Pregledni rad

Antikoagulansi i kortikosteroidi u lečenju KOVID-19 oboljenja – šta znamo do sada?

Marija Milenković1,3, Marija Dukić2, Ivan Rović3, Đuro Šijan3, Adi Hadžibegović1, Višeslav Popadić2, Slobodan Klašnja2, Milica Brajković2, Marija Zdravković2,3
  • Univerzitetski klinički centar Srbije, Urgentni centar, Beograd, Srbija
  • Kliničko-bolnički centar „Bežanijska kosa“, Beograd, Srbija
  • Univerzitet u Beogradu, Medicinski fakultet, Srbija

SAŽETAK

Više od godinu i po dana traje borba protiv pandemije KOVID-19 oboljenja. Kao nezaobilazni deo najnovijih protokola, razmatra se upotreba kortikosteroida i antikoagulanasa u lečenju, ali i u prevenciji komplikacija. Na ovom mestu, želimo da prikažemo prednosti, ali i mane, upotrebe kortikosteroidne i antikoagulantne terapije u infekciji Sars-KoV-2 virusom, u skladu sa dostupnim podacima.

Na samom početku pandemije, uočena je veća učestalost trombotičkih događaja koji pogoršavaju tok i ishod oboljenja. Pokazalo se da povišene vrednosti D-dimera ne koreliraju sa postojanjem venske tromboze i nisu pouzdan dokaz duboke venske tromboze ili plućne tromboembolije. Prema Nacionalnom protokolu za lečenje obolelih od KOVID-19 infekcije (12. verzija), preporučuje se upotreba antikoagulantne terapije kod hospitalizovanih bolesnika. S obzirom na postojanje rizika od nastanka različitih neželjenih reakcija, poput krvarenja i heparinom uzrokovane trombocitopenije, potrebno je pažljivo ordiniranje antikoagulantne terapije, uz praćenje njenih efekata.

Kada su u pitanju kortikosteroidi, naglasak je na njihovoj efikasnosti kod pacijenata sa umereno teškom i teškom kliničkom slikom koji zahtevaju kiseoničku potporu. Efikasnost kortikosteroidne terapije se ogleda u snižavanju mortaliteta, smanjenju potreba za mehaničkom ventilacijom i bržim prevođenjem obolelih iz jedinica intenzivnog lečenja, kao i kraćem trajanju hospitalizacije.

Individualna procena koristi i rizika pri uključivanju ovih lekova u terapiju bolesnika sa potvrđenom infekcijom Sars-KoV-2 virusom je od vitalnog značaja za postizanje željenih efekata terapije.


UVOD

Decembra 2019. godine, u Vuhanu (Kina), javili su se prvi slučajevi atipične pneumonije izazvane SARS-KoV-2 virusom (engl. severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 – SARS-CoV-2) [1]. Odatle se bolest veoma brzo proširila po celom svetu, i 11. marta 2020. godine, Svetska Zdravstvena Organizacija je proglasila pandemiju [2]. Od tada traje borba protiv pandemije KOVID-19 oboljenja (engl. coronavirus disease 2019). Pored svih napora na globalnom nivou, ona je i dalje u punom jeku.

Pacijenti koji boluju od ove nove infektivne bolesti od simptoma najčešće prijavljuju povišenu telesnu temperaturu, suv kašalj, zamor, osećaj kratkog daha (dispneja), a ređe glavobolju, hemoptiziju i proliv. Gubitak osećaja mirisa (anosmija) i ukusa (ageuzija) takođe su prisutni [3],[4].

Do početka decembra 2021. godine, u svetu je registrovano više od 251.000.000 obolelih i preko pet miliona umrlih. Za isto vreme, u Srbiji je bilo preko milion obolelih i preko jedanaest hiljada umrlih [5].

Na početku pandemije, činilo se da ova infekcija zahvata samo disajne organe, međutim kako je vreme proticalo, otkrivene su različite manifestacije koje se mogu javiti i na nervnom, kardiovaskularnom, gastrointenstinalnom, bubrežnom, endokrinom, mišićnom, krvnom, odnosno, na svim sistemima [6].

Trenutno ne postoji specifičan lek protiv ove bolesti, a terapijski protokoli razlikuju se unekoliko od države do države. U Srbiji se, danas, lečenje sprovodi po dvanaestoj reviziji Terapijskog protokola [7]. Protokoli za lečenje počeli su da se prave od februara 2020. godine, i menjali su se shodno novim saznanjima i iskustvima iz svih zahvaćenih područja. Kao nezaobilazni deo aktuelnih protokola, razmatra se upotreba kortikosteroida i antikoagulanasa, ali i prevencija njihovih komplikacija. Bez obzira na do sada prikupljene dokaze o njihovoj dobrobiti, još uvek postoje nesuglasice u vezi sa preciznim indikacijama i kontraindikacijama za primenu i doziranje ovih lekova.

Antikoagulantna terapija se odavno koristi u terapiji širokog spektra bolesti i patoloških stanja [8]. Ovaj terapijski modalitet se svakodnevno razvija otkrićem oralnih antikoagulantnih lekova, koji su se pridružili postojećim intravenskim i subkutanim preparatima, čime su povećane terapijske mogućnosti tromboprofilakse i antikoagulacije. S obzirom na farmakokinetske i farmakodinamske razlike među različitim lekovima, potreban je individualni pristup koji će osigurati optimalni terapijski ishod [9].

Zbog njihovog antiinflamatornog, ali i imunosupresivnog dejstva, upotreba kortikosteroida u lečenju KOVID-19 oboljenja predstavlja predmet stručnog razmatranja kliničara širom sveta [10],[11].

S obzirom da, pored koristi, upotreba ovih lekova može imati i neželjena dejstva, potrebno je jasno definisanje indikacija i kontraindikacija za njihovu upotrebu. U više zemalja sveta sprovedene su različito osmišljene studije sa jednim istim ciljem, a to je da se proceni uticaj kortikosteroida na tok bolesti kod pacijenata sa KOVID-19 infekcijom. Rezultate svih ovih studija objedinila je Svetska zdravstvena organizacija u Šestom protokolu, objavljenom 24. septembra 2021. godine [12].

KOVID-19 I TROMBOZA

U populaciji pacijenata obolelih od oboljenja KOVID-19, uočeni su različiti poremećaji pomoću skrining testova i specifičnih testova hemostaze. Posebnu pažnju privukle su povišene vrednosti D-dimera, koje koreliraju sa stepenom težine oboljenja [13]. U brojnim studijama, D-dimer je prikazan kao nezavisni prediktor smrtnog ishoda u toku bolničkog lečenja [14],[15],[16].

Tromboze predstavljaju značajne komplikacije KOVID-19 oboljenja, koje u mnogome pogoršavaju tok i ishod bolesti. Već na početku pandemije viđene su veće učestalosti trombotičkih događaja. Kod bolesnika koji su lečeni u jedinicama intenzivnog lečenja (JIL), duboka venska tromboza zabeležena je kod 25% pacijenata, kao i tromboembolija pluća [18]. Uprkos sistematskoj antikoagulantnoj profilaksi, kod 31% kritično obolelih pacijenata se razvija tromboza (venska i arterijska) [19].

U metaanalizi, koja je uključila 1.599 kritično obolelih pacijenata, učestalost venskog tromboembolizma je bila 28,4%, učestalost tromboze dubokih vena (TDV) je bila 25,6%, a učestalost plućne embolije je iznosila 16,4%. Veća učestalost TDV-a viđena je u studijama rutinske analize svih bolesnika nego što je uočena u studijama gde su evaluirani bolesnici sa kliničkom sumnjom na TDV. Tome u prilog govore i rezultati metaanalize, koja je obuhvatila 91 studiju i ukupno 35. 017 bolesnika, a koja zaključuje da je učestalost venske tromboze kod bolesnika lečenih u jedinicama intenzivnog lečenja 24,1%, nasuprot 7,7% lečenih izvan JIL-a. Učestalost trombotičkih komplikacija kod dece je niska i iznosi 0,7%, tačnije od 537 SARS-KoV-2 pozitivne dece (medijana godina: 61 mesec, IQR: 6 – 140) njih četvoro je razvilo vensku trombozu (od ukupnog broja, 68,5% je bilo hospitalizovano, a 10,8% je zahtevalo lečenje u JIL-u) [20],[21].

U metaanalizi, koja je uključila 41.768 bolesnika, ispitivan je relativni rizik za razvoj tromboze kod bolesnika sa KOVID-19 oboljenjem i kod obolelih od drugih bolesti slične težine (grip, ARDS prouzrokovan nekim drugim uzrokom, vanbolničke pneumonije). U ovoj studiji nije uočen veći rizik za pojavu tromboze kod KOVID-19 oboljenja. Značajno veći rizik za pojavu tromboze je zabeležen kod obolelih od KOVID-19 infekcije lečenih u JIL-u [22]. Slične rezultate pokazala je druga studija koje je obuhvatila više od milion bolesnika [23].

Po svemu sudeći, može se zaključiti da venska tromboza kod bolesnika pozitivnih na SARS-KoV-2 virus pokazuje veliku učestalost, pogotovo kod bolesnika koji zahtevaju lečenje u JIL-u, kao i da venska tromboza zahteva posebnu pažnju u pogledu prevencije, ranog otkrivanja i lečenja.

Učestalost trombotičkih komplikacija ukazuje na to da se najverovatnije radi o više različitih molekularnih interakcija između virusa i organizma, koje dovode do ove neželjene posledice. U ljudskom organizmu, SARS-KoV-2 virus vezuje se za angiotenzin-konvertujući enzim 2 (engl. angiotensin-converting enzyme 2 – ACE2), koji prevodi angiotenzin II u angiotenzin 1-7, što posledično dovodi do povećanja nivoa angiotenzina II (koji ima proinflamatorne i protrombotičke efekte) u krvi. S druge strane, usled smanjenja nivoa angiotenzina 1-7, izostaju pozitivni antiinflamatorni i antitrombotički efekti ovog peptida. Pored ovoga, angiotenzin II je i moćan medijator oksidativnog stresa, što dovodi do nastanka reaktivnih oblika kiseonika, dok angiotenzin 1-7 ima suprotna, antioksidativna svojstva, indukcijom sinteze i oslobađanja azot-monoksida iz endotelnih ćelija. Sumirano, ova dva svojstva – povećanje reaktivnih oblika kiseonika i smanjenje azot-monoksida, štetno deluju na endotel. Pored navedenih posledica disregulacije renin-angiotenzin-aldosteron sistema na endotel, takođe dolazi i do povećane ekspresije LOX1, COX-2, VEGF. Različitim istraživanjima pokazana je snažna veza između disfunkcionalnog endotela i nastanka tromboze. Endotelna disfunkcija dovodi do aktivacije različitih mehanizama koagulacije, a ona je takođe povezana i sa povećanom ekspresijom pojedinih protrombotičkih molekula na površini ćelija [24],[25].

Potencijalni način stimulacije agregacije trombocita i tromboze je oslobađanje von Vilebrandovog faktora iz subendotelnih prostora usled disfunkcije endotela i njegovog oštećenja, zbog čega dolazi do njegove polimerizacije i aktivacije [26].

Pored svega navedenog, do tromboze kod KOVID-19 oboljenja potencijalno može doći i zbog poremećaja imunog sistema. Citokinska oluja, za koju se zna da se javlja u okviru ove bolesti, dovodi do disregulacije koagulacionog sistema usled aktivacije različitih imunih koagulacionih kaskada, što posledično dovodi do zgrušavanja krvi [27],[18],[29].

D-dimer se koristi rutinski u kliničkoj praksi, kod sumnje na duboku vensku trombozu i plućnu emboliju, u kojim stanjima dostiže visoke vrednosti, pa merenje ovog markera ima senzitivnost iznad 95% [30]. Međutim, korišćenje D-dimera u dijagnostičke svrhe, radi detekcije tromboze, gubi značaj. Povišene vrednosti D-dimera kod bolesnika sa KOVID-19 infekcijom ne koreliraju sa postojanjem venske tromboze. Vrednosti D-dimera su povišene kao odgovor organizma na infekciju SARS-KoV-2 virusom, koji indukuje inflamaciju, te posledično dolazi do bronhoalveolarne hemostaze. Jedno od objašnjenja bilo bi da se, kao odgovor organizma na virus, stvaraju ,,zaštitni“ mikrotrombovi, kako bi ograničili dalju invaziju i oštećenje. Razgradnja datih mikrotrombova je rezultat povišenih vrednosti D–dimera [30]. Upravo iz tih razloga, u ovom slučaju, vrednosti D-dimera nisu pouzdani parametar u detekciji duboke venske tromboze i plućne tromboembolije. Na vensku trombozu možemo posumnjati ukoliko se javi unilateralni otok ekstremiteta, te razvoj površinskog tromboflebitisa, a na emboliju pluća, ukoliko se pojavi dispneja ili pogoršanje hipoksemije, uprkos poboljšanja radioloških nalaza, kao i povećanje sistolnog pritiska u desnoj komori, uz porasta D-dimera (vrednosti iznad 5 mg/l; dvostruko veća vrednost u toku 24 h) [31].

ANTIKOAGULANTNA TERAPIJA U KOVID-19 INFEKCIJI

Prema Nacionalnom protokolu za lečenje obolelih od KOVID-19 infekcije (12. verzija), preporučuje se upotreba antikoagulantne terapije kod hospitalizovanih bolesnika. Standardne terapijske doze se ordiniraju bolesnicima koji imaju potrebu za lečenjem u JIL-u, dok se kod bolesnika lečenih na odeljenju, bolesnika sa suspektnom ili potvrđenom venskom trombozom, kao i kod pacijenata na dugotrajnoj antikoagulantnoj terapiji preporučuje upotreba terapijskih doza niskomolekularnog heparina (engl. low-molecular-weight heparin – LMWH) [7] (Tabela 1).

Tabela 1. Preporuke za ordiniranje antikoagulantne terapije kod odraslih (na osnovu Nacionalnog protokola, 12. verzija ) [7]

07 01 sr

Na prvi pogled, zbunjujuće deluje primena terapijskih doza kod nekritičnih bolesnika, međutim, ova odluka pri izradi Nacionalnog protokola doneta je na osnovu multiplatformne randomizovane kontrolisane studije, koja je dokazala pozitivne efekte upotrebe terapijskih doza heparinskih preparata. Upotreba terapijskih doza smanjuje rizik od smrtnog ishoda u toku hospitalizacije, kao i rizik od neželjenih efekata kod respiratorne i kardiovaskularne potpore [32].

Međutim, primena terapijskih doza antikoagulantne terapije nije pokazala prednost kod kritično obolelih bolesnika pozitivnih na SARS-KoV-2 virus, lečenih u JIL-u, u odnosu na primenu profilaktičkih doza, u pogledu intrahospitalnog mortaliteta i dana bez kardiovaskularne i plućne podrške [33].

Primena antiagregacione terapije (acetilsalicilna kiselina) i antikoagulantne terapije ne preporučuje se kod bolesnika koji ne zahtevaju bolničko lečenje KOVID-19 infekcije. Studija koja je ispitivala efekte četrdesetpetodnevne upotrebe antiagregacione i antikoagulantne terapije, došla je do zaključka da data terapija ne smanjuje rizik od pojave kardiovaskularnih i pulmonalnih komplikacija, u poređenju sa placebom, kod bolesnika koji ne zahtevaju bolničko lečenje [34].

Kao i pri propisivanju i upotrebi drugih lekova, treba biti obazriv pri korišćenju antikoagulantne terapije. Glavno neželjeno dejstvo je akutno krvarenje. Iako je relativno retko, ono može biti životno ugrožavajuće, te je neophodno da se ono blagovremeno prepozna i zaustavi [35]. U slučaju pojave manjeg krvarenja, mogu biti dovoljne lokalne hemostatske mere i revidiranje antikoagulantne terapije, a u slučaju pojave većeg i klinički značajnog krvarenja, treba obezbediti hemodinamsku potporu, transfuziju krvi i krvnih derivata, kao i hemostatsku potporu, te razmotriti ordiniranje adekvatnih antidota (poput upotrebe vitamina K kod antagonista vitamina K, protamin-sulfata kod heparina, itd.) [36]. Pored ovoga, pri upotrebi heparina može se javiti trombocitopenija izazvana heparinom (engl. heparin-induced thrombocytopenia – HIT). U pitanju je imunološka reakcija nakon upotrebe leka (najčešće nefrakcioniranog heparina, ili ređe heparina niske molekularne težine), koja dovodi organizam u protrombotičko stanje, a prepoznaje se po tome što dolazi do trombocitopenije u nekoliko dana od početka terapije heparinom i otkrivanja antitela na trombocitni faktor 4 [37],[38]. HIT se može dovesti u vezu sa plućnom embolijom, ishemijskom nekrozom udova (koja zahteva amputaciju), akutnim infarktom miokarda, kao i moždanim udarom. Od najveće važnosti, u slučaju sumnje na razvoj HIT-a, jeste prekid upotrebe heparina i prevođenje na drugu, alternativnu antikoagulantnu terapiju (ne na vitamin K oralne antikoagulanse), što se individualno određuje [39].

U svakodnevnoj kliničkoj praksi može se izračunati “HIT 4t” skor (trombocitopenija, vreme od uvođenja heparina do nastanka trombocitopenije, tromboze i ostale komplikacije, drugi uzroci trombocitopenije) radi brzog utvrđivanja verovatnoće nastanka HIT-a (skor od 0 - 3 poena predstavlja nizak rizik; skor od 4 - 5 poena predstavlja srednji rizik; skor od 6 - 8 poena predstavlja visok rizik). Ako je skor nizak, verovatnoća HIT-a je mala (indikovano je dalje praćenje), a ukoliko je u pitanju srednji ili visoki rizik, treba uraditi serološke testove (antiheparinska antitela) i započeti lečenje [40].

Dakle, antikoagulantna terapija, kao i praktično bilo koji drugi medikamentozni tretman, nosi određene rizike, pa je potrebno primeniti postulate savremene medicine i individualizovati terapiju u najvećoj mogućoj meri, te na vreme prepoznati i lečiti neželjena dejstva.

KORTIKOSTEROIDI U KOVID-19 INFEKCIJI

Još pre nastanka aktuelne pandemije, kortikosteroidi su predstavljali jedan od terapijskih izbora u lečenju akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS) različite etiologije. Zbog toga je i sa pojavom KOVID-19 infekcije njihova upotreba postala tema velikog broja kliničkih istraživanja. S obzirom na patofiziološku osnovu ove bolesti, ali i farmakodinamiku kortikosteroida, njihova upotreba pokazala se kao opravdana. Međutim, kao posledica nedovoljne istraženosti svih patofizioloških mehanizama nastanka ove infekcije, kao i postojanja mogućnosti nastanka komplikacija usled primene kortikosteroidne terapije, mišljenja u vezi sa upotrebom ovih lekova ostala su podeljena [41]. Citokinska oluja je okarakterisana kao najteža komplikacija infekcije [42] koja nastaje kao posledica intenzivnog stvaranja proinflamatornih citokina usled disregulacije imunskog odgovora. Kortikosteroidi u našem organizmu ostvaruju primarno antiinflamatornu, ali i imunosupresivnu ulogu [43]. Na ovaj način oni redukuju oslobađanje glavnih medijatora citokinske oluje, tj. proinflamatornih citokina, supresijom gena koji su odgovorni za njihovu sintezu. Veliki broj studija ispitivao je efekte upotrebe kortikosteroida u lečenju pacijenata obolelih od KOVID-19 oboljenja. Ispitivana je uloga deksametazona, metilprednizolona i hidrokortizona. Multicentrična, nasumična studija, sprovedena u Velikoj Britaniji na 6.425 pacijenata, analizirala je uticaj primene deksametazona u dozi od 6 mg dnevno, intravenski ili oralno, u trajanju od 10 dana. Ustanovljeno je da je mortalitet u prvih 28 dana bio manji u grupi bolesnika koji su, uz standardnu terapiju, dobijali deksametazon. Takođe, pacijenti kod kojih je terapija deksametazonom započeta nakon sedmog dana bolesti, imali su bolju prognozu. Dokazano je i da najviše koristi od primene kortikosteroida imaju pacijenti sa umereno teškom i teškom formom bolesti, a koji koriste neki vid kiseoničke potpore. Ono što je zanimljivo je da, prema ovoj studiji, pacijenti sa lakšom formom bolesti, tj. formom koja ne zahteva upotrebu kiseoničke potpore, mogu češće ispoljiti neželjene efekte dejstva kortikosteroida, te je akcenat stavljen na individualnu procenu rizika i koristi od upotrebe kortikosteroida [44],[45],[46].

Kada je u pitanju primena metilprednizolona, studije GLUCOCOVID i MetCOVID ispitivale su njegovu kratkotrajnu upotrebu (GLUCOCOVID – 40 mg/12 h, a zatim 20 mg/12 h, intravenski, tokom tri dana; MetCOVID - 0,5 mg/kg/12 h, intravenski, pet dana) [47],[48]. Pokazano je da je, kod bolesnika koji su, uz standardnu terapiju, dobijali i metilprednizolon, postojao niži rizik za prijem u jedinicu intenzivnog lečenja, manja potreba za neinvazivnom i invazivnom mehaničkom ventilacijom, kao i da je bio niži mortalitet. Pored navedenog, opšti zaključak svih studija je da davanje metilprednizolona skraćuje trajanje hospitalizacije, skraćujući vreme potrebno za oporavak i vreme trajanja potrebe za korišćenjem kiseoničke potpore. Poređenjem efekata deksametazona i metilprednizolona pokazalo se da je metilprednizolon superiorniji u odnosu na deksametazon, tako da su bolesnici koji su bili na terapiji metilprednizolonom ređe imali potrebu za mehaničkom ventilacijom, imali su niži mortalitet, kao i kraće trajanje hospitalizacije [49],[50].

Najmanje ispitivan, ali svakako ne najmanje bitan, jeste hidrokortizon. Fiksne, male doze hidrokortizona utiču na bolje preživljavanje pacijenata u prvih 21 dan bolesti [51],[52]. Osim toga, kod ovih pacijenata ređe nastupa respiratorna insuficijencija, potreba za mehaničkom ventilacijom, kao i smrtni ishod, ali nije utvrđena statistička značajnost ovih rezultata.

Sve u svemu, bilo koji od kortikosteroida da se daje u terapiji KOVID-19 oboljenja, važno je da ga ne treba ordinirati na samom početku bolesti, već kada postane jasno, na osnovu kliničkog toka i rezultata laboratorijskih analiza, u kom pravcu se bolest razvija. Lake forme bolesti ne zahtevaju davanje kortikosteroida (Tabele 2 i 3).

Tabela 2. Sistematizovani pregled studija koje su ispitivale efekat deksametazona i hidrokortizona sa prikazanim zaključcima [53]

07 02 sr

Tabela 3. Sistematizovani pregled studija koje su ispitivale dejstvo metilprednizolona i upoređivale ga sa efektom deksametazona, sa prikazanim zaključcima [53]

07 03 sr

ZAŠTO SU MIŠLJENJA O UPOTREBI KORTIKOSTEROIDA PODELJENA?

Kao i drugi lekovi i supstance, kortikosteroidi tokom upotrebe mogu ispoljiti neželjena dejstva. Najčešće dolazi do poremećaja glikoregulacije kod pacijenata koji već boluju od diabetes mellitus-a, ali nije retka ni pojava poremećaja glikoregulacije kod ostalih pacijenata [54]. S obzirom da kortikosteroidi predstavljaju fiziološki produkt nadbubrega, njihov unos može voditi u adrenalnu supresiju, koja se može manifestovati adrenalnom krizom, ali i jatrogenim Kušingovim sindromom [54]. Takođe, česte su i komplikacije na nivou kardiovaskularnog sistema i to najčešće u vidu hipertenzije, ishemijske bolesti srca i hiperlipidemije [55]. Većina ovih neželjenih efekata je dozno zavisna, a osim toga, osobe sa pojedinim stanjima imaju veću sklonost ka razvoju komplikacija. Zato je bitno još jednom naglasiti važnost individualne procene odnosa korist – rizik, pre donošenja odluke o započinjanju kortikosteroidne terapije.

ZAKLJUČAK

Ovaj rad imao je za cilj da pokaže važnost upotrebe antikoagulantne i kortikosteroidne terapije u lečenju KOVID-19 infekcije. S obzirom na globalnu važnost rešavanja pandemije, naglasak je stavljen na lečenje već nastale infekcije i njenih komplikacija, za šta su bitne ove dve grupe lekova. Antikoagulantna terapija primenjuje se u lečenju hospitalizovanih pacijenata obolelih od infekcije prouzrokovane SARS-KoV-2 virusom. U slučaju vanbolničkog lečenja ove infektivne bolesti, ne preporučuje se korišćenje antiagregacione i antikoagulantne terapije. S obzirom na postojanje rizika od nastanka različitih neželjenih efekata, poput krvarenja i trombocitopenije uzrokovane heparinom, potreban je individualni pristup svakom pacijentu i pažljivo ordiniranje antikoagulantne terapije, uz praćenje njenih efekata.

Što se tiče upotrebe kortikosteroida, naglasak je na njihovoj efikasnosti kod pacijenata sa umereno teškom i teškom kliničkom slikom koji zahtevaju neki vid kiseoničke potpore. Ta efikasnost se ogleda u snižavanju mortaliteta, smanjenju potreba za mehaničkom ventilacijom i potreba za prevođenjem u jedinice intenzivnog lečenja, kao i u kraćem trajanju hospitalizacije. Kao najpotentniji pokazao se metilprednizolon, mada su za takvu tvrdnju potrebne dalje studije, s obzirom da je poznato da upotreba kortikosteroida nosi sa sobom rizik neželjenih efekata, koji se kod nekih kategorija bolesnika, ili pri određenim dozama, češće očekuju.

Na kraju, važno je istaći da je individualna procena koristi i rizika, pri uključivanju ovih lekova u terapiju bolesnika sa potvrđenom KOVID-19 infekcijom, od vitalnog značaja za postizanje željenih efekata terapije.

  • Sukob interesa:
    Nije prijavljen.

Informacije

Volumen 3 Broj 1

Volumen 3 Broj 1

Mart 2022

Strane 62-74

  • Primljen:
    20 novembar 2021
  • Revidiran:
    15 decembar 2021
  • Prihvaćen:
    20 decembar 2021
  • Objavljen online:
    18 mart 2022
  • DOI:
Autor za korespodenciju

Marija Milenković
Urgentni centar, Univerzitetski klinički centar Srbije
Rada Neimara 28, 11000 Beograd, Srbija
Elektronska adresa: Ova adresa el. pošte je zaštićena od spambotova. Omogućite JavaScript da biste je videli.


  • 1. Lu H, Stratton CW, Tang YW. Outbreak of pneumonia of unknown etiology in Wuhan, China: The mystery and the miracle. J Med Virol. 2020 Apr;92(4):401- 2. doi: 10.1002/jmv.25678.[CROSSREF]

    2. Neue Zürcher Zeitung. Die Corona-Epidemie ist jetzt eine Corona-Pandemie. Das ändert wenig [Internet]. Neue Zürcher Zeitung; 2020 Mar [pristupljeno 20. novembra 2021.]. Dostupno na: https://www.nzz.ch/wissenschaft/covid-19-who-erklaert-corona-epidemie-zur-pandemie-ld.1546030.[HTTP]

    3. Zhang JJ, Dong X, Cao YY, Yuan YD, Yang YB, Yan YQ, et al. Clinical characteristics of 140 patients infected with SARS-CoV-2 in Wuhan, China. Allergy. 2020 Jul;75(7):1730-41. doi: 10.1111/all.14238.[CROSSREF]

    4. Boscolo-Rizzo P, Borsetto D, Fabbris C, Spinato G, Frezza D, Menegaldo A, et al. Evolution of Altered Sense of Smell or Taste in Patients With Mildly Symptomatic COVID-19. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2020 Aug 1;146(8):729-32. doi: 10.1001/jamaoto.2020.1379.[CROSSREF]

    5. Ministarstvo zdravlja Republike Srbije. COVID-19. [Internet]. [pristupljeno 29. novembra 2021.]. Dostupno na: https://www.zdravlje.gov.rs/sekcija/345852/covid-19.php.[HTTP]

    6. White-Dzuro G, Gibson LE, Zazzeron L, White-Dzuro C, Sullivan Z, Diiorio DA, et al. Multisystem effects of COVID-19: a concise review for practitioners. Postgrad Med. 2021 Jan;133(1):20-7. doi: 10.1080/00325481.2020.1823094.[CROSSREF]

    7. Službeni portal Doma zdravlja „Savski venac“.Terapijski portokol COVID-19 – 21. 09. 2021. VERZIJA 12. [Internet]. [pristupljeno 20. oktobra 2021.]. Dostupno na: https://www.dzsvenac.rs/sluzbeno/index.php/vesti-meni/11-ministarstvo-obavestenja/452-terapijski-protokol-covid19-v8.[HTTP]

    8. Mansory EM, Srigunapalan S, Lazo-Langner A. Venous Thromboembolism in Hospitalized Critical and Noncritical COVID-19 Patients: A Systematic Review and Meta-analysis. TH Open. 2021 Jul 6;5(3):e286-94. doi: 10.1055/s-0041-1730967.[CROSSREF]

    9. Klok FA, Kruip MJHA, van der Meer NJM, Arbous MS, Gommers DAMPJ, Kant KM, et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb Res. 2020 Jul;191:145-7. doi: 10.1016/j.thromres.2020.04.013.[CROSSREF]

    10. Rhen T, Cidlowski JA. Antiinflammatory action of glucocorticoids--new mechanisms for old drugs. N Engl J Med. 2005 Oct 20;353(16):1711-23. doi: 10.1056/NEJMra050541.[CROSSREF]

    11. Caplan A, Fett N, Rosenbach M, Werth VP, Micheletti RG. Prevention and management of glucocorticoid-induced side effects: A comprehensive review: Gastrointestinal and endocrinologic side effects. J Am Acad Dermatol. 2017 Jan;76(1):11-6. doi: 10.1016/j.jaad.2016.02.1239.[CROSSREF]

    12. World Health Organization. Therapeutics and COVID-19. [Internet]. [pristupljeno 20. oktobra 2021.]. Dostupno na: https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-therapeutics-2021.4.[HTTP]

    13. Popadic V, Klasnja S, Milic N, Rajovic N, Aleksic A, Milenkovic M, et al. Predictors of Mortality in Critically Ill COVID-19 Patients Demanding High Oxygen Flow: A Thin Line between Inflammation, Cytokine Storm, and Coagulopathy. Oxid Med Cell Longev. 2021 Apr 20;2021:6648199. doi: 10.1155/2021/6648199.[CROSSREF]

    14. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020 Mar 28;395(10229):1054-62. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3.[CROSSREF]

    15. Soni M, Gopalakrishnan R, Vaishya R, Prabu P. D-dimer level is a useful predictor for mortality in patients with COVID-19: Analysis of 483 cases. Diabetes Metab Syndr. 2020 Nov-Dec;14(6):2245-9. doi: 10.1016/j. dsx.2020.11.007.[CROSSREF]

    16. Zhang L, Yan X, Fan Q, Liu H, Liu X, Liu Z, et al. D-dimer levels on admission to predict in-hospital mortality in patients with Covid-19. J Thromb Haemost. 2020 Jun;18(6):1324-9. doi: 10.1111/jth.14859.[CROSSREF]

    17. Poissy J, Goutay J, Caplan M, Parmentier E, Duburcq T, Lassalle F, et al.; Lille ICU Haemostasis COVID-19 Group. Pulmonary Embolism in Patients With COVID-19: Awareness of an Increased Prevalence. Circulation. 2020 Jul 14;142(2):184-6. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047430.[CROSSREF]

    18. Wu C, Liu Y, Cai X, Zhang W, Li Y, Fu C. Prevalence of Venous Thromboembolism in Critically Ill Patients With Coronavirus Disease 2019: A Meta-Analysis. Front Med (Lausanne). 2021 Apr 29;8:603558. doi: 10.3389/fmed.2021.603558.[CROSSREF]

    19. Mansory EM, Srigunapalan S, Lazo-Langner A. Venous Thromboembolism in Hospitalized Critical and Noncritical COVID-19 Patients: A Systematic Review and Meta-analysis. TH Open. 2021 Jul 6;5(3):e286-94. doi: 10.1055/s-0041-1730967.[CROSSREF]

    20. Aguilera-Alonso D, Murias S, Martínez-de-Azagra Garde A, Soriano-Arandes A, Pareja M, Otheo E, et al.; EPICO-AEP Working Group. Prevalence of thrombotic complications in children with SARS-CoV-2. Arch Dis Child. 2021 Nov;106(11):1129-32. doi: 10.1136/archdischild-2020-321351.[CROSSREF]

    21. Mai V, Tan BK, Mainbourg S, Potus F, Cucherat M, Lega JC, et al. Venous thromboembolism in COVID-19 compared to non-COVID-19 cohorts: A systematic review with meta-analysis. Vascul Pharmacol. 2021 Aug;139:106882. doi: 10.1016/j.vph.2021.106882.[CROSSREF]

    22. Tufano A, Rendina D, Abate V, Casoria A, Marra A, Buonanno P, et al. Venous Thromboembolism in COVID-19 Compared to Non-COVID-19 Cohorts: A Systematic Review with Meta-Analysis. J Clin Med. 2021 Oct 25;10(21):4925. doi: 10.3390/jcm10214925.[CROSSREF]

    23. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R, Zinkernagel AS, et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet. 2020 May 2;395(10234):1417-8. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30937-5.[CROSSREF]

    24. Dimitropoulou C, Chatterjee A, McCloud L, Yetik-Anacak G, Catravas JD. Angiotensin, bradykinin and the endothelium. Handb Exp Pharmacol. 2006;(176 Pt 1):255-94. doi: 10.1007/3-540-32967-6_8. [CROSSREF]

    25. Goshua G, Pine AB, Meizlish ML, Chang CH, Zhang H, Bahel P, et al. Endotheliopathy in COVID-19-associated coagulopathy: evidence from a single-centre, cross-sectional study. Lancet Haematol. 2020 Aug;7(8):e575-82. doi: 10.1016/S2352-3026(20)30216-7.[CROSSREF]

    26. Leebeek FW, Eikenboom JC. Von Willebrand's Disease. N Engl J Med. 2016 Nov 24;375(21):2067-80. doi: 10.1056/NEJMra1601561.[CROSSREF]

    27. Catanzaro M, Fagiani F, Racchi M, Corsini E, Govoni S, Lanni C. Immune response in COVID-19: addressing a pharmacological challenge by targeting pathways triggered by SARS-CoV-2. Signal Transduct Target Ther. 2020 May 29;5(1):84. doi: 10.1038/s41392-020-0191-1.[CROSSREF]

    28. Pulivarthi S, Gurram MK. Effectiveness of d-dimer as a screening test for venous thromboembolism: an update. N Am J Med Sci. 2014 Oct;6(10):491-9. doi: 10.4103/1947-2714.143278.[CROSSREF]

    29. Thachil J, Srivastava A. SARS-2 Coronavirus-Associated Hemostatic Lung Abnormality in COVID-19: Is It Pulmonary Thrombosis or Pulmonary Embolism? Semin Thromb Hemost. 2020 Oct;46(7):777-80. doi: 10.1055/s-0040-1712155.[CROSSREF]

    30. Iba T, Levy JH, Levi M, Connors JM, Thachil J. Coagulopathy of Coronavirus Disease 2019. Crit Care Med. 2020 Sep;48(9):1358-64. doi: 10.1097/CCM.0000000000004458.[CROSSREF]

    31. Du WN, Zhang Y, Yu Y, Zhang RM. D-dimer levels is associated with severe COVID-19 infections: A meta-analysis. Int J Clin Pract. 2021 Aug;75(8):e14031. doi: 10.1111/ijcp.14031.[CROSSREF]

    32. ATTACC Investigators; ACTIV-4a Investigators; REMAP-CAP Investigators, Lawler PR, Goligher EC, Berger JS, Neal MD, McVerry BJ, Nicolau JC, et al. Therapeutic Anticoagulation with Heparin in Noncritically Ill Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021 Aug 26;385(9):790-802. doi: 10.1056/NEJMoa2105911.[CROSSREF]

    33. REMAP-CAP Investigators; ACTIV-4a Investigators; ATTACC Investigators, Goligher EC, Bradbury CA, McVerry BJ, Lawler PR, Berger JS, Gong MN, et al. Therapeutic Anticoagulation with Heparin in Critically Ill Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021 Aug 26;385(9):777-89. doi: 10.1056/NEJMoa2103417.[CROSSREF]

    34. Connors JM, Brooks MM, Sciurba FC, Krishnan JA, Bledsoe JR, Kindzelski A, et al.; ACTIV-4B Investigators. Effect of Antithrombotic Therapy on Clinical Outcomes in Outpatients With Clinically Stable Symptomatic COVID-19: The ACTIV-4B Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Nov 2;326(17):1703-12. doi: 10.1001/jama.2021.17272.[CROSSREF]

    35. Harter K, Levine M, Henderson SO. Anticoagulation drug therapy: a review. West J Emerg Med. 2015 Jan;16(1):11-7. doi: 10.5811/westjem.2014.12.22933.[CROSSREF]

    36. Sartori MT, Prandoni P. How to effectively manage the event of bleeding complications when using anticoagulants. Expert Rev Hematol. 2016 Jan;9(1):37-50. doi: 10.1586/17474086.2016.1112733.[CROSSREF]

    37. Lee GM, Arepally GM. Heparin-induced thrombocytopenia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013:668-74. doi: 10.1182/asheducation-2013.1.668.[CROSSREF]

    38. Daviet F, Guervilly C, Baldesi O, Bernard-Guervilly F, Pilarczyk E, Genin A, et al. Heparin-Induced Thrombocytopenia in Severe COVID-19. Circulation. 2020 Nov 10;142(19):1875-7. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.049015.[CROSSREF]

    39. Tran PN, Tran MH. Emerging Role of Direct Oral Anticoagulants in the Management of Heparin-Induced Thrombocytopenia. Clin Appl Thromb Hemost. 2018 Mar;24(2):201-9. doi: 10.1177/1076029617696582.[CROSSREF]

    40. Hogan M, Berger JS. Heparin-induced thrombocytopenia (HIT): Review of incidence, diagnosis, and management. Vasc Med. 2020 Apr;25(2):160-73. doi: 10.1177/1358863X19898253.[CROSSREF]

    41. Chaudhuri D, Sasaki K, Karkar A, Sharif S, Lewis K, Mammen MJ, et al. Corticosteroids in COVID-19 and non-COVID-19 ARDS: a systematic review and meta-analysis. Intensive Care Med. 2021 May;47(5):521-37. doi: 10.1007/ s00134-021-06394-2.[CROSSREF]

    42. Hu B, Huang S, Yin L. The cytokine storm and COVID-19. J Med Virol. 2021 Jan;93(1):250-6. doi: 10.1002/jmv.26232.[CROSSREF]

    43. Añón JM, Villar J. Ten reasons why corticosteroid therapy reduces mortality in severe COVID-19. Intensive Care Med. 2021 Mar;47(3):355-6. doi: 10.1007/s00134-020-06330-w.[CROSSREF]

    44. Horby P, Lim WS, Emberson JR, Mafham M, Bell JL, Linsell L, et al., on behalf of the RECOVERY Collaborative Group. Effect of dexamethasone in hospitalized patients with COVID-19: preliminary report. MedRxiv. 2020.[CROSSREF]

    45. Tomazini BM, Maia IS, Cavalcanti AB, Berwanger O, Rosa RG, Veiga VC, et al.; COALITION COVID-19 Brazil III Investigators. Effect of Dexamethasone on Days Alive and Ventilator-Free in Patients With Moderate or Severe Acute Respiratory Distress Syndrome and COVID-19: The CoDEX Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Oct 6;324(13):1307-16. doi: 10.1001/jama.2020.17021.[CROSSREF]

    46. Villar J, Añón JM, Ferrando C, Aguilar G, Muñoz T, Ferreres J, et al.; DEXACOVID19 Network. Efficacy of dexamethasone treatment for patients with the acute respiratory distress syndrome caused by COVID-19: study protocol for a randomized controlled superiority trial. Trials. 2020 Aug 16;21(1):717. doi: 10.1186/s13063-020-04643-1.[CROSSREF]

    47. Corral-Gudino L, Bahamonde A, Arnaiz-Revillas F, Gómez-Barquero J, Abadía-Otero J, García-Ibarbia C, et al.; GLUCOCOVID investigators. Methylprednisolone in adults hospitalized with COVID-19 pneumonia : An open-label randomized trial (GLUCOCOVID). Wien Klin Wochenschr. 2021 Apr;133(7- 8):303-11. doi: 10.1007/s00508-020-01805-8.[CROSSREF]

    48. Jeronimo CMP, Farias MEL, Val FFA, Sampaio VS, Alexandre MAA, Melo GC, et al.; Metcovid Team. Methylprednisolone as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19; Metcovid): A Randomized, Double-blind, Phase IIb, Placebo-controlled Trial. Clin Infect Dis. 2021 May 4;72(9):e373-81. doi: 10.1093/cid/ciaa1177.[CROSSREF]

    49. Ranjbar K, Moghadami M, Mirahmadizadeh A, Fallahi MJ, Khaloo V, Shahriarirad R, et al. Methylprednisolone or dexamethasone, which one is superior corticosteroid in the treatment of hospitalized COVID-19 patients: a triple-blinded randomized controlled trial. BMC Infect Dis. 2021 Apr 10;21(1):337. doi: 10.1186/s12879-021-06045-3.[CROSSREF]

    50. Ko JJ, Wu C, Mehta N, Wald-Dickler N, Yang W, Qiao R. A Comparison of Methylprednisolone and Dexamethasone in Intensive Care Patients With COVID-19. J Intensive Care Med. 2021 Jun;36(6):673-80. doi: 10.1177/0885066621994057.[CROSSREF]

    51. Dequin PF, Heming N, Meziani F, Plantefève G, Voiriot G, Badié J, et al.; CAPE COVID Trial Group and the CRICS-TriGGERSep Network. Effect of Hydrocortisone on 21-Day Mortality or Respiratory Support Among Critically Ill Patients With COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Oct 6;324(13):1298- 306. doi: 10.1001/jama.2020.16761.[CROSSREF]

    52. Angus DC, Derde L, Al-Beidh F, Annane D, Arabi Y, Beane A, et al.; The Writing Committee for the REMAP-CAP Investigators. Effect of Hydrocortisone on Mortality and Organ Support in Patients With Severe COVID-19: The REMAP-CAP COVID-19 Corticosteroid Domain Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Oct 6;324(13):1317-29. doi: 10.1001/jama.2020.17022.[CROSSREF]

    53. Milenković M, Đukić M, Brajković M, Klašnja S, Tošković B, Zdravković M. Primena kortikosteroida u terapiji COVID-19 infekcije SJAIT.2021;(43)VII – IX.[HTTP]

    54. Caplan A, Fett N, Rosenbach M, Werth VP, Micheletti RG. Prevention and management of glucocorticoid-induced side effects: A comprehensive review: Gastrointestinal and endocrinologic side effects. J Am Acad Dermatol. 2017 Jan;76(1):11-6. doi: 10.1016/j.jaad.2016.02.1239.[CROSSREF]

    55. Caplan A, Fett N, Rosenbach M, Werth VP, Micheletti RG. Prevention and management of glucocorticoid-induced side effects: A comprehensive review: A review of glucocorticoid pharmacology and bone health. J Am Acad Dermatol. 2017 Jan;76(1):1-9. doi: 10.1016/j.jaad.2016.01.062.[CROSSREF]


LITERATURA

1. Lu H, Stratton CW, Tang YW. Outbreak of pneumonia of unknown etiology in Wuhan, China: The mystery and the miracle. J Med Virol. 2020 Apr;92(4):401- 2. doi: 10.1002/jmv.25678.[CROSSREF]

2. Neue Zürcher Zeitung. Die Corona-Epidemie ist jetzt eine Corona-Pandemie. Das ändert wenig [Internet]. Neue Zürcher Zeitung; 2020 Mar [pristupljeno 20. novembra 2021.]. Dostupno na: https://www.nzz.ch/wissenschaft/covid-19-who-erklaert-corona-epidemie-zur-pandemie-ld.1546030.[HTTP]

3. Zhang JJ, Dong X, Cao YY, Yuan YD, Yang YB, Yan YQ, et al. Clinical characteristics of 140 patients infected with SARS-CoV-2 in Wuhan, China. Allergy. 2020 Jul;75(7):1730-41. doi: 10.1111/all.14238.[CROSSREF]

4. Boscolo-Rizzo P, Borsetto D, Fabbris C, Spinato G, Frezza D, Menegaldo A, et al. Evolution of Altered Sense of Smell or Taste in Patients With Mildly Symptomatic COVID-19. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2020 Aug 1;146(8):729-32. doi: 10.1001/jamaoto.2020.1379.[CROSSREF]

5. Ministarstvo zdravlja Republike Srbije. COVID-19. [Internet]. [pristupljeno 29. novembra 2021.]. Dostupno na: https://www.zdravlje.gov.rs/sekcija/345852/covid-19.php.[HTTP]

6. White-Dzuro G, Gibson LE, Zazzeron L, White-Dzuro C, Sullivan Z, Diiorio DA, et al. Multisystem effects of COVID-19: a concise review for practitioners. Postgrad Med. 2021 Jan;133(1):20-7. doi: 10.1080/00325481.2020.1823094.[CROSSREF]

7. Službeni portal Doma zdravlja „Savski venac“.Terapijski portokol COVID-19 – 21. 09. 2021. VERZIJA 12. [Internet]. [pristupljeno 20. oktobra 2021.]. Dostupno na: https://www.dzsvenac.rs/sluzbeno/index.php/vesti-meni/11-ministarstvo-obavestenja/452-terapijski-protokol-covid19-v8.[HTTP]

8. Mansory EM, Srigunapalan S, Lazo-Langner A. Venous Thromboembolism in Hospitalized Critical and Noncritical COVID-19 Patients: A Systematic Review and Meta-analysis. TH Open. 2021 Jul 6;5(3):e286-94. doi: 10.1055/s-0041-1730967.[CROSSREF]

9. Klok FA, Kruip MJHA, van der Meer NJM, Arbous MS, Gommers DAMPJ, Kant KM, et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb Res. 2020 Jul;191:145-7. doi: 10.1016/j.thromres.2020.04.013.[CROSSREF]

10. Rhen T, Cidlowski JA. Antiinflammatory action of glucocorticoids--new mechanisms for old drugs. N Engl J Med. 2005 Oct 20;353(16):1711-23. doi: 10.1056/NEJMra050541.[CROSSREF]

11. Caplan A, Fett N, Rosenbach M, Werth VP, Micheletti RG. Prevention and management of glucocorticoid-induced side effects: A comprehensive review: Gastrointestinal and endocrinologic side effects. J Am Acad Dermatol. 2017 Jan;76(1):11-6. doi: 10.1016/j.jaad.2016.02.1239.[CROSSREF]

12. World Health Organization. Therapeutics and COVID-19. [Internet]. [pristupljeno 20. oktobra 2021.]. Dostupno na: https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-therapeutics-2021.4.[HTTP]

13. Popadic V, Klasnja S, Milic N, Rajovic N, Aleksic A, Milenkovic M, et al. Predictors of Mortality in Critically Ill COVID-19 Patients Demanding High Oxygen Flow: A Thin Line between Inflammation, Cytokine Storm, and Coagulopathy. Oxid Med Cell Longev. 2021 Apr 20;2021:6648199. doi: 10.1155/2021/6648199.[CROSSREF]

14. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020 Mar 28;395(10229):1054-62. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3.[CROSSREF]

15. Soni M, Gopalakrishnan R, Vaishya R, Prabu P. D-dimer level is a useful predictor for mortality in patients with COVID-19: Analysis of 483 cases. Diabetes Metab Syndr. 2020 Nov-Dec;14(6):2245-9. doi: 10.1016/j. dsx.2020.11.007.[CROSSREF]

16. Zhang L, Yan X, Fan Q, Liu H, Liu X, Liu Z, et al. D-dimer levels on admission to predict in-hospital mortality in patients with Covid-19. J Thromb Haemost. 2020 Jun;18(6):1324-9. doi: 10.1111/jth.14859.[CROSSREF]

17. Poissy J, Goutay J, Caplan M, Parmentier E, Duburcq T, Lassalle F, et al.; Lille ICU Haemostasis COVID-19 Group. Pulmonary Embolism in Patients With COVID-19: Awareness of an Increased Prevalence. Circulation. 2020 Jul 14;142(2):184-6. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047430.[CROSSREF]

18. Wu C, Liu Y, Cai X, Zhang W, Li Y, Fu C. Prevalence of Venous Thromboembolism in Critically Ill Patients With Coronavirus Disease 2019: A Meta-Analysis. Front Med (Lausanne). 2021 Apr 29;8:603558. doi: 10.3389/fmed.2021.603558.[CROSSREF]

19. Mansory EM, Srigunapalan S, Lazo-Langner A. Venous Thromboembolism in Hospitalized Critical and Noncritical COVID-19 Patients: A Systematic Review and Meta-analysis. TH Open. 2021 Jul 6;5(3):e286-94. doi: 10.1055/s-0041-1730967.[CROSSREF]

20. Aguilera-Alonso D, Murias S, Martínez-de-Azagra Garde A, Soriano-Arandes A, Pareja M, Otheo E, et al.; EPICO-AEP Working Group. Prevalence of thrombotic complications in children with SARS-CoV-2. Arch Dis Child. 2021 Nov;106(11):1129-32. doi: 10.1136/archdischild-2020-321351.[CROSSREF]

21. Mai V, Tan BK, Mainbourg S, Potus F, Cucherat M, Lega JC, et al. Venous thromboembolism in COVID-19 compared to non-COVID-19 cohorts: A systematic review with meta-analysis. Vascul Pharmacol. 2021 Aug;139:106882. doi: 10.1016/j.vph.2021.106882.[CROSSREF]

22. Tufano A, Rendina D, Abate V, Casoria A, Marra A, Buonanno P, et al. Venous Thromboembolism in COVID-19 Compared to Non-COVID-19 Cohorts: A Systematic Review with Meta-Analysis. J Clin Med. 2021 Oct 25;10(21):4925. doi: 10.3390/jcm10214925.[CROSSREF]

23. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R, Zinkernagel AS, et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet. 2020 May 2;395(10234):1417-8. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30937-5.[CROSSREF]

24. Dimitropoulou C, Chatterjee A, McCloud L, Yetik-Anacak G, Catravas JD. Angiotensin, bradykinin and the endothelium. Handb Exp Pharmacol. 2006;(176 Pt 1):255-94. doi: 10.1007/3-540-32967-6_8. [CROSSREF]

25. Goshua G, Pine AB, Meizlish ML, Chang CH, Zhang H, Bahel P, et al. Endotheliopathy in COVID-19-associated coagulopathy: evidence from a single-centre, cross-sectional study. Lancet Haematol. 2020 Aug;7(8):e575-82. doi: 10.1016/S2352-3026(20)30216-7.[CROSSREF]

26. Leebeek FW, Eikenboom JC. Von Willebrand's Disease. N Engl J Med. 2016 Nov 24;375(21):2067-80. doi: 10.1056/NEJMra1601561.[CROSSREF]

27. Catanzaro M, Fagiani F, Racchi M, Corsini E, Govoni S, Lanni C. Immune response in COVID-19: addressing a pharmacological challenge by targeting pathways triggered by SARS-CoV-2. Signal Transduct Target Ther. 2020 May 29;5(1):84. doi: 10.1038/s41392-020-0191-1.[CROSSREF]

28. Pulivarthi S, Gurram MK. Effectiveness of d-dimer as a screening test for venous thromboembolism: an update. N Am J Med Sci. 2014 Oct;6(10):491-9. doi: 10.4103/1947-2714.143278.[CROSSREF]

29. Thachil J, Srivastava A. SARS-2 Coronavirus-Associated Hemostatic Lung Abnormality in COVID-19: Is It Pulmonary Thrombosis or Pulmonary Embolism? Semin Thromb Hemost. 2020 Oct;46(7):777-80. doi: 10.1055/s-0040-1712155.[CROSSREF]

30. Iba T, Levy JH, Levi M, Connors JM, Thachil J. Coagulopathy of Coronavirus Disease 2019. Crit Care Med. 2020 Sep;48(9):1358-64. doi: 10.1097/CCM.0000000000004458.[CROSSREF]

31. Du WN, Zhang Y, Yu Y, Zhang RM. D-dimer levels is associated with severe COVID-19 infections: A meta-analysis. Int J Clin Pract. 2021 Aug;75(8):e14031. doi: 10.1111/ijcp.14031.[CROSSREF]

32. ATTACC Investigators; ACTIV-4a Investigators; REMAP-CAP Investigators, Lawler PR, Goligher EC, Berger JS, Neal MD, McVerry BJ, Nicolau JC, et al. Therapeutic Anticoagulation with Heparin in Noncritically Ill Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021 Aug 26;385(9):790-802. doi: 10.1056/NEJMoa2105911.[CROSSREF]

33. REMAP-CAP Investigators; ACTIV-4a Investigators; ATTACC Investigators, Goligher EC, Bradbury CA, McVerry BJ, Lawler PR, Berger JS, Gong MN, et al. Therapeutic Anticoagulation with Heparin in Critically Ill Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021 Aug 26;385(9):777-89. doi: 10.1056/NEJMoa2103417.[CROSSREF]

34. Connors JM, Brooks MM, Sciurba FC, Krishnan JA, Bledsoe JR, Kindzelski A, et al.; ACTIV-4B Investigators. Effect of Antithrombotic Therapy on Clinical Outcomes in Outpatients With Clinically Stable Symptomatic COVID-19: The ACTIV-4B Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Nov 2;326(17):1703-12. doi: 10.1001/jama.2021.17272.[CROSSREF]

35. Harter K, Levine M, Henderson SO. Anticoagulation drug therapy: a review. West J Emerg Med. 2015 Jan;16(1):11-7. doi: 10.5811/westjem.2014.12.22933.[CROSSREF]

36. Sartori MT, Prandoni P. How to effectively manage the event of bleeding complications when using anticoagulants. Expert Rev Hematol. 2016 Jan;9(1):37-50. doi: 10.1586/17474086.2016.1112733.[CROSSREF]

37. Lee GM, Arepally GM. Heparin-induced thrombocytopenia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013:668-74. doi: 10.1182/asheducation-2013.1.668.[CROSSREF]

38. Daviet F, Guervilly C, Baldesi O, Bernard-Guervilly F, Pilarczyk E, Genin A, et al. Heparin-Induced Thrombocytopenia in Severe COVID-19. Circulation. 2020 Nov 10;142(19):1875-7. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.049015.[CROSSREF]

39. Tran PN, Tran MH. Emerging Role of Direct Oral Anticoagulants in the Management of Heparin-Induced Thrombocytopenia. Clin Appl Thromb Hemost. 2018 Mar;24(2):201-9. doi: 10.1177/1076029617696582.[CROSSREF]

40. Hogan M, Berger JS. Heparin-induced thrombocytopenia (HIT): Review of incidence, diagnosis, and management. Vasc Med. 2020 Apr;25(2):160-73. doi: 10.1177/1358863X19898253.[CROSSREF]

41. Chaudhuri D, Sasaki K, Karkar A, Sharif S, Lewis K, Mammen MJ, et al. Corticosteroids in COVID-19 and non-COVID-19 ARDS: a systematic review and meta-analysis. Intensive Care Med. 2021 May;47(5):521-37. doi: 10.1007/ s00134-021-06394-2.[CROSSREF]

42. Hu B, Huang S, Yin L. The cytokine storm and COVID-19. J Med Virol. 2021 Jan;93(1):250-6. doi: 10.1002/jmv.26232.[CROSSREF]

43. Añón JM, Villar J. Ten reasons why corticosteroid therapy reduces mortality in severe COVID-19. Intensive Care Med. 2021 Mar;47(3):355-6. doi: 10.1007/s00134-020-06330-w.[CROSSREF]

44. Horby P, Lim WS, Emberson JR, Mafham M, Bell JL, Linsell L, et al., on behalf of the RECOVERY Collaborative Group. Effect of dexamethasone in hospitalized patients with COVID-19: preliminary report. MedRxiv. 2020.[CROSSREF]

45. Tomazini BM, Maia IS, Cavalcanti AB, Berwanger O, Rosa RG, Veiga VC, et al.; COALITION COVID-19 Brazil III Investigators. Effect of Dexamethasone on Days Alive and Ventilator-Free in Patients With Moderate or Severe Acute Respiratory Distress Syndrome and COVID-19: The CoDEX Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Oct 6;324(13):1307-16. doi: 10.1001/jama.2020.17021.[CROSSREF]

46. Villar J, Añón JM, Ferrando C, Aguilar G, Muñoz T, Ferreres J, et al.; DEXACOVID19 Network. Efficacy of dexamethasone treatment for patients with the acute respiratory distress syndrome caused by COVID-19: study protocol for a randomized controlled superiority trial. Trials. 2020 Aug 16;21(1):717. doi: 10.1186/s13063-020-04643-1.[CROSSREF]

47. Corral-Gudino L, Bahamonde A, Arnaiz-Revillas F, Gómez-Barquero J, Abadía-Otero J, García-Ibarbia C, et al.; GLUCOCOVID investigators. Methylprednisolone in adults hospitalized with COVID-19 pneumonia : An open-label randomized trial (GLUCOCOVID). Wien Klin Wochenschr. 2021 Apr;133(7- 8):303-11. doi: 10.1007/s00508-020-01805-8.[CROSSREF]

48. Jeronimo CMP, Farias MEL, Val FFA, Sampaio VS, Alexandre MAA, Melo GC, et al.; Metcovid Team. Methylprednisolone as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19; Metcovid): A Randomized, Double-blind, Phase IIb, Placebo-controlled Trial. Clin Infect Dis. 2021 May 4;72(9):e373-81. doi: 10.1093/cid/ciaa1177.[CROSSREF]

49. Ranjbar K, Moghadami M, Mirahmadizadeh A, Fallahi MJ, Khaloo V, Shahriarirad R, et al. Methylprednisolone or dexamethasone, which one is superior corticosteroid in the treatment of hospitalized COVID-19 patients: a triple-blinded randomized controlled trial. BMC Infect Dis. 2021 Apr 10;21(1):337. doi: 10.1186/s12879-021-06045-3.[CROSSREF]

50. Ko JJ, Wu C, Mehta N, Wald-Dickler N, Yang W, Qiao R. A Comparison of Methylprednisolone and Dexamethasone in Intensive Care Patients With COVID-19. J Intensive Care Med. 2021 Jun;36(6):673-80. doi: 10.1177/0885066621994057.[CROSSREF]

51. Dequin PF, Heming N, Meziani F, Plantefève G, Voiriot G, Badié J, et al.; CAPE COVID Trial Group and the CRICS-TriGGERSep Network. Effect of Hydrocortisone on 21-Day Mortality or Respiratory Support Among Critically Ill Patients With COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Oct 6;324(13):1298- 306. doi: 10.1001/jama.2020.16761.[CROSSREF]

52. Angus DC, Derde L, Al-Beidh F, Annane D, Arabi Y, Beane A, et al.; The Writing Committee for the REMAP-CAP Investigators. Effect of Hydrocortisone on Mortality and Organ Support in Patients With Severe COVID-19: The REMAP-CAP COVID-19 Corticosteroid Domain Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Oct 6;324(13):1317-29. doi: 10.1001/jama.2020.17022.[CROSSREF]

53. Milenković M, Đukić M, Brajković M, Klašnja S, Tošković B, Zdravković M. Primena kortikosteroida u terapiji COVID-19 infekcije SJAIT.2021;(43)VII – IX.[HTTP]

54. Caplan A, Fett N, Rosenbach M, Werth VP, Micheletti RG. Prevention and management of glucocorticoid-induced side effects: A comprehensive review: Gastrointestinal and endocrinologic side effects. J Am Acad Dermatol. 2017 Jan;76(1):11-6. doi: 10.1016/j.jaad.2016.02.1239.[CROSSREF]

55. Caplan A, Fett N, Rosenbach M, Werth VP, Micheletti RG. Prevention and management of glucocorticoid-induced side effects: A comprehensive review: A review of glucocorticoid pharmacology and bone health. J Am Acad Dermatol. 2017 Jan;76(1):1-9. doi: 10.1016/j.jaad.2016.01.062.[CROSSREF]

1. Lu H, Stratton CW, Tang YW. Outbreak of pneumonia of unknown etiology in Wuhan, China: The mystery and the miracle. J Med Virol. 2020 Apr;92(4):401- 2. doi: 10.1002/jmv.25678.[CROSSREF]

2. Neue Zürcher Zeitung. Die Corona-Epidemie ist jetzt eine Corona-Pandemie. Das ändert wenig [Internet]. Neue Zürcher Zeitung; 2020 Mar [pristupljeno 20. novembra 2021.]. Dostupno na: https://www.nzz.ch/wissenschaft/covid-19-who-erklaert-corona-epidemie-zur-pandemie-ld.1546030.[HTTP]

3. Zhang JJ, Dong X, Cao YY, Yuan YD, Yang YB, Yan YQ, et al. Clinical characteristics of 140 patients infected with SARS-CoV-2 in Wuhan, China. Allergy. 2020 Jul;75(7):1730-41. doi: 10.1111/all.14238.[CROSSREF]

4. Boscolo-Rizzo P, Borsetto D, Fabbris C, Spinato G, Frezza D, Menegaldo A, et al. Evolution of Altered Sense of Smell or Taste in Patients With Mildly Symptomatic COVID-19. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2020 Aug 1;146(8):729-32. doi: 10.1001/jamaoto.2020.1379.[CROSSREF]

5. Ministarstvo zdravlja Republike Srbije. COVID-19. [Internet]. [pristupljeno 29. novembra 2021.]. Dostupno na: https://www.zdravlje.gov.rs/sekcija/345852/covid-19.php.[HTTP]

6. White-Dzuro G, Gibson LE, Zazzeron L, White-Dzuro C, Sullivan Z, Diiorio DA, et al. Multisystem effects of COVID-19: a concise review for practitioners. Postgrad Med. 2021 Jan;133(1):20-7. doi: 10.1080/00325481.2020.1823094.[CROSSREF]

7. Službeni portal Doma zdravlja „Savski venac“.Terapijski portokol COVID-19 – 21. 09. 2021. VERZIJA 12. [Internet]. [pristupljeno 20. oktobra 2021.]. Dostupno na: https://www.dzsvenac.rs/sluzbeno/index.php/vesti-meni/11-ministarstvo-obavestenja/452-terapijski-protokol-covid19-v8.[HTTP]

8. Mansory EM, Srigunapalan S, Lazo-Langner A. Venous Thromboembolism in Hospitalized Critical and Noncritical COVID-19 Patients: A Systematic Review and Meta-analysis. TH Open. 2021 Jul 6;5(3):e286-94. doi: 10.1055/s-0041-1730967.[CROSSREF]

9. Klok FA, Kruip MJHA, van der Meer NJM, Arbous MS, Gommers DAMPJ, Kant KM, et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb Res. 2020 Jul;191:145-7. doi: 10.1016/j.thromres.2020.04.013.[CROSSREF]

10. Rhen T, Cidlowski JA. Antiinflammatory action of glucocorticoids--new mechanisms for old drugs. N Engl J Med. 2005 Oct 20;353(16):1711-23. doi: 10.1056/NEJMra050541.[CROSSREF]

11. Caplan A, Fett N, Rosenbach M, Werth VP, Micheletti RG. Prevention and management of glucocorticoid-induced side effects: A comprehensive review: Gastrointestinal and endocrinologic side effects. J Am Acad Dermatol. 2017 Jan;76(1):11-6. doi: 10.1016/j.jaad.2016.02.1239.[CROSSREF]

12. World Health Organization. Therapeutics and COVID-19. [Internet]. [pristupljeno 20. oktobra 2021.]. Dostupno na: https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-therapeutics-2021.4.[HTTP]

13. Popadic V, Klasnja S, Milic N, Rajovic N, Aleksic A, Milenkovic M, et al. Predictors of Mortality in Critically Ill COVID-19 Patients Demanding High Oxygen Flow: A Thin Line between Inflammation, Cytokine Storm, and Coagulopathy. Oxid Med Cell Longev. 2021 Apr 20;2021:6648199. doi: 10.1155/2021/6648199.[CROSSREF]

14. Zhou F, Yu T, Du R, Fan G, Liu Y, Liu Z, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020 Mar 28;395(10229):1054-62. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3.[CROSSREF]

15. Soni M, Gopalakrishnan R, Vaishya R, Prabu P. D-dimer level is a useful predictor for mortality in patients with COVID-19: Analysis of 483 cases. Diabetes Metab Syndr. 2020 Nov-Dec;14(6):2245-9. doi: 10.1016/j. dsx.2020.11.007.[CROSSREF]

16. Zhang L, Yan X, Fan Q, Liu H, Liu X, Liu Z, et al. D-dimer levels on admission to predict in-hospital mortality in patients with Covid-19. J Thromb Haemost. 2020 Jun;18(6):1324-9. doi: 10.1111/jth.14859.[CROSSREF]

17. Poissy J, Goutay J, Caplan M, Parmentier E, Duburcq T, Lassalle F, et al.; Lille ICU Haemostasis COVID-19 Group. Pulmonary Embolism in Patients With COVID-19: Awareness of an Increased Prevalence. Circulation. 2020 Jul 14;142(2):184-6. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.047430.[CROSSREF]

18. Wu C, Liu Y, Cai X, Zhang W, Li Y, Fu C. Prevalence of Venous Thromboembolism in Critically Ill Patients With Coronavirus Disease 2019: A Meta-Analysis. Front Med (Lausanne). 2021 Apr 29;8:603558. doi: 10.3389/fmed.2021.603558.[CROSSREF]

19. Mansory EM, Srigunapalan S, Lazo-Langner A. Venous Thromboembolism in Hospitalized Critical and Noncritical COVID-19 Patients: A Systematic Review and Meta-analysis. TH Open. 2021 Jul 6;5(3):e286-94. doi: 10.1055/s-0041-1730967.[CROSSREF]

20. Aguilera-Alonso D, Murias S, Martínez-de-Azagra Garde A, Soriano-Arandes A, Pareja M, Otheo E, et al.; EPICO-AEP Working Group. Prevalence of thrombotic complications in children with SARS-CoV-2. Arch Dis Child. 2021 Nov;106(11):1129-32. doi: 10.1136/archdischild-2020-321351.[CROSSREF]

21. Mai V, Tan BK, Mainbourg S, Potus F, Cucherat M, Lega JC, et al. Venous thromboembolism in COVID-19 compared to non-COVID-19 cohorts: A systematic review with meta-analysis. Vascul Pharmacol. 2021 Aug;139:106882. doi: 10.1016/j.vph.2021.106882.[CROSSREF]

22. Tufano A, Rendina D, Abate V, Casoria A, Marra A, Buonanno P, et al. Venous Thromboembolism in COVID-19 Compared to Non-COVID-19 Cohorts: A Systematic Review with Meta-Analysis. J Clin Med. 2021 Oct 25;10(21):4925. doi: 10.3390/jcm10214925.[CROSSREF]

23. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, Haberecker M, Andermatt R, Zinkernagel AS, et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet. 2020 May 2;395(10234):1417-8. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30937-5.[CROSSREF]

24. Dimitropoulou C, Chatterjee A, McCloud L, Yetik-Anacak G, Catravas JD. Angiotensin, bradykinin and the endothelium. Handb Exp Pharmacol. 2006;(176 Pt 1):255-94. doi: 10.1007/3-540-32967-6_8. [CROSSREF]

25. Goshua G, Pine AB, Meizlish ML, Chang CH, Zhang H, Bahel P, et al. Endotheliopathy in COVID-19-associated coagulopathy: evidence from a single-centre, cross-sectional study. Lancet Haematol. 2020 Aug;7(8):e575-82. doi: 10.1016/S2352-3026(20)30216-7.[CROSSREF]

26. Leebeek FW, Eikenboom JC. Von Willebrand's Disease. N Engl J Med. 2016 Nov 24;375(21):2067-80. doi: 10.1056/NEJMra1601561.[CROSSREF]

27. Catanzaro M, Fagiani F, Racchi M, Corsini E, Govoni S, Lanni C. Immune response in COVID-19: addressing a pharmacological challenge by targeting pathways triggered by SARS-CoV-2. Signal Transduct Target Ther. 2020 May 29;5(1):84. doi: 10.1038/s41392-020-0191-1.[CROSSREF]

28. Pulivarthi S, Gurram MK. Effectiveness of d-dimer as a screening test for venous thromboembolism: an update. N Am J Med Sci. 2014 Oct;6(10):491-9. doi: 10.4103/1947-2714.143278.[CROSSREF]

29. Thachil J, Srivastava A. SARS-2 Coronavirus-Associated Hemostatic Lung Abnormality in COVID-19: Is It Pulmonary Thrombosis or Pulmonary Embolism? Semin Thromb Hemost. 2020 Oct;46(7):777-80. doi: 10.1055/s-0040-1712155.[CROSSREF]

30. Iba T, Levy JH, Levi M, Connors JM, Thachil J. Coagulopathy of Coronavirus Disease 2019. Crit Care Med. 2020 Sep;48(9):1358-64. doi: 10.1097/CCM.0000000000004458.[CROSSREF]

31. Du WN, Zhang Y, Yu Y, Zhang RM. D-dimer levels is associated with severe COVID-19 infections: A meta-analysis. Int J Clin Pract. 2021 Aug;75(8):e14031. doi: 10.1111/ijcp.14031.[CROSSREF]

32. ATTACC Investigators; ACTIV-4a Investigators; REMAP-CAP Investigators, Lawler PR, Goligher EC, Berger JS, Neal MD, McVerry BJ, Nicolau JC, et al. Therapeutic Anticoagulation with Heparin in Noncritically Ill Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021 Aug 26;385(9):790-802. doi: 10.1056/NEJMoa2105911.[CROSSREF]

33. REMAP-CAP Investigators; ACTIV-4a Investigators; ATTACC Investigators, Goligher EC, Bradbury CA, McVerry BJ, Lawler PR, Berger JS, Gong MN, et al. Therapeutic Anticoagulation with Heparin in Critically Ill Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021 Aug 26;385(9):777-89. doi: 10.1056/NEJMoa2103417.[CROSSREF]

34. Connors JM, Brooks MM, Sciurba FC, Krishnan JA, Bledsoe JR, Kindzelski A, et al.; ACTIV-4B Investigators. Effect of Antithrombotic Therapy on Clinical Outcomes in Outpatients With Clinically Stable Symptomatic COVID-19: The ACTIV-4B Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Nov 2;326(17):1703-12. doi: 10.1001/jama.2021.17272.[CROSSREF]

35. Harter K, Levine M, Henderson SO. Anticoagulation drug therapy: a review. West J Emerg Med. 2015 Jan;16(1):11-7. doi: 10.5811/westjem.2014.12.22933.[CROSSREF]

36. Sartori MT, Prandoni P. How to effectively manage the event of bleeding complications when using anticoagulants. Expert Rev Hematol. 2016 Jan;9(1):37-50. doi: 10.1586/17474086.2016.1112733.[CROSSREF]

37. Lee GM, Arepally GM. Heparin-induced thrombocytopenia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013:668-74. doi: 10.1182/asheducation-2013.1.668.[CROSSREF]

38. Daviet F, Guervilly C, Baldesi O, Bernard-Guervilly F, Pilarczyk E, Genin A, et al. Heparin-Induced Thrombocytopenia in Severe COVID-19. Circulation. 2020 Nov 10;142(19):1875-7. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.049015.[CROSSREF]

39. Tran PN, Tran MH. Emerging Role of Direct Oral Anticoagulants in the Management of Heparin-Induced Thrombocytopenia. Clin Appl Thromb Hemost. 2018 Mar;24(2):201-9. doi: 10.1177/1076029617696582.[CROSSREF]

40. Hogan M, Berger JS. Heparin-induced thrombocytopenia (HIT): Review of incidence, diagnosis, and management. Vasc Med. 2020 Apr;25(2):160-73. doi: 10.1177/1358863X19898253.[CROSSREF]

41. Chaudhuri D, Sasaki K, Karkar A, Sharif S, Lewis K, Mammen MJ, et al. Corticosteroids in COVID-19 and non-COVID-19 ARDS: a systematic review and meta-analysis. Intensive Care Med. 2021 May;47(5):521-37. doi: 10.1007/ s00134-021-06394-2.[CROSSREF]

42. Hu B, Huang S, Yin L. The cytokine storm and COVID-19. J Med Virol. 2021 Jan;93(1):250-6. doi: 10.1002/jmv.26232.[CROSSREF]

43. Añón JM, Villar J. Ten reasons why corticosteroid therapy reduces mortality in severe COVID-19. Intensive Care Med. 2021 Mar;47(3):355-6. doi: 10.1007/s00134-020-06330-w.[CROSSREF]

44. Horby P, Lim WS, Emberson JR, Mafham M, Bell JL, Linsell L, et al., on behalf of the RECOVERY Collaborative Group. Effect of dexamethasone in hospitalized patients with COVID-19: preliminary report. MedRxiv. 2020.[CROSSREF]

45. Tomazini BM, Maia IS, Cavalcanti AB, Berwanger O, Rosa RG, Veiga VC, et al.; COALITION COVID-19 Brazil III Investigators. Effect of Dexamethasone on Days Alive and Ventilator-Free in Patients With Moderate or Severe Acute Respiratory Distress Syndrome and COVID-19: The CoDEX Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Oct 6;324(13):1307-16. doi: 10.1001/jama.2020.17021.[CROSSREF]

46. Villar J, Añón JM, Ferrando C, Aguilar G, Muñoz T, Ferreres J, et al.; DEXACOVID19 Network. Efficacy of dexamethasone treatment for patients with the acute respiratory distress syndrome caused by COVID-19: study protocol for a randomized controlled superiority trial. Trials. 2020 Aug 16;21(1):717. doi: 10.1186/s13063-020-04643-1.[CROSSREF]

47. Corral-Gudino L, Bahamonde A, Arnaiz-Revillas F, Gómez-Barquero J, Abadía-Otero J, García-Ibarbia C, et al.; GLUCOCOVID investigators. Methylprednisolone in adults hospitalized with COVID-19 pneumonia : An open-label randomized trial (GLUCOCOVID). Wien Klin Wochenschr. 2021 Apr;133(7- 8):303-11. doi: 10.1007/s00508-020-01805-8.[CROSSREF]

48. Jeronimo CMP, Farias MEL, Val FFA, Sampaio VS, Alexandre MAA, Melo GC, et al.; Metcovid Team. Methylprednisolone as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19; Metcovid): A Randomized, Double-blind, Phase IIb, Placebo-controlled Trial. Clin Infect Dis. 2021 May 4;72(9):e373-81. doi: 10.1093/cid/ciaa1177.[CROSSREF]

49. Ranjbar K, Moghadami M, Mirahmadizadeh A, Fallahi MJ, Khaloo V, Shahriarirad R, et al. Methylprednisolone or dexamethasone, which one is superior corticosteroid in the treatment of hospitalized COVID-19 patients: a triple-blinded randomized controlled trial. BMC Infect Dis. 2021 Apr 10;21(1):337. doi: 10.1186/s12879-021-06045-3.[CROSSREF]

50. Ko JJ, Wu C, Mehta N, Wald-Dickler N, Yang W, Qiao R. A Comparison of Methylprednisolone and Dexamethasone in Intensive Care Patients With COVID-19. J Intensive Care Med. 2021 Jun;36(6):673-80. doi: 10.1177/0885066621994057.[CROSSREF]

51. Dequin PF, Heming N, Meziani F, Plantefève G, Voiriot G, Badié J, et al.; CAPE COVID Trial Group and the CRICS-TriGGERSep Network. Effect of Hydrocortisone on 21-Day Mortality or Respiratory Support Among Critically Ill Patients With COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Oct 6;324(13):1298- 306. doi: 10.1001/jama.2020.16761.[CROSSREF]

52. Angus DC, Derde L, Al-Beidh F, Annane D, Arabi Y, Beane A, et al.; The Writing Committee for the REMAP-CAP Investigators. Effect of Hydrocortisone on Mortality and Organ Support in Patients With Severe COVID-19: The REMAP-CAP COVID-19 Corticosteroid Domain Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020 Oct 6;324(13):1317-29. doi: 10.1001/jama.2020.17022.[CROSSREF]

53. Milenković M, Đukić M, Brajković M, Klašnja S, Tošković B, Zdravković M. Primena kortikosteroida u terapiji COVID-19 infekcije SJAIT.2021;(43)VII – IX.[HTTP]

54. Caplan A, Fett N, Rosenbach M, Werth VP, Micheletti RG. Prevention and management of glucocorticoid-induced side effects: A comprehensive review: Gastrointestinal and endocrinologic side effects. J Am Acad Dermatol. 2017 Jan;76(1):11-6. doi: 10.1016/j.jaad.2016.02.1239.[CROSSREF]

55. Caplan A, Fett N, Rosenbach M, Werth VP, Micheletti RG. Prevention and management of glucocorticoid-induced side effects: A comprehensive review: A review of glucocorticoid pharmacology and bone health. J Am Acad Dermatol. 2017 Jan;76(1):1-9. doi: 10.1016/j.jaad.2016.01.062.[CROSSREF]


© Sva prava zadržana. Lekarska komora Srbije.

Skoči na vrh