Prognostički faktori kod starijih bolesnika sa akutnom mijeloidnom leukemijom

Uvod: Akutna mijeloidna leukemija (AML) predstavlja patološku proliferaciju ćelija mijeloidne loze. Predominantno se javlja kod pacijenata starijih od 60 godina, sa značajno lošijim ishodom lečenja u poređenju sa mlađima.

Cilj: Cilj rada bio je da se izvrši analiza kliničkih karakteristika starijih bolesnika sa AML-om, kao i uticaj tih karakteristika na: postizanje kompletne remisije (KR), ukupno preživljavanje (engl. overall survival – OS), ranu smrtnost (engl. early mortality – EM), i recidiv bolesti.

Materijal i metode: Ovo je retrospektivna studija koja je obuhvatila 94 pacijenta sa AML-om, nakon primene hemioterapije i palijativne terapije, čiji podaci su preuzeti iz istorija bolesti. Ispitivani faktori rizika za OS, KR, recidiv bolesti i EM bili su: leukociti, nivo serumske laktat dehidrogenaze (LDH), opšte funkcionalno stanje prema ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) skali, European LeukemiaNet togenetska grupa rizika, komorbiditetni indeks- HCT-CI (hematopoietic cell transplantation - comorbidity index) i NPM1/FLT3-ITD (engl. nucleophosmin 1/FLT3-internal tandem mutation) molekularni status. Za identifikaciju prognostičkih faktora korišćena je Koksova regresiona analiza.

Rezultati: Prosečna starost pacijenata iznosila je 69 godina (opseg: 65 – 87). KR je postiglo 23 (46%) od 50 pacijenata (53,2%) koji su primili intenzivnu hemioterapiju, pri čemu je do relapsa došlo kod 17/23 pacijenata (73,9%). EM je zabeležena kod 17 pacijenata (18,1%). Pacijenti sa ECOG PS > 2 imali su statistički značajno lošije OS u odnosu na pacijente sa ECOG PS < 2 (p = 0,030). Pacijenti sa HCT-CI > 3 imali su lošiji OS u odnosu na pacijente sa HCT-CI < 3 (p = 0,040). Nivo LDH > 450 U/I pokazao se kao loš prognostički faktor za OS u odnosu na LDH < 450 U/I (p = 0,044).

Zaključak: Zaključak je da stariji pacijenti sa AML-om, koji imaju lošije funkcionalno opšte stanje po ECOG skali, visok HCT-CI i povećan nivo LDH, imaju lošije OS.

UVOD

Akutne leukemije (AL) su maligne klonalne bolesti matične ćelije hematopoeze koje nastaju usled poremećaja genoma matične ćelije sa posledičnom nekontrolisanom proliferacijom i infiltracijom različitih tkiva [1].

Akutna mijeloidna leukemija (AML) odlikuje se patološkom proliferacijom ćelija mijeloidne loze [1]. AML je bolest koja se predominantno javlja kod pacijenata starijih od 60 godina, odnosno pacijenata starije životne dobi [2],[3],[4]. Incidencija AML-a kod pacijenata starijih od 75 godina iznosi preko 15 na 100.000 stanovnika, dok incidencija kod pacijenata mlađih od 40 godina iznosi oko 4 na 100.000 stanovnika [5],[6].

Ishod lečenja AML-a je značajno lošiji kod starijih pacijenata, u odnosu na pacijente mlađe od 60 godina [7],[8]. Loš ishod kod starijih pacijenata povezan je sa mnogobrojnim faktorima, koji mogu biti vezani za samu bolest – AML, ili se odnose na samog pacijenta [8]. Faktori, za koje se smatra da utiču na loš ishod terapije AML-a, kod starijih, a odnose se na same pacijente su: komorbiditeti, farmakodinamske osobine, smanjenje funkcije organa usled starosti, slabiji odgovor na sistemske bakterijske i gljivične infekcije usled slabije funkcije imunog sistema, kao i lošije opšte funkcionalno stanje procenjeno prema ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) skali. Sa druge strane, loši prognostički faktori kod akutne mijelodine leukemije, kod starijih pacijenata, koji se odnose na samu bolest, jesu: veća zastupljenost sekundarnih AML-a i AML-a nastalih posle primene citotoksične terapije, kao i nepovoljniji genetsko-mutacioni profil, što je sve povezano sa rezistencijom na lečenje [7],[8],[9],[11].

Takođe, stariji pacijenti lošije tolerišu standardnu intenzivnu terapiju, zbog čega se često pribegava primeni manje intenzivne ili palijativne terapije [10],[11],[12]. Rana smrtnost u toku standardne intenzivne terapije jeste jedan od razloga lošeg ishoda lečenja starijih pacijenata ovim vidom terapije [11].

Međutim, rezultati koji pokazuju prognozu starijih pacijenata sa AML-om u mnogim dostupnim studijama, nisu u tolikoj meri zastupljeni, zbog selektivne pristrasnosti većine studija da izbacuju veoma stare i visoko rizične pacijente [8],[11].

Cilj ovog rada bila je analiza kliničkih karakteristika kod starijih bolesnika sa AML-om i analiza njihovog uticaja na: postizanje kompletne remisije (KR), ukupno preživljavanje, ranu smrt, i recidiv bolesti.

MATERIJALI I METODE

Istraživanje je sprovedeno u vidu retrospektivne studije na osnovu baze podataka Klinike za hematologiju, Kliničkog Centra Srbije, a uključilo je 94 pacijenta sa AML-om, starijih od 65 godina, koji su dijagnostikovani i lečeni u periodu od novembra 2013. do novembra 2018.

Kod bolesnika su, pri dijagnozi, evidentirane demografske i kliničko-laboratorijske karakteristike: pol, starost, opšte funkcionalno stanje prema ECOG skali [13], kompletna krvna slika (hemoglobin, broj leukocita, trombocita, leukocitarna formula), nivo serumske laktat dehidrogenaze (LDH), procenat blasta u perifernoj krvi i koštanoj srži. Procena komorbiditeta je vršena na osnovu komorbiditetnog indeksa (engl. hematopoietic cell transplantation- comorbidity index (HCT-CI)) koji se koristi za transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze [14]. Citogenetski stepen rizika određen je prema preporukama međunarodnog ekspertskog panela za leukemiju, izrađenih za European LeukemiaNet (ELN) [15].

U okviru hematološke dijagnostike učinjena je:

1. Citološka analiza – obavljena je na razmazima koji su bojeni Mej-Grinvald- Gimza (MGG) metodom, uz dopunska bojenja (MPO, SBB, PAS, NSE);

2. Imunofenotipizacija protočnom citometrijom, metodom direktne višekolorne imunofluorescencije [17];

3. Klasična citogenetska analiza, metodom HG traka, prema Međunarodnom sistemu za humanu citogenetsku nomenklaturu [18];

4. Molekularno-genetska istraživanja – testirana je koštana srž bolesnika na prisustvo genskih mutacija – nucleophosmin/FLT3-internal tandem mutations (NPM1/FLT3-ITD).

Pacijenti su lečeni hemioterapijskim protokolima za bolesnike starije od 60 godina, u skladu sa ELN preporukama [15]. U zavisnosti od ECOG i HCT-CI, primenjivana je intenzivna hemioterapija, terapija niskog intenziteta ili palijativna terapija. Hemioterapiju visokog intenziteta primili su pacijenti koji su imali ECOG ≤ 2, HCT-CI < 3 po šemi ‘3+7 light’, u sastavu: daunorubicin – u dozi od 45 mg/m² na dan 1, 2, 3, u kombinaciji sa citarabinom – u dozi od 100 mg/m² dnevno, kontinuirano intravenskom (iv) infuzijom, 7 dana. Pacijenti koji su imali ECOG > 2, HCT-CI ≥ 3, lečeni su po šemi ‘2+5’, u sastavu: daunorubicin – u dozi 30 mg/m² iv D 1, 3, i citarabin – u dozi 100 mg/m² iv kontinuirano D 1-5.

Hemioterapija niskog inteziteta primenjena je kod pacijenta sa ECOG > 2, HCT-CI ≥ 3, koji nisu bilo nepovoljnog citogenetskog rizika prema ELN klasifikaciji. Podrazumevala je primenu niskih doza citarabina (20 mg, s.c., na 12 h, D 1-10), i monoterapiju vepezidom amp. 100 mg D 1-5. Palijativna terapija se sastojala iz primene citoreduktivne terapije (Litalir kapsule) i suportivne terapije, u vidu primene transfuzije derivata krvi. Primenjena je kod pacijenta koji nisu mogli da tolerišu nikakvu antileukemijsku terapiju, ili nisu želeli da se leče.

Procena efikasnosti lečenja sprovođena je na kraju indukcionog lečenja prema opšte prihvaćenim kliničkim kriterijumima Međunarodne radne grupe za AML [19]. Pod refraktornom bolešću podrazumeva se nepostizanje KR, za pacijente koji su preživeli ≥ 7 dana od završetka indukcije. Ukupno preživljavanje (engl. overall survival – OS) je definisano kao vreme proteklo od dijagnoze do smrti ili datuma poslednjeg praćenja. Rana smrt je definisana kao smrt u periodu od 28 dana od otpočinjanja indukcione hemioterapije [20].

Statistička analiza rađena je pomoću podataka iz otpusnih lista uzetih iz Registara Klinike za hematologiju, Kliničkog centra Srbije, korišćenjem programa Microsoft Excel. Zavisno od tipa varijabli i normalnosti raspodele, deskripcija podataka prikazana je kao n (%) ili medijana (opseg, min-max). Za pronalaženje nezavisnog prediktora smrtnog ishoda kod starijih bolesnika sa AML-om primenjen je univarijantni Koksov regresioni model sa 95%-tnim intervalom poverenja. Statističke hipoteze su testirane na nivou statističke značajnosti (alfa nivo) od 0,05.

REZULTATI

Istraživanjem je obuhvaćeno 94 pacijenta, od toga 56 muškaraca (59,6%) i 38 žena (40,4%). Prosečna starost pacijenata iznosila je 69 godina (opseg: 65 – 87 godina). Starijih od 70 godina bilo je 36/94 pacijenata (38,3%), dok je najveći broj, 58 bolesnika (61,7%), bio starosti između 65 i 70 godina.

Pri dijagnozi, veći broj bolesnika, njih 49 (53,3%), bio je dobrog opšteg funkcionalnog stanja, ECOG skor < 2, dok je 43 bolesnika (46,81%) imalo ECOG skor ≥ 2.

Visok HCT-CI skor ≥ 3, pri dijagnozi je imalo 26 pacijenata (28,6%), dok je 65 bolesnika (71,4%) imalo HCT-CI skor < 3.

Prema ELN citogenetsko-molekularnoj klasifikaciji stepena rizika, 5 pacijenata (5,3%) imalo je povoljan, 58 pacijenata (61,7%) intermedijarni, i 31 pacijent (33%) nepovoljni rizik.

Prema vrednostima LDH u serumu, pacijenti su klasifikovani u grupu sa vrednostima LDH < 450 U/I, kojih je bilo 56 (60,9%), i vrednostima LDH ≥ 450 U/I, kojih je bilo 36 (39,1%).

Pacijenata sa brojem leukocita Le < 30x10⁹ /l bilo je 66 (71%), dok je pacijenata sa vrednostima Le > 30x10⁹ /l bilo 27 (29%).

Pacijenta sa de novo AML-om je bilo 81 (86,2%), dok je slučajeva sekundarnih AML-a, kao transformacija druge hematološke bolesti, bilo 13 (13,8%).

NPM1/FLT3-ITD status određen je kod 19/94 pacijenata, od kojih je sa NPM1-/FLT3-ITD- statusom bilo 15 pacijenata (78,9%), a NPM1+/FLT3-ITD- status je imalo 4 pacijenta (21,1%).

Procenat blasta u perifernoj krvi (PK) < 50% imalo je 73 pacijenta (80,2%), dok je procenat blasta u PK > 50% imalo 18 pacijenata (19,8%). Procenat blasta u koštanoj srži < 50% imalo je 43 pacijenta (46,7%), dok je procenat blasta u koštanoj srži > 50% imalo 49 pacijenata (53,3%).

Od ukupno 50 pacijenata (53,2%) u studiji, koji su primili intenzivnu hemioterapiju, kompletnu remisiju (KR) postiglo je 23 pacijenta (46%).

Do relapsa je došlo kod 17 pacijenata (73,9%) koji su postigli KR. Medijana trajanja KR je bila 7 meseci (opseg: 1 – 24).

Rana smrtnost registrovana je kod 17 pacijenata (18,1%) u studiji.

Medijana preživljavanja pacijenata obolelih od AML-NK-a je bila tri meseca (0,1 – 38 meseci), dvogodišnji OS je bio 5,3%, dok je medijana preživljavanja bez znakova bolesti bila 8 meseci. Tokom studijskog perioda umrlo je ukupno 89 bolesnika (94,7%) (Grafikon 1).

Grafikon 1. Učestalost ishoda pacijenata obuhvaćenih studijom

Univarijantna Koksova analiza je pokazala faktore značajne za OS pacijenata, i to su: ECOG PS, HCT-CI i LDH. Pacijenti sa ECOG PS > 2 imali su statistički značajno lošije OS u odnosu na pacijente sa ECOG PS < 2 (p = 0,030). Takođe, pacijenti iz grupe sa HCT-CI >3 imali su lošije OS u odnosu na pacijente iz grupe sa HCT-CI < 3 (p = 0,040). Serumski nivo LDH > 450 U/I pokazao se kao loš prognostički faktor za OS u odnosu na LDH < 450 U/I (p = 0,044) (Tabela 1).

Tabela 1. Uticaj prognostičkih faktora na OS

Nijedan od navedenih parametara nije bio statistički značajan prediktor postizanja KR, pojave recidiva i rane smrtnosti (p > 0,05).

DISKUSIJA

Studije koje ispituju uticaj prognostičkih faktora kod starijih bolesnika imaju stroge kriterijume za uključivanje pacijenata, tako da mali broj pacijenata sa velikim brojem mogućih udruženih faktora rizika biva uključen u te studije [8],[11]. Takođe, stariji pacijenti oboleli od akutne mijeloidne leukemije, koji su uključivani u studije ovog tipa zbog brzog toka bolesti i značajnih komorbiditeta, su uglavnom imali smrtni ishod pre procene odgovora na terapiju [7],[11],[21]. U našoj studiji smrtni ishod imalo je 89 pacijenata (94,7%), a povoljan 5 pacijenata (5,3%), što je u saglasnosti sa podacima iz literature [24].

Bolest se približno jednako javlja i kod muškaraca i kod žena (59,6% naspram 40,4%), kako u našoj studiji, tako i u literaturi [9]. Uticaj pola, kao faktora koji utiče na OS, KR, ranu smrtnost, ili pojavu relapsa, nije dokazan.

Prosečna starost pacijenata uključenih u našu studiju iznosila je 69 godina (opseg: 65 – 87). Najviše pacijenata bilo je u grupi starosti od 65 do 70 godina (61,7%).

U prospektivnoj AML96 studiji, koja je obuhvatila 909 pacijenata obolelih od akutne mijeloidne leukemije, starosti 61 – 87 godina, prosečna starost obolelih je iznosila 67 godina [9]. Starost od preko 70 godina, kao pojedinačni prognostički faktor u ishodu AML-a, nije dokazan kao statistički značajan parametar (p = 0,734) u ovoj studiji, dok podaci u literaturi govore suprotno [8]. U AML96 studiji, dokazano je da starost od preko 65 godina ima statistički značajan uticaj na kraće OS [9].

Prosečna starost pacijenata sa AML-om uključenih u multicentričnu italijansku studiju koja je obuhvatila 1.005 pacijenata, bila je 69 godina. Studija je analizirala uticaj intenzivne i ne-intenzivne terapije na preživljavanje starijih pacijenata, i nije pokazala da su bolje preživljavanje imali pacijenti koji su lečeni intenzivnom hemioterapijom. Manji broj pacijenata starijih od 70 godina je, u odnosu na mlađe pacijente, primio intenzivnu terapiju, što je dovelo do lošeg ishoda [8].

U drugim studijama koje su se bavile analizom prognostičkih faktora na ishod AML-a kod starijih pacijenata, dokazan je uticaj nepovoljnog ECOG PS na veću smrtnost, postizanje KR i kraće OS, kod pacijenata starijih od 65 godina [7],[11]. U našoj studiji je pokazano da je ECOG PS imao statistički značajan uticaj na pojavu rane smrti (p = 0,030). Uticaj ECOG PS na postizanje KR, ranu smrtnost i pojavu relapsa nije dokazan u našoj studiji. U studiji Southwestern Oncology Group ( SWOG) u kojoj su analizirani pacijenti starosti ≥ 56 godina, pokazan je značajan uticaj nepovoljnog ECOG PS na loš ishod AML-a [23].

Takođe, rezultati dobijeni analizom uticaja HCT-CI na OS pokazali su statističku značajnost u našoj studiji (p = 0,040), što je u skladu sa rezultatima drugih studija [10],[21],[25],[26]. U studiji sprovedenoj na Klinici za hematologiju Kliničkog centra Srbije, 2011. godine, koja se bavila ispitivanjem HCT-CI kao prognostičkog faktora za OS i koja je pomagala u donošenju odluke o primeni intenzivne terapije kod starijih pacijenata sa AML-om, dokazana je statistički značajna povezanost između HCT-CI > 3 i OS [7]. Međutim, uticaj HCT-CI na postizanje KR, ranu smrtnost i pojavu relapsa, u našoj studiji, nije dokazan.

Povišene vrednosti LDH (LDH > 450 U/I) su se pokazale kao značajan prognostički faktor OS (p = 0,044) u našoj studiji, što je u skladu sa podacima iz ranije objavljenih studija [6],[21],[25]. Uticaj povišene vrednosti LDH u serumu na postizanje KR, ranu smrtnost i pojavu relapsa, nismo dokazali. U prospektivnoj AML96 studiji, koja je obuhvatila 909 pacijenata obolelih od AML-a, vrednosti LDH > 700 U/I pokazale su značajan uticaj na kraće OS [9]. Takođe, u studiji sprovedenoj na Klinici za hematologiju Kliničkog centra Srbije, 2011. godine, koja se bavila ispitivanjem komorbiditeta kao prognostičkog faktora za OS obolelih od AML-a, pokazan je nepovoljan uticaj povišenih vrednosti LDH kako na OS, tako i na KR [7].

Pacijenti sa intermedijarnim i nepovoljnim rizikom, prema ELN klasifikaciji, bili su zastupljeniji u našoj studiji, u odnosu na pacijente sa povoljnim rizikom (61,7% i 33% naspram 5,3%), što je u skladu sa literaturnim podacima [7]. Međutim, u ovoj studiji nije pokazana statistička povezanost nepovoljnog stepena rizika prema ELN-u sa lošijim vrednostima OS i KR, češćom pojavom relapsa i češćom ranom smrtnošću, što se može objasniti malim brojem pacijenata u studiji. Studija Američkog udruženja hematologa ukazuje na moguću povezanost nepovoljnog kariotipa, odnosno stepena rizika, sa lošijim ishodom, usled veće udruženosti rezistentne bolesti sa navedenim kariotipom [11].

NPM1/FLT3 status određivan je kod 19 pacijenata u našoj studiji. Kod četiri pacijenta (21,1%) sa NPM1-/FLT3ITD+ statusom, zbog malog broja pacijenata nismo mogli da dokažemo prognostički značaj u pogledu OS, KR, rane smrtnosti i relapsa. U prospektivnoj AML96 studiji, koja je obuhvatila 909 pacijenata, analiza 663 pacijenta na NPM1 i FLT3 status pokazala je da postoji statistički značajna povezanost pozitivnog NPM1, ali ne i pozitivnog FLT-3ITD statusa, sa boljim preživljavanjem [9].

Analizom svih pacijenata uključenih u studiju, otkriveno je da se AML češće javljala kao de novo bolest, u odnosu na progresiju prethodno postojeće hematološke bolesti (86,2% naspram 13,8%). Ispitivanjem uticaja sekundarno nastale AML na OS, KR, ranu smrtnost i pojavu relapsa, nismo registrovali povezanost, moguće je zbog malog broja pacijenata. U SWOG studiji, zastupljenost sekundarno nastalih AML-a kretala se od 22% do 24% [23]. U nemačkoj AML HD98-B studiji, zastupljenost sekundarnih AML-a iznosila je 33% [22].

U našoj studiji, bilo je više pacijenata u grupi sa brojem Le < 30x10⁹ /l u odnosu na grupu sa brojem Le > 30x10⁹ /l (71% naspram 29%), pri čemu veći broj Le u krvi nije imao uticaja na OS, KR, ranu smrtnost i pojavu relapsa.

Neke studije ukazuju na uticaj većeg broja Le na ishod AML-a, dok druge studije negiraju navedenu povezanost. Studija sprovedena na Klinici za hematologiju, koja se bavila ispitivanjem komorbiditeta kao prognostičkog faktora za OS kod starijih pacijenata sa AML-om, ukazala je na značajnu povezanost povišenog broja Le (Le > 30x10⁹ /l) i OS [7].

Nije pokazalo da je procenat blasta > 50% u perifernoj krvi, kao i u koštanoj srži, povezan sa OS, KR, ranom smrtnošću i pojavom relapsa, kako u našoj tako i u ranije objavljenim studijama [9].

ZAKLJUČAK

Kao zaključak ovog istraživanja možemo da istaknemo da opšte funkcionalno stanje pacijenta izraženo putem ECOG skora, zatim prisustvo komorbiditeta označeno putem HCT-CI skora, kao i povišene vrednosti LDH u serumu, imaju uticaja na OS starijih pacijenata obolelih od AML-a. Međutim, naša studija nije dokazala značaj ovih, kao ni drugih parametara koje smo pratili, za učestalost KR, relapsa i rane smrtnosti.