj bolnici, pri čemu je, uglavnom u nekoliko navrata, perzistentno potvrđivano prisustvo antifosfolipidnih antitela, što značajno umanjuje mogućnost greške u izboru bolesnika prema dijagnozi, koju kod antifosfolipidnog sindroma nije uvek jednostavno uspostaviti.

U našem ispitivanju nije ustanovljeno da postoji razlika u učestalosti prisustva lupusnog antikoagulansa kod osoba koje su imale trombozu ili akušerske komplikacije (simptomatske osobe) u odnosu na asimptomatske osobe sa perzistentno prisutnim antifosfolipidnim antitelima. Veoma slični rezultati su dobijeni kada su u pitanju antikardiolipinska i anti-beta-2-glikoprotein-I antitela IgG i IgM klase. Drugim rečima, zastupljenost svakog od ispitivanih antifosfolipidnih antitela bila je slična u simptomatskoj i asimptomatskoj grupi, što ukazuje na to da su za kliničke manifestacije antifosfolipidnog sindroma, pored prisustva antifosfolipidnih antitela, od važnosti i neki drugi, još uvek nedovoljno poznati, faktori. Poznato je da, pored antifosfolipidnih antitela, na pojavu kliničkih manifestacija AFLS-a utiču i infekcija, imobilizacija, tumori, inflamatorna stanja i drugi činioci [11].

Naši rezultati nisu u potpunom skladu sa ranijim publikacijama, koje su pokazale da je rizik od arterijske ili venske tromboze najveći kod osoba sa prisutnim lupusnim antikoagulansom (rizik povećan 11 puta), a manji kod osoba sa pozitivnim antikardiolipinskim antitelima u srednjem i visokom titru (rizik povećan 1,6 puta) [12].

Međutim, treba istaći da su, u pomenutoj meta-analizi, analizirane studije koje su ispitivale učestalost lupusnog antikoagulansa i antikardiolipinskih antitela u grupi bolesnika sa trombozom i poredile rezultate sa zdravom kontrolnom grupom, dok je u našem ispitivanju pristup bio drugačiji, jer je zastupljenost antitela analizirana kod osoba koje su već zadovoljavale laboratorijske kriterijume za antifosfolipidni sindrom. Zbog toga što je naša studija drugačije osmišljena od pomenutih studija, naši rezultati ukazuju na to da izostanak kliničkih manifestacija nije striktno vezan za prisustvo, odnosno odsustvo određene vrste antifosfolipidnih antitela. Na osnovu našeg ispitivanja, nije moguće reći da li je izostanak patogenetskog efekta antifosfolipidnih antitela u vezi sa samim antitelima ili je rezultat karakteristika osobe kod koje su antitela prisutna bez ispoljavanja kliničkih manifestacija. U svakom slučaju, može se zaključiti da se fenomen “tolerancije” na prisustvo antifosfolipidnih antitela javlja u podjednakoj meri za sve tri vrste antitela, odnosno da ovaj fenomen nije specifičan za jednu vrstu antitela.

U našem ispitivanju, titar antikardiolipinskih i anti-beta-2-glikoprotein-I antitela je generalno bio sličan kod simptomatskih osoba i osoba koje nisu imale kliničke manifestacije AFLS-a. Ovo nije u skladu sa podacima iz literature, koji govore da visina titra antifosfolipidnih antitela korelira sa rizikom od pojave tromboze, odnosno rizikom od pojave akušerskih komplikacija [13]. Isto tako, u svojem ispitivanju nismo uočili da postoji razlika u pozitivnosti na dva ili tri antitela kod iste osobe, između simptomatske i asimptomatske grupe, što je saopšteno u ranijim publikacijama [14]. Ovakav nalaz je verovatno vezan za postavku naše studije, gde su u ispitivanje uključene asimptomatske osobe sa već poznatim prisustvom antifosfolipidnih antitela.

Naša studija je obuhvatila relativno mali broj ispitanika sa pozitivnim antifosflipidnim antitelima, što značajno ograničava mogućnost generalizacije rezultata, ali se njena prednost ogleda u tome što je prisustvo antitela dokazano u nekoliko navrata. Rezultati ukazuju na to da između simptomatskih i asimptomatskih osoba nema razlike u učestalosti pojedinih vrsta antitela, što upućuje na važan zaključak da određeni broj osoba sa antifosfolipidnim antitelima ima zaštitne mehanizme, koji ih štite od pojave kliničkih manifestacija antifosfolipidnog sindroma. Identifikovanje ovih mehanizama bilo bi od velike važnosti, jer bi potencijalno otvorilo mogućnost za uspešniju prevenciju kliničkih komplikacija kod osoba sa prisutnim antifosfolipidnim antitelima. S druge strane, na osnovu rezultata našeg ispitivanja, proizilazi da nije moguće, na osnovu vrste antifosfolipidnih antitela predvideti klinički tok, kod osobe kod koje su ova antitela ustanovljena u asimptomatskoj fazi.

ZAKLJUČAK

Naša studija nije dokazala povezanost između titra antifosfolipidnih antitela i pojave kliničkih manifestacija AFLS-a. Simptomatski i asimptomatski pacijenti se nisu razlikovali značajno po učestalosti povišenih antitela. Ipak, postojala je povezanost, na nivou statističkog trenda, između pojave simptoma AFLS-a i pozitivnosti dva imunološka testa.

  • Sukob interesa:
    Nije prijavljen.

Informacije

Volumen 3 Broj 1

Mart 2022

Strane 35-44

  • Ključne reči:
    antifosfolipidni sindrom, tromboza, spontani pobačaj, antifosfolipidna antitela
  • Primljen:
    28 Maj 2021
  • Revidiran:
    22 Jul 2021
  • Prihvaćen:
    28 Februar 2022
  • Objavljen online:
    25 Mart 2022
  • DOI:
Autor za korespodenciju

Dunja Stankić
Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu
Dr Subotića starijeg 8, 11129 Beograd, Srbija
Elektronska adresa: Ova adresa e-pošte je zaštićena od spambotova. Omogućite JavaScript u vašem brauzeru da biste je videli.



LITERATURA

1. Lim W. Antiphospholipid syndrome. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013:675-80. doi: 10.1182/asheducation-2013.1.675.[CROSSREF]

2. Khamashta MA, Amigo MC. Antiphospholipid syndrome. Rheumatology. 2015;1144–52.[CROSSREF]

3. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006 Feb;4(2):295-306. doi: 10.1111/j.1538-7836.2006.01753.x.[CROSSREF]

4. Ginsburg KS, Liang MH, Newcomer L, Goldhaber SZ, Schur PH, Hennekens CH, et al. Anticardiolipin antibodies and the risk for ischemic stroke and venous thrombosis. Ann Intern Med. 1992 Dec 15;117(12):997-1002. doi: 10.7326/0003-4819-117-12-997.[CROSSREF]

5. Juby AG, Davis P. Prevalence and disease associations of certain autoantibodies in elderly patients. Clin Invest Med. 1998 Feb;21(1):4-11. PMID: 9512879.

6. Cervera R, Piette JC, Font J, Khamashta MA, Shoenfeld Y, Camps MT, et al.; Euro-Phospholipid Project Group. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. Arthritis Rheum. 2002 Apr;46(4):1019-27. doi: 10.1002/ art.10187.[CROSSREF]

7. Urbanus RT, Derksen RH, de Groot PG. Platelets and the antiphospholipid syndrome. Lupus. 2008 Oct;17(10):888-94. doi: 10.1177/0961203308096344.[CROSSREF]

8. Moore GW. Recent guidelines and recommendations for laboratory detection of lupus anticoagulants. Semin Thromb Hemost. 2014 Mar;40(2):163-71. doi: 10.1055/s-0033-1364185.[CROSSREF]

9. Wilson WA, Gharavi AE, Koike T, Lockshin MD, Branch DW, Piette JC, et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome: report of an international workshop. Arthritis Rheum. 1999 Jul;42(7):1309-11. doi: 10.1002/1529-0131(199907)42:7<_x0031_309:_x003a_AID-ANR1>3.0.CO;2-F.[CROSSREF]

10. Chaturvedi S, McCrae KR. Diagnosis and management of the antiphospholipid syndrome. Blood Rev. 2017 Nov;31(6):406-417. doi: 10.1016/j.blre.2017.07.006.[CROSSREF]

11. Meroni PL, Borghi MO, Raschi E, Tedesco F. Pathogenesis of antiphospholipid syndrome: understanding the antibodies. Nat Rev Rheumatol. 2011 Jun;7(6):330-9. doi: 10.1038/nrrheum.2011.52.[CROSSREF]

12. Galli M, Luciani D, Bertolini G, Barbui T. Lupus anticoagulants are stronger risk factors for thrombosis than anticardiolipin antibodies in the antiphospholipid syndrome: a systematic review of the literature. Blood. 2003 Mar 1;101(5):1827-32. doi: 10.1182/blood-2002-02-0441.[CROSSREF]

13. Galli M, Borrelli G, Jacobsen EM, Marfisi RM, Finazzi G, Marchioli R, et al. Clinical significance of different antiphospholipid antibodies in the WAPS (warfarin in the antiphospholipid syndrome) study. Blood. 2007 Aug 15;110(4):1178- 83. doi: 10.1182/blood-2007-01-066043.[CROSSREF]

14. Pengo V, Ruffatti A, Legnani C, Gresele P, Barcellona D, Erba N, et al. Clinical course of high-risk patients diagnosed with antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost. 2010 Feb;8(2):237-42. doi: 10.1111/j.1538-7836.2009.03674.x.[CROSSREF]

1. Lim W. Antiphospholipid syndrome. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013:675-80. doi: 10.1182/asheducation-2013.1.675.[CROSSREF]

2. Khamashta MA, Amigo MC. Antiphospholipid syndrome. Rheumatology. 2015;1144–52.[CROSSREF]

3. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost. 2006 Feb;4(2):295-306. doi: 10.1111/j.1538-7836.2006.01753.x.[CROSSREF]

4. Ginsburg KS, Liang MH, Newcomer L, Goldhaber SZ, Schur PH, Hennekens CH, et al. Anticardiolipin antibodies and the risk for ischemic stroke and venous thrombosis. Ann Intern Med. 1992 Dec 15;117(12):997-1002. doi: 10.7326/0003-4819-117-12-997.[CROSSREF]

5. Juby AG, Davis P. Prevalence and disease associations of certain autoantibodies in elderly patients. Clin Invest Med. 1998 Feb;21(1):4-11. PMID: 9512879.

6. Cervera R, Piette JC, Font J, Khamashta MA, Shoenfeld Y, Camps MT, et al.; Euro-Phospholipid Project Group. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. Arthritis Rheum. 2002 Apr;46(4):1019-27. doi: 10.1002/ art.10187.[CROSSREF]

7. Urbanus RT, Derksen RH, de Groot PG. Platelets and the antiphospholipid syndrome. Lupus. 2008 Oct;17(10):888-94. doi: 10.1177/0961203308096344.[CROSSREF]

8. Moore GW. Recent guidelines and recommendations for laboratory detection of lupus anticoagulants. Semin Thromb Hemost. 2014 Mar;40(2):163-71. doi: 10.1055/s-0033-1364185.[CROSSREF]

9. Wilson WA, Gharavi AE, Koike T, Lockshin MD, Branch DW, Piette JC, et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome: report of an international workshop. Arthritis Rheum. 1999 Jul;42(7):1309-11. doi: 10.1002/1529-0131(199907)42:7<_x0031_309:_x003a_AID-ANR1>3.0.CO;2-F.[CROSSREF]

10. Chaturvedi S, McCrae KR. Diagnosis and management of the antiphospholipid syndrome. Blood Rev. 2017 Nov;31(6):406-417. doi: 10.1016/j.blre.2017.07.006.[CROSSREF]

11. Meroni PL, Borghi MO, Raschi E, Tedesco F. Pathogenesis of antiphospholipid syndrome: understanding the antibodies. Nat Rev Rheumatol. 2011 Jun;7(6):330-9. doi: 10.1038/nrrheum.2011.52.[CROSSREF]

12. Galli M, Luciani D, Bertolini G, Barbui T. Lupus anticoagulants are stronger risk factors for thrombosis than anticardiolipin antibodies in the antiphospholipid syndrome: a systematic review of the literature. Blood. 2003 Mar 1;101(5):1827-32. doi: 10.1182/blood-2002-02-0441.[CROSSREF]

13. Galli M, Borrelli G, Jacobsen EM, Marfisi RM, Finazzi G, Marchioli R, et al. Clinical significance of different antiphospholipid antibodies in the WAPS (warfarin in the antiphospholipid syndrome) study. Blood. 2007 Aug 15;110(4):1178- 83. doi: 10.1182/blood-2007-01-066043.[CROSSREF]

14. Pengo V, Ruffatti A, Legnani C, Gresele P, Barcellona D, Erba N, et al. Clinical course of high-risk patients diagnosed with antiphospholipid syndrome. J Thromb Haemost. 2010 Feb;8(2):237-42. doi: 10.1111/j.1538-7836.2009.03674.x.[CROSSREF]


© Sva prava zadržana. Lekarska komora Srbije.

Skoči na vrh