Farmakogenetika antidepresiva – korak ka individualizaciji terapije

Farmakogenetika analizira interindividualne razlike koje dovode do varijabilnog odgovora pacijenata na primenjenu terapiju, sa ciljem da ukaže na koji način pojedini geni i interindividualne genetičke varijacije mogu da utiču na farmako- kinetiku i farmakodinamiku lekova. Ona je kritična komponenta personalizovane medicine u psihofarmakologiji. Najveći broj dosadašnjih ispitivanja ukazuje na veliki potencijal farmakogenetičkih ispitivanja prilikom individualizacije terapije antidepresivima. Klinički značaj je, do sada, pokazalo utvrđivanje genetičkog profila i metaboličkog fenotipa za CYP2C19 kod pacijenata na escitalopramu i sertralinu, odnosno CYP2C19 i CYP2D6 kod pacijenata na amitriptilinu. Iako manje ispitana, farmakodinamička varijabilnost nije ništa manje značajna od farmakokinetičke. Polimorfizmi serotoninskog transportera u značajnoj meri utiču na terapijski odgovor na selektivne inhibitore preuzimanja serotonina. Farmakogenetički pristup predstavlja inovativni model u razumevanju heterogenosti terapijskog odgovora na antidepresive. Prednost ovakvog pristupa je nepromenjljivost genotipa u vremenu. S druge strane, postoje brojni izazovi i ograničenja za rutinsko izvođenje ovih analiza, poput dostupnosti ovih testova i složenosti interpretacije rezultata. Učinak leka je kompleksan fenomen i pojedinačne mutacije u pojedinačnim genima ne mogu objasniti svu varijabilnost psihofarmakoterapije. Iako farmakogenetika nedvosmisleno ima veliki potencijal u razvoju lekova i individualizaciji terapije, neophodna su dalja istraživanja da bi se ovaj potencijal u potpunosti primenio u kliničkoj praksi.

UVOD

Depresivni poremećaji su među najčešćim oboljenjima današnjice, sa preko 350 miliona obolelih i godišnjom prevalencijom od 4,7% na globalnom nivou [1],[2].

To je najčešći mentalni poremećaj u opštoj populaciji, sa dva puta češćim javljanjem kod žena u odnosu na mušku populaciju. Depresivne poremećaje mogu da prate ozbiljne posledice, poput visokog rizika za suicid, komorbiditeta sa drugim mentalnim i somatskim bolestima, značajno narušavanje kvaliteta života i radne sposobnosti pojedinaca [3]. U savremenoj psihofarmakologiji dostupan je veliki broj lekova iz grupe antidepresiva čija je bezbednost i efikasnost pokazana u kontrolisanim, randomizovanim kliničkim ispitivanjima. Ipak, ostaje činjenica da 30–50% pacijenata nema adekvatan odgovor na prvi primenjeni lek [4].

Značajne interindividualne varijacije u odgovoru na terapiju pokazane su kod svih dostupnih antidepresiva, kao i za većinu drugih psihofarmaka [5]. Jasno je da je farmakoterapijski pristup one-size-fits-all nedovoljan i da se moderna klinička praksa, u skladu sa prin- cipima medicine zasnovane na dokazima, usmerava ka preciznoj medicini i individualizaciji terapije. Jedan od brojnih, ako ne i presudnih faktora, koji utiču na odgovor na farmakoterapiju je genetički profil pacijenta. Naime, savremena metodologija omogućila je sekven- ciranje gena, uključujući one koji kodiraju proteine koji utiču na farmakokinetiku (FK) i farmakodinamiku (FD) lekova [6]. Rasvetljavanje kompleksne veze između genetičke osnove i odgovora na terapiju postaje sve značajnije u razvoju novih strategija u lečenju i prevenciji bolesti. U tom smislu, rutinska farmakogenetička testiranja imaju za cilj da omoguće lekaru u kliničkoj praksi individualizaciju doznog režima i bolju predikciju terapijskog odgovora, kako u smislu efikasnosti, tako i u smislu bezbednosti primenjenog leka [6],[7].

FARMAKOGENETIKA KAO KRITIČNA KOMPONENTA PERSONALIZOVANE MEDICINE

Uprava za hranu i lekove SAD (engl. Food and Drug Administration – FDA) definiše koncept personalizovane medicine kao individualni pristup prevenciji i lečenju bolesti, koji uzima u obzir interindividualne razlike u sredinskim faktorima, stilovima života i, sve više, genetičkom profilu pacijenata. U tom smislu, farmakogenetika se nameće kao kritična komponenta personalizovane medicine. FDA je do sada preporučila farmakogenetičko testiranje za preko 50 lekova u kliničkoj praksi [8]. Farmakogenetika analizira interindividualne razlike koje dovode do varijabilnog odgovora pacijenata na primenjenu terapiju, sa ciljem da ukaže na koji način pojedini geni i interindividualne genetičke varijacije mogu da utiču na FK i FD lekova. Naime, pojedini genetički polimorfizmi kodiraju različite proteine koji određuju FK, poput enzima za metabolisanje lekova, ili FD, poput receptora, enzima, intraćelijskih glasnika i drugih ciljnih molekula za dejstvo lekova [6]. Bolje poznavanje interakcije genoma i etiopatogeneze i terapije bolesti, dovelo je do razvoja farmakogenomike, koja opisuje višestruke varijacije i uticaj genoma u celini na svojstva lekova, kao i farmakoepigenetike, kao nove discipline koja proučava kako epigenetički mehanizmi dovode do varijacija u odgovoru na terapiju [9],[10].

FARMAKOGENETIKA ANTIDEPRESIVA

Farmakogenetički pristup predstavlja inovativni model u razumevanju heterogenosti terapijskog odgovora na antidepresive. Prednost ovakvog pristupa je nepromenljivost genotipa u vremenu, kao i sve veća dostupnost pouzdanih, genetičkih testiranja [11]. Kod antidepresiva pretežno su opisane individualne genetičke varijacije, nastale usled jednonukleotidnih polimorfizama u genima: 1) koji kodiraju enzime koji učestvuju u metabolizmu ovih lekova (farmakokinetička varijabilnost) i 2) koji kodiraju ciljne molekule za dejstvo lekova (farmakodinamička varijabilnost).

Genetička osnova farmakokinetičke varijabilnosti

Najveći broj studija do sada analizira genetičku varijabilnost mikrozomalnih citohrom P450 enzima uključenih u metabolizam antidepresiva (Tabela 1) [12]. Rezultati ovih studija ukazuju da polimorfizam gena koji kodiraju ove enzime predstavlja važan faktor koji određuje koncentraciju leka u krvi, a time i njegovu efikasnost i bezbednost. Genotipizacija podrazumeva identifikaciju mutacija gena CYP metodama molekularne dijagnostike i PCR-a, i prepoznavanje heterozigotnih ili homozigotnih nosilaca mutiranih alela koji rezultiraju odgovarajućim fenotipom (metabolički fenotip). Prema Vodiču dobre kliničke prakse za dijagnostikovanje i lečenje depresije, jedan od koraka racionalnog postupka kod izostanka povoljnog odgovora na terapiju je genotipizacija i farmakogenetičko testiranje [3]. Ilustrativan primer za to je farmakogenetičko testiranje u cilju optimizacije terapije amitriptilinom, na osnovu čega je Konzorcijum za implementaciju kliničke farmakogenetike (engl. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium – CPIC) dao preporuke za doziranje tricikličnih antidepresiva (engl. tryciclic antidepressants - TCAs) u odnosu na genotip pacijenta [13],[14]. Amitriptilin, kao tipični predstavnik TCAs, metaboliše se putem izoenzima CYP2C19 i CYP2D6. Studije su utvrdile postojanje nekoliko genetičkih varijanti ovih izoenzima, što može imati za posledicu veliku varijabilnost u efikasnosti i bezbednosti amitriptilina. Naime, da bi se utvrdio konkretan fenotipski profil metabolisanja amitriptilina, u odnosu na gene za CYP2C19 i CYP2D6, testira se genotip pacijenta za najčešće polimorfizme CYP2C19 (*2, *3, *17) i CYP2D6(*1XN, *2, *2XN, *3, *4, *5, *6, *9, *10, *41). Testiranje se optimalno izvodi pre početka terapije, da bi se prilagodio izbor leka i njegovo doziranje.

Tabela 1. Mikrozomalni citohrom P450 enzimi uključeni u metabolizam antidepresiva

Na osnovu odgovarajućeg genetičkog profila za CYP2C19 i brzine metabolisanja leka, izdvajaju se osobe sa ultrabrzim metabolizmom, kojih ima oko 30% u evropskoj populaciji i kod kojih se ne preporučuje terapija amitriptilinom. Kod osoba sa brzim i intermedijarnim metabolizmom preporučuje se terapija u skladu sa sažetkom o karakteristikama leka (engl. Summary of Product Characteristics - SmPCs), dok je kod osoba sa sporim metabolizmom, kojih ima oko 3% u evropskoj populaciji, preporučeno smanjiti početne doze za 50% (Tabela 2).

Tabela 2. Preporuke za terapiju amitriptilinom u zavisnosti od CYP2C19 genotipa

Na osnovu odgovarajućeg genetičkog profila i metaboličkog fenotipa za CYP2D6, izdvajaju se osobe sa ultrabrzim metabolizmom i sporim metabolizmom, kojih ima oko 10% u evropskoj populaciji i kojima se ne preporučuje terapija amitriptilinom. Osobama sa brzim metabolizmom preporučuje se uobičajeno doziranje u skladu sa SmPCs-em, dok je osobama sa intermedijarnim metabolizmom preporučeno smanjenje početne doze za 25% (Tabela 3).

Tabela 3. Preporuke za terapiju amitriptilinom u zavisnosti od CYP2D6 genotipa

Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (engl. Selective serotonin reuptake inhibitors - SSRIs), escitalopram i sertralin, kao najčešće propisivani antidepresivi, bili su posebno analizirani sa farmakogenetičkog aspekta. Iako je najselektivniji i jedan od najefikasnijih SSRIs, escitalopram pokazuje terapijski neuspeh kod određenog broja pacijenta, bilo usled izostanka adekvatnog odgovora na terapiju ili zbog izraženih neželjenih efekata. Fokus farmakognetičkih studija je CYP2C19 genotipizacija kod pacijenata na terapiji escitalopramom [15] (Tabela 4). U studiji sa preko 2.000 pacijenata, pokazano je da su osobe sa ultrabrzim i sporim metabolizmom imale značajno povećan rizik od terapijskog neuspeha, pri čemu su ove dve podgrupe činile čak 33% svih pacijenta na escitalopramu [16]. Osim escitaloprama, sertralin je takođe supstrat za CYP2C19 čiji polimorfizmi značajno utiču na individualne varijacije u njegovom metabolizmu (Tabela 4). U meta-analizi koja je procenjivala kliničku efikasnost i bezbednost 21 antidepresiva kod odraslih pacijenata sa dijagnostikovanom depresijom, sertralin se pokazao kao jedan od optimalnih antidepresiva, u pogledu efikasnosti i bezbednosti, pri čemu su zabeležene značajne interindividualne varijacije u terapijskom odgovoru [17],[18]. Studija iz 2019. godine, sa 1.200 pacijenata, potvrdila je relevantnost CYP2C19 genotipizacije kod terapije sertralinom. Naime, pacijenti sa intermedijernim i sporim metabolizmom imali su značajno povišene serumske koncentracije leka i rizik za razvoj neželjenih efekta prilikom uobičajenog doziranja, što ukazuje na potrebu smanjenja doze i povećanog opreza kod ovih pacijenata [19].

Tabela 4. Preporuke za terapiju escitalopramom i sertralinom u zavisnosti od CYP2C19 genotipa

Pored ekstenzivno proučavane genetičke varijabilnosti pojedinih enzima uključenih u metabolizam antidepresiva, identifikovani su i drugi geni od značaja za FK antidepresiva, čiji polimorfizmi mogu uticati na njihov farmakološki profil, njihovo doziranje i pojavu neželjenih efekata. Porodica ABC transportnih proteina predstavlja važan faktor farmakokinetičke varijabilnosti. Jedan od najbolje proučenih je P-glikoprotein, koji je kodiran genom ABCB1 ili MDR1 [11]. P-glikoprotein je integralni membranski protein koji utiče na transport i distribuciju lekova, međusobne interakcije i efikasnost. Pretklinička istraživanja su pokazala višestruko povećane koncentracije pojedinih antidepresiva, poput amitriptilina, paroksetina i venlafaksina, u nedostatku P-glikoproteina, što može izazvati kumulaciju leka i povećan rizik za razvoj neželjenih efekata [20]. Osim toga, pokazane su i klinički značajne interakcije gotovo svih AD i njihovih metabolita sa P-glikoproteinom. Do sada je opisano više mutacija u genu MDR1/ABCB1 koje rezultiraju izmenjenom ekspresijom i funkcijom P-glikoproteina. Uticaj polimorfizama na farmakokinetičke paramatre i potencijalne mogućnosti farmakogenetičke analize P-glikoproteina se i dalje ispituju.

Genetička osnova farmakodinamičke varijabilnosti

Iako manje ispitana, farmakodinamička varijabilnost nije ništa manje značajna od farmakokinetičke. Polimorfizmi u genima koji kodiraju ciljne molekule za dejstvo lekova mogu značajno uticati na efikasnost i bezbednost lekova. S obzirom da antidepresivi imaju brojna mesta svog delovanja u centralnom nervnom sistemu, uključujući sintezu neurotransmitera, funkciju transportera i receptora, mogu se očekivati značajne kliničke implikacije genetičke varijabilnosti. Ilustrativni primer je polimorfizam serotoninskog transportnog sistema (SERT) koji je do sada bio u fokusu farmakogenetičkih testiranja. SERT je protein odgovoran za aktivni transport serotonina iz sinapse u presinaptički neuron i predstavlja ciljno mesto delovanja serotonergičnih antidepresiva. Osim serotonina, SERT ima sposobnost transporta i drugih endogenih amina, poput dopamina. Funkcionalni polimorfizmi gena SERT identifikovani su u različitim oboljenjima, uključujući psihijatrijske bolesti i depresiju [21], a najviše je ispitivan SERTPR polimorfizam koji se odlikuje varijabilnim brojem ponovaka u promotorskoj regiji, usled čega se ispoljava duža (L) i kraća (S) varijanta. L alel se karakteriše povećanom transkripcijom i većom biološkom aktivnošću SERT proteina. Pokazano je da osobe homozigotne za S alel mogu biti podložnije razvoju depresije i suicidalnom ponašanju. Pretpostavlja se da ovi pacijenti imaju lošiji odgovarajući terapijski odgovor i slabije podnose SSRIs antidepresive. Nasuprot tome, osobe sa L alelom bolje reaguju na akutni stres i primenu antidepresiva [22]. Međutim, pojedine studije pokazuju kontradiktorne rezultate o povezanost između SERTPR polimorfizama i efektivnosti antidepresiva [23]. Neophodna su dodatna, psihofarmakološka ispitivanja u cilju utvrđivanja značaja, kako polimorfizama serotoninskog transportera, tako i farmakodinamičke varijabilnosti uopšte.

ZAKLJUČAK

Farmakogenetika je jedan od temelja personalizovane medicine i individualizacije farmakoterapije u psihijatriji. Najveći broj dosadašnjih ispitivanja ukazuje na veliki potencijal farmakogenetičkih ispitivanja prilikom individualizacije terapije antipsihoticima i antidepresivima. To potvrđuju i najnovije preporuke FDA za farmakogenetičko testiranje i utvrđivanje genetičkog profila i metaboličkog fenotipa za CYP2D6 kod pacijenta na aripiprazolu. U grupi anksioznih i depresivnih poremećaja, farmakogenetičko testiranje se preporučuje kod pacijenata koji nisu pokazali zadovoljavajući terapijski odgovor na više primenjenih antidepresiva. Do sada je najviše kliničkih implikacija pokazalo utvrđivanje genetičkog profila i metaboličkog fenotipa za CYP2C19 kod pacijenata na escitalopramu i sertralinu, odnosno CYP2C19 i CYP2D6 kod pacijenata na amitriptilinu. I pored dokazanog kliničkog benefita, još uvek nema dovoljno farmakoekonomskih podataka koji bi podržali rutinsko sprovođenje farmakogenetičkih te stiranja u ovoj oblasti.

Farmakogenetički pristup predstavlja inovativni model u razumevanju heterogenosti terapijskog odgovora na antidepresive i psihofarmake uopšte. Prednost ovakvog pristupa je što se pojedinačni genotip ne menja, odnosno potrebno je da se odredi samo jednom i u bilo kom trenutku tokom trajanja lečenja. S druge strane, postoje brojni izazovi i ograničenja za rutinsko izvođenje ovih analiza, poput dostupnosti ovih testova i složenosti interpretacije rezultata. Učinak leka je kompleksan fenomen i pojedinačne mutacije u pojedinačnim genima ne mogu objasniti svu varijabilnost psihofarmakoterapije. Iako farmakogenetika nedvosmisleno ima veliki potencijal u razvoju lekova i individualizaciji terapije, neophodna su dalja istraživanja da bi se ovaj potencijal u potpunosti primenio u kliničkoj praksi.