Karakteristike bolesnika sa sekundarnom eritrocitozom u odnosu na bolesnike sa policitemijom verom
- Klinika za očne bolesti, Univerzitetski Klinički Centar Srbije, Beograd, Srbija
- Klinika za hematologiju, Univerzitetski Klinički Centar Srbije, Beograd, Srbija
- Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu, Beograd Srbija
SAŽETAK
Uvod: Eritrocitoza predstavlja povišene vrednosti hemoglobina i hematokrita iznad opsega normalnih vrednosti. Primarnu eritrocitozu - policitemiju veru, karakteriše poremećaj na nivou multipotentne matične ćelije hematopoeze koštane srži koja dovodi do povećane produkcije eritrocita. Sa druge strane, sekundarna eritrocitoza (SE) je posledica stimulacije koštane srži spoljašnjim faktorom.
Cilj: Cilj našeg istraživanja bio je da se utvrde parametri koji su značajni u diferencijalnoj dijagnozi SE u odnosu na primarnu eritrocitozu – policitemiju veru (PV).
Materijal i metode: Ovo je retrospektivno istraživanje koje je obuhvatilo 108 bolesnika sa SE-om i 111 bolesnika sa PV-om, koji su dijagnostikovani i lečeni na Klinici za hematologiju, Univerzitetskog kliničkog centra Srbije (UKCS), u periodu: decembar 2005 – novembar 2018. Iz medicinske dokumentacije su prikupljeni podaci o demografskim i laboratorijskim parametrima, veličini jetre i slezine, celokupnoj masi eritrocita, prisustvu prethodnika hematopoeze (spontani rast BFU-E kolonija) i vrednosti eritropoetina (EPO) u serumu.
Rezultati: Bolesnici sa SE-om bili su mlađeg uzrasta, uz češću pojavu kod muškaraca, sa značajno višim vrednostima serumskog EPO-a, u odnosu na bolesnike sa PV-om. Bolesnici sa PV-om su imali značajno više vrednosti broja leukocita, broja trombocita, veličine slezine i vrednosti laktatne dehidrogenaze (LDH) kao i više vrednosti prethodnika eritrocitopoeze (BFU-E), u odnosu na bolesnike sa SE-om. Celokupna masa eritrocita nije pokazala diferencijalno dijagnostički značaj.
Zaključak: Normalna veličina slezine, normalne vrednosti broja leukocita, trombocita, i serumske LDH i povišena vrednost EPO-a, kod pacijenata, govore u prilog sekundarne eritrocitoze, dok nalaz splenomegalije, leukocitoze, trombocitoze, povišene vrednosti serumske LDH, nalaz snižene vrednosti EPO-a i prisutne spontane BFU-E kolonije, govore u prilog policitemije vere.
UVOD
Eritrocitoza predstavlja povišene vrednosti hemoglobina i hematokrita iznad opsega normalnih referentnih vrednosti. Regulacija eritropoeze je kompleksan proces koji uključuje osetljivost koštane srži na kiseonik i eritropoetin (EPO). Pokazatelji eritrocitoze su broj eritrocita u perifernoj krvi, vrednost hemoglobina (Hb) i zapreminski odnos – hematokrit (Hct).
Apsolutna eritrocitoza je definisana kada je celokupna masa eritrocita veća od 125% u odnosu na referentne vrednosti predviđene za pol i telesnu masu, analizirano visoko specijalizovanim nuklearnim testom [1]. Analizom celokupne mase eritrocita može se diferencirati apsolutna od relativne eritrocitoze, koju karakteriše normalna masa eritrocita ali smanjen volumen plazme [2]. Eritrocitoza se deli na primarnu i sekundarnu. Primarnu eritrocitozu karakteriše poremećaj na nivou multipotentne matične ćelije hematopoeze koštane srži koja dovodi do povećane produkcije eritrocita [3]. Tada dolazi do spontanog rasta prethodnika eritropoeze u odsustvu eritropoetina (EPO) [3]. Primarna eritrocitoza, poznata kao policitemija vera – PV, jeste posledica pojave stečene mutacije u JAK2 genu [4],[5]. JAK2-V617F mutacija je opisana kod 95% bolesnika, dok je JAK2 exon 12 mutacija, prisutna kod 3% bolesnika sa PV-om [4],[5]. Ove mutacije dovode do stvaranja konstitutivno aktivne tirozin kinaze, koja aktivira eritropoetinski receptor i JAK-STAT signalni put, koji povećava produkciju eritrocita i često prateću produkciju leukocita i trombocita.
Sa druge strane, sekundarna eritrocitoza (SE) nastaje kao posledica stimulacije koštane srži spoljašnjim faktorom. Najčešća stanja koja dovode do sekundarne eritrocitoze su: hipoksemija usled pušenja, respiratornih ili kardiovaskularnih bolesti, kao i policistične bolesti bubrega ili ektopična sekrecija eritropoetina. Izražena gojaznost se navodi kao faktor rizika za sekundarnu eritrocitozu, u slučaju razvoja spleep apnea-e tj. hipoksemije tokom spavanja. Kada nijedan uzrok ne može biti definisan, takvo stanje se naziva idiopatskom eritrocitozom.
Cilj našeg istraživanja bio je da se utvrde parametri koji su značajni u diferencijaciji sekundarne eritrocitoze (SE) u odnosu na primarnu eritrocitozu – policitemiju veru (PV).
MATERIJALI I METODE
Ovo je retrospektivno istraživanje koje je obuhvatilo 108 bolesnika sa dijagnozom sekundarne eritrocitoze (SE) i 111 bolesnika sa dijagnozom policitemije vere (PV), koji su dijagnostikovani, praćeni i lečeni na Klinici za hematologiju, Univerzitetskog kliničkog centra Srbije, u periodu od decembra 2005. do novembra 2018. godine. Kod bolesnika sa PV-om, dijagnoza je postavljena prema kriterijumima Svetske zdravstvene organizacije (SZO) iz 2016. godine [7], (Tabela 1).
Iz medicinske dokumentacije su prikupljeni sledeći podaci: 1) demografske karakteristike bolesnika; 2) parametri kompletne krvne slike i leukocitarne formule; 3) laboratorijske analize laktat dehidrogenaze; 4) veličina slezine i jetre (određene na osnovu ultrazvuka – UZ abdomena); 5) volumen eritrocita; 6) prisustvo prethodnika hematopoeze u koštanoj srži ili perifernoj krvi; 6) nivo eritropoetina (EPO) u serumu; 7) status JAK2V617F mutacije.
Medijana praćenja za bolesnike sa SE-om je bila 32 meseca (raspon: 1 – 151), dok je kod bolesnika sa PVom bila 17 meseci (raspon: 1 – 62).
U statističkoj obradi podataka korišćene su metode deskriptivne statistike, zatim, u zavisnosti od distribucije podataka, za procenu značajanosti razlike između analiziranih podataka, korišćene su parametrijske (Studentov T test i analiza varijanse – ANOVA) i neparametrijske metode (Hi-kvadrat test, Man Vitnijev test i Kraskal Volisov test). Univarijantnim i multivarijantnim Cox-ovim regresionim modelom indentifikovani su prediktori sekundarne eritorcitoze u odnosu na policitemiju veru.
REZULTATI
Bolesnici sa sekundarnom eritrocitozom (SE)
Kod analiziranih 108 bolesnika sa SE-om bilo je 89 osoba muškog (82,4%) i 19 osoba ženskog pola (17,6%) (M:Ž = 4,7:1), (Grafikon 1). U celoj grupi ispitivanih bolesnika, medijana uzrasta bolesnika, u momentu postavljanja dijagnoze, bila je 55 godina (raspon: 19 – 88).
Medijana promera jetre je iznosila 135 mm (raspon: 130 – 174), dok je medijana promera slezine iznosila 100 mm (raspon: 90 – 150). Celokupna masa eritrocita je iznosila 136% (raspon: 105 – 269), (Grafikon 3). Povišena celokupna masa eritrocita od preko 125%, koja je karakteristična za policitemiju veru, bila je prisutna kod 90 bolesnika (83%). Medijana saturacije kiseonikom (SO2) je iznosila 96% (raspon: 89,4 – 99). Sniženu SO2 (< 92%) je imalo 5 bolesnika. Srednja vrednost EPO-a u serumu je iznosila 9,3 IU/mL (raspon: 3,3 – 32,4). Od 108 bolesnika sa SE-om, analiza JAK2V617F mutacije je urađena kod 42 bolesnika (38,8%), većinom tokom njihovog praćenja, i kod svih analiziranih bolesnika je bila negativna.
Bolesnici sa policitemijom verom (PV)
Ispitivanjima je obuhvaćeno ukupno 111 bolesnika sa policitemijom verom (PV), među kojima je bilo 65 osoba ženskog pola (58,5%) i 46 osoba muškog pola (41,5%) (Ž:M = 1,4:1), (Grafikon 2). U celoj grupi ispitivanih bolesnika, medijana uzrasta bolesnika u momentu postavljanje dijagnoze bila je 62 godine (raspon 24 – 85). Medijana promera jetre je iznosila 135 mm (raspon 120 – 180), dok je medijana promera slezine iznosila 121 mm (raspon: 90 – 255). Hepatomegaliju je imalo 15 bolesnika (13,3%), dok je splenomegaliju imalo 52 bolesnika (42%).
Srednja vrednost EPO-a u serumu je bila snižena i iznosila je 2 mU/mL (raspon: 0,06 – 31,8). Od 101 ispitivanog bolesnika, kod 95% je detektovano prisustvo JAK2V617F mutacije, dok 5% bolesnika nije imalo ovu mutaciju. Celokupna masa eritrocita ukazivala je na postojanje apsolutne eritrocitoze od 137% (raspon: 102 – 258), (Grafikon 3). Prisustvo apsolutne eritrocitoze, tipične za policitemiju veru, potvrđeno je kod 88 bolesnika (79,2%).
Bolesnici sa PV-om, u odnosu na bolesnike sa SEom, bili su značajno stariji (p = 0,001), sa većim promerom slezine (p < 0,001), većim brojem leukocita (12 ± 5,2x109 /L naspram 7,7 ± 2,8 x109 /L, p < 0,001), većim brojem trombocita (718 ± 354x109 /L naspram 221 ± 61x109 /L, p < 0,001), povišenom LDH u serumu (559 ± 183 U/L naspram 360 ± 64 U/L, p < 0,001), sniženim eritropoetinom (EPO) u serumu (2,5 ± 0,4 ml/mL naspram 13,8 ± 1,3 ml/mL, p < 0,001) i prisutnim spontanim BFU-E kolonijama (45±12 naspram 0, p = 0,011).
DISKUSIJA
Ova studija je analizirala demografske, kliničke i laboratorijske karakteristike bolesnika sa SE-om i PV-om. Rezultati su pokazali da bolesnici sa PV-om imaju značajno veći broj leukocita, veći broj trombocita, veće LDH vrednosti, veću veličinu slezine i prisutne spontane BFU-E kolonije, u odnosu na bolesnike sa SE-om. Kod bolesnika sa eritrocitozom, koji imaju uredan broj leukocita i trombocita, uredan nalaz LDH i normalnu veličinu slezine, savetuje se prvo isključivanje uzroka sekundarne eritrocitoze.
U našoj studiji, celokupna masa eritrocita nije pokazala statistički značajnu razliku između bolesnika sa SEom u odnosu na pacijente sa PV-om, i najverovatnije se značaj celokupne mase eritrocita ogleda u diferencijaciji apsolutne i relativne eritrocitoze [1],[3]. Vrednosti EPO-a u serumu kod bolesnika sa SE-om su normalne ili povišene, dok su kod bolesnika sa PV-om obično snižene, što ukazuje na značaj EPO analize u diferencijaciji sekundarne eritrocitoze od policitemije vere. Snižena vrednost EPO-a u serumu predstavlja minor kriterijum za postavljanje dijagnoze PV-a [6]. Kod bolesnika sa eritrocitozom savetuje se da se prvo isključe uzroci sekundarne eritrocitoze. Međutim, ukoliko je bolesnik nepušač i nema prateće komorbiditete, a ima leukocitozu i/ili trombocitozu, kao i povišenu LDH vrednost, može se razmotriti i inicijalna analiza EPO-a u serumu.
Vrednosti BFU-E kolonija su bile prisutne kod bolesnika sa PV-om, u odnosu na bolesnike sa SE-om, kod kojih su bile odsutne. JAK2V617F mutacija je detektovana kod 95% bolesnika sa PV-om, što je u skladu sa prethodno objavljenim literaturnim podacima, dok kod bolesnika sa SE-om, kod kojih je analizirana ova mutacija, ona nije detektovana, što ukazuje na to da njena analiza može imati značaja u diferencijaciji policitemije vere od sekundarne eritrocitoze [4]. Međutim, u našoj studiji, JAK2V617F mutacija je analizirana kod 39% bolesnika, što predstavlja ograničavajući faktor za donošenje definitivnog zaključka.
ZAKLJUČAK
Celokupna masa eritrocita nije pokazala dijagnostički značaj u diferencijaciji sekundarne u odnosu na primarnu eritritrocitozu. Nalaz splenomegalije, leukocitoze, trombocitoze, povišene serumske LDH vrednosti i snižene vrednosti EPO-a u serumu govore u prilog policitemije vere. Sa druge strane, normalna veličina slezine, normalan broj leukocita i trombocita, normalne vrednosti serumske LDH i povišene vrednosti EPO-a, govore u prilog sekundarne eritrocitoze. Prema tome, kod bolesnika sa eritrocitozom, koji imaju uredan broj leukocita i trombocita, urednu LDH vrednost i normalnu veličinu slezine, savetuje se da se prvo isključe uzroci sekundarne eritrocitoze, a da se zatim uradi analiza EPO-a u serumu i razmotri potreba za daljom hematološkom obradom u pravcu policitemije vere.
SPISAK SKRAĆENICA
BFU-E – burst forming unit-erythroid
EPO – eritropoetin
Hb – hemoglobin
Hct – hematokrit
LDH – laktat dehidrogenaza
PV – policitemija vera
SE – sekundarna eritrocitoza
SO2 – saturacija kiseonikom
SZO – Svetska zdravstvena organizacija
UZ – ultrazvuk
UKCS – Univerzitetski klinički centar Srbije
Informacije
-
Ključne reči:
-
Primljen:
-
Revidiran:
-
Prihvaćen:
-
Objavljen online:
-
DOI:
-
Kako citirati ovaj članak:
Danijela Leković
Klinika za hematologiju, Univerzitetski Klinički Centar Srbije
Koste Todorovića broj 2, 11000 Beograd, Srbija
E-mail:
1. Pearson TC, Guthrie DL, Simpson J, et al. Interpretation of measured red cell mass and plasma volume in adults: Expert Panel on Radionuclides of the International Council for Standardization in Haematology. Br J Haematol 1995; 89:748–56.[CROSSREF]
2. McMullin MF, Bareford D, Campbell P, et al. Guidelines for the diagnosis, investigation and management of polycythaemia/erythrocytosis. Br J Haematol 2005;130:174-95.[CROSSREF]
3. Prchal JF, Axelrad AA. Bone marrow responses in polycythemia vera. N Engl J Med. 1974;290(24):1382.[CROSSREF]
4. Scott LM, Tong W, Levine RL, et al. JAK2 exon 12 mutations in polycythemia vera and idiopathic erythrocytosis. N Engl J Med 2007; 356:459–68.[CROSSREF]
5. Kralovics R, Passamonti F, Buser AS, et al. A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. N Engl J Med. 2005;352(17):779–90. [CROSSREF]
6. Gagnon DR, Zhang TJ, Brand FN. Hematocrit and the risk of cardiovascular disease—the Framingham study: a 34-year follow-up. Am Heart J 1994;127:674-82.[CROSSREF]
7. Barbui T, Thiele J, Gisslinger H, et al. The 2016 WHO classification and diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms: document summary and in-depth discussion. Blood Cancer J. 2018;8(2):15.[CROSSREF]
- Tabela 1. SZO kriterijumi (2016) za dijagnozu PV*
- Grafikon 1. Raspodela bolesnika sa sekundarnom eritrocitozom prema polu (muški/ženski)
- Grafikon 2. Raspodela bolesnika sa policitemijom verom prema polu (muški/ ženski)
- Grafikon 3. Celokupna masa eritrocita kod bolesnika sa policitemijom verom i kod bolesnika sa sekundarnom eritrocitozom (%)