Intersticijumska bolest pluća i bulozni pemfigoid povezani sa primenom direktnih oralnih antikoagulanasa: prikaz slučaja detekcije signala zasnovanih na literaturi u farmakovigilanci

Uvod/Cilj: Direktni oralni antikoagulansi (engl. direct oral anticoagulants – DOAC) značajno su unapredili prevenciju i lečenje tromboembolijskih poremećaja zahvaljujući predvidivoj farmakokinetici, pojednostavljenom doziranju i smanjenoj potrebi za monitoringom u poređenju sa antagonistima vitamina K. Međutim, sa sve većom kliničkom primenom, noviji dokazi ukazuju da DOAC lekovi mogu izazvati retke, ali klinički značajne nehemoragijske neželjene reakcije, kao što su intersticijumska bolest pluća (engl. interstitial lung disease - ILD) i bulozni pemfigoid (BP). Cilj ove studije je da predstavi i kontekstualizuje ove slučajeve kako bi se povećala svest kliničara o retkim plućnim i dermatološkim neželjenim reakcijama povezanim sa DOAC terapijom.

Prikaz slučaja: Ova serija slučajeva prikazuje jedanaest starijih muškaraca kod kojih se razvila intersticijumska bolest pluća (ILD) nakon primene apiksabana, dabigatrana ili edoksabana, pri čemu je vreme do pojave simptoma variralo od nekoliko dana do četiri godine. Kod većine pacijenata došlo je do poboljšanja nakon prekida leka i primene kortikosteroida, dok su dva slučaja imala fatalan ishod. Takođe je opisan detaljan slučaj buloznog pemfigoida povezanog sa primenom rivaroksabana kod 86-godišnjeg muškarca sa više pridruženih bolesti, koji se u potpunosti oporavio nakon prekida terapije rivaroksabanom i lečenja kortikosteroidima, bez ponovne pojave bolesti tokom jednogodišnjeg praćenja na apiksabanu.

Zaključak: Blagovremeno prepoznavanje i odgovarajuće zbrinjavanje ovih reakcija od presudnog su značaja za dobar ishod lečenja. Ova serija slučajeva posebno ističe važnost farmakovigilance i potrebu za daljim istraživanjima kako bi se razjasnili mehanizmi nastanka i faktori rizika koji doprinose razvoju ovakvih neželjenih reakcija.

UVOD

Tromboembolijski poremećaji kao što su moždani udar izazvan atrijalnom fibrilacijom, venska tromboembolija i plućna embolija i dalje predstavljaju glavne uzročnike globalnog morbiditeta i mortaliteta, zbog čega je antikoagulantna terapija neophodna u savremenoj kliničkoj praksi [1],[2],[3]. Iako su ovi agensi veoma efikasni, njihovu terapijsku korist uvek moramo sagledavati u skladu sa bezbednosnim rizicima, posebno rizikom od krvarenja, koje može biti blago do opasno po život [3].

Uvođenje direktnih oralnih antikoagulanasa (DOAC), kao što su apiksaban, dabigatran, edoksaban i rivaroksaban, promenilo je paradigmu upravljanja antikoagulantnom terapijom, omogućavajući predvidivu farmakokinetiku, fiksno doziranje, manje interakcija sa lekovima i hranom, kao i smanjenu potrebu za rutinskim laboratorijskim praćenjem [1],[2]. Međutim, uprkos prednostima ističe se važnost kontinuiranog praćenja bezbednosti leka nakon njegovog stavljanja u promet, kako bi se uočile retke ili neočekivane neželjene reakcije [3],[4],[5].

Farmakovigilanca je posebno važna, jer klinička ispitivanja često ne traju dovoljno dugo, ne uključuju dovoljno raznovrsnu populaciju ili dovoljno veliki uzorak da bi se otkrili retki ili odloženi događaji [4],[5]. Spontano prijavljivanje i opservacione studije omogućili su identifikovanje ranije nepoznatih neželjenih reakcija na DOAC, koje se javljaju i van okvira hemoragijskih reakcija. Kada je reč o ovakvim reakcijama, sve češće se izveštava o dva retka, ali klinički značajna neželjena efekta - intersticijumskoj bolesti pluća (ILD) i buloznom pemfigoidu (BP) [4],[5],[6],[7].

U vezi sa ovim bolestima, nedavno su posebnu pažnju privukla dva stanja: intersticijumska bolest pluća (IBP) povezana sa upotrebom direktnih oralnih antikoagulanasa i bulozni pemfigoid izazvan upotrebom rivaroksabana [4],[5],[6],[7]. Iako retke, ove neželjene reakcije predstavljaju dijagnostičke izazove i mogu biti nedovoljno prepoznate u kliničkoj praksi [4],[5],[6],[7]. Njihovo uočavanje podvlači važnost kontinuirane farmakovigilance, postojanja svesti kod lekara i stalnog istraživanja šireg bezbednosnog profila DOAC lekova [4],[5],[6],[7].

Za potrebe ovog pregleda sprovedena je pomoćna pretraga literature koristeći baze podataka PubMed, Web of Science i Google Scholar do marta 2025. godine. Uključeni su samo članci koji su prošli postupak recenziranja, studije slučaja, serije slučajeva, pregledi i analize iz oblasti farmakovigilance objavljene na engleskom jeziku. Dodatni izvori izdvojeni su manuelnim pregledom referentnih listi relevantnih članaka. Duplikati su uklonjeni, a studije su ocenjivane na osnovu njihovog fokusa na retke, nehromoragijske neželjene reakcije povezane sa upotrebom novih oralnih antikoagulanasa (engl. novel oral anticoagulants - NOAC).

Ovaj izveštaj ima za cilj da proceni bezbednosne signale u vezi sa lekovima iz postojeće medicinske literature, predstavi rezultate medicinskog pregleda farmakovigilance pacijenata koji su oboleli od intersticijumske bolesti pluća i buloznog pemfigoida, i sintetiše dostupne dokaze o ovim neželjenim reakcijama, sa fokusom na njihove kliničke karakteristike, potencijalne mehanizme i implikacije za lečenje pacijenata i praćenje bezbednosti lekova.

PRIKAZ SLUČAJA

Kao deo procesa otkrivanja bezbednosnih signala u farmakovigilanci, izveštavamo o objedinjenoј seriji koju čini 11 slučajeva starijih muškaraca kod kojih se nakon izlaganja apiksabanu, dabigatranu ili edoksabanu razvila intersticijumska bolest pluća (ILD). Pored toga, dajemo detaljan prikaz slučaja 86-godišnjeg muškarca kod koga se nakon započinjanja terapije rivaroksabanom razvio bulozni pemfigoid (BP).

Intersticijumska bolest pluća (ILD) povezana sa DOAC lekovima

Bezbednosni signal u vezi sa intersticijumskom bolesti pluća (ILD) povezanom sa NOAC, odnosno DOAC lekovima, prvi put se javlja u izveštaju iz baze podataka o bezbednosti sa datumom zaključavanja podataka od 28. februara 2025. godine. Ovaj signal obuhvatio je objedinjenu seriju od 11 starijih muških pacijenata, objavljenu u preglednom radu Hana i saradnika [8], u kojem su procenjeni dokazi dostupni do marta 2023. godine. Objedinjena serija slučajeva od 11 starijih muških pacijenata, starosti 65–91 godine (prosečna starost 79,6 ± 7,1 godina), kod kojih se tokom primene apiksabana, dabigatrana ili edoksabana javila intersticijumska bolest pluća (ILD), evidentirana je kao signal farmakovigilance. Latentni period je značajno varirao, od tri dana do čak četiri godine po započinjanju terapije. Svi pacijenti su imali dispneju, a difuzno alveolarno krvarenje je bilo često prisutno. Klinički ishodi bili su neujednačeni: kod devet pacijenata došlo je do poboljšanja nakon obustave primene leka, često u kombinaciji sa pulsnom terapijom metilprednizolonom, dok su dva pacijenta preminula usled respiratorne insuficijencije. Zaključak ove serije jeste da se ILD može javiti prilikom upotrebe više različitih NOAC lekova, te da su rano snimanje, u kombinaciji sa momentalnom obustavom primene leka i primenom kortikosteroidne terapije, od ključnog značaja za poboljšanje ishoda [8]. Tokom procene farmakovigilance procenjeno je da kod primenjenih NOAC lekova postoji moguća uzročna povezanost sa uočenim reakcijama. Detaljni nalazi dobijeni u ovoj seriji prikazani su u Tabeli 1.

Tabela 1. Ključni nalazi u okviru slučajeva ILD povezanih sa NOAC

Ovaj bezbednosni signal se i dalje prati, a za naredni pregled baze podataka o bezbednosti planirana je ponovna evaluacija kako bi se uključili dodatni podaci izvan Azije i unapredila procena faktora rizika.

Bulozni pemfigoid (BP) povezan sa upotrebom rivaroksabana

Zahvaljujući našim rutinskim aktivnosima na polju farmakovigilance, u našoj globalnoj bazi podataka otkriven je jedan posebno dobro dokumentovan izveštaj o bezbednosti pojedinačnog slučaja (engl. Individual Case Safety Report – ICSR) buloznog pemfigoida povezanog sa primenom rivaroksabana. Zahvaljujući ovom objavljenom slučaju otkrili smo poseban, dobro dokumentovan bezbednosni signal zasnovan na literaturi, koji se odnosi na pojedinačni slučaj buloznog pemfigoida povezanog sa upotrebom rivaroksabana. 86-godišnji muškarac sa složenom anamnezom, koja uključuje hipertenziju, dijabetes tipa 2, hroničnu bubrežnu bolest (engl. chronic kidney disease - CKD; eGFR 45–50 mL/min), dislipidemiju i paroksizmalnu atrijalnu fibrilaciju (CHA₂DS₂-VASc skor = 4), započeo je terapiju rivaroksabanom u dozi od 15 mg dnevno i bisoprololom u julu 2019. godine, nakon postavljene dijagnoze atrijalne fibrilacije. Do decembra 2019. godine kod pacijenta se javio opšti svrab, koji je u početku pripisan upotrebi rivaroksabana, što je dovelo do zamene terapije apiksabanom u januaru 2020. godine. Međutim, usled lošeg pridržavanja propisanog režima koji je podrazumevao uzimanje leka dva puta dnevno, rivaroksaban je ponovo uveden početkom februara, u dozi od 20 mg dnevno [6].

Istovremeno je primenjivana terapija koja je uključivala ramipril, metformin, atorvastatin, gliklazid, diltiazem i digoksin, dok upotreba lekova koji se izdaju bez recepta nije prijavljena. U roku od nedelju dana od ponovnog započinjanja terapije rivaroksabanom, pacijentu su se na abdomenu pojavile napete bule, koje su potom progresivno prelazile u erozije pokrivene krastama i bulozne erupcije na ekstremitetima. U bolnicu je primljen 2. marta 2020. godine.

Pregledom su uočene ljubičaste naslage sa hemoragičnim krastama na abdomenu, dok su na ekstremitetima bile prisutne višestruke intaktne bule. Nije utvrđena zahvaćenost sluzokože. Biopsijom kože utvrđen je subepidermalni mehur sa eozinofilnom infiltracijom. Direktna imunofluorescencija pokazala je izražene depozite C3 duž bazalne membrane, što je u skladu sa dijagnozom buloznog pemfigoida (BP).

Nakon hospitalizacije, rivaroksaban je isključen i umesto njega je uveden apiksaban. Pacijent je lečen sistemskim kortikosteroidima uz dodatnu imunosupresivnu terapiju, uz postepeno kliničko poboljšanje. Vrednost Naranjo skora bila je +5, a apiksaban je uspešno primenjen bez ponovnog javljanja buloznih erupcija tokom jednogodišnjeg perioda praćenja. Imajući u vidu objedinjenu seriju slučajeva, primenjeni apiksaban je tokom ovog farmakovigilantnog pregleda procenjen kao potencijalni uzročnik nastanka neželjene reakcije. U Tabeli 2 prikazan je vremenski okvir i ishodi lečenja.

Tabela 2. Lečenje i ishod pacijenta sa buloznim pemfigoidom povezanim sa primenom rivaroksabana

DISKUSIJA

Ovi izveštaji o proceni bezbednosnih signala u farmakovigilanci predstavljaju značajan doprinos jer objedinjuju 11 slučajeva ILD povezanih sa primenom DOAC lekova, te predstavljaju jedan izolovan slučaj buloznog pemfigoida izazvanog upotrebom rivaroksabana, čime postaju jedan od najopsežnijih kliničkih pregleda ovih retkih nehemoragičnih neželjenih reakcija. Ovi slučajevi ističu retke, ali ozbiljne neželjene reakcije povezane sa direktnim oralnim antikoagulansima i naglašavaju značaj ranog prepoznavanja, adekvatnog lečenja i razmatranja alternativnih terapija. Višestruki prikazi pojedinačnih slučajeva i male serije slučajeva opisali su ILD, često praćenu difuznim alveolarnim krvarenjem, nakon izlaganja NOAC lekovima. Važno je napomenuti da ovaj bezbednosni problem trenutno nije naveden u Sadržaju karakteristika leka (SmPC) u Evropskoj uniji niti u većini planova upravljanja rizicima. Nalazi u okviru ILD poklapaju se sa podacima farmakovigilance koje su objavili Raši i saradnici [4],[8], što ukazuje na to da, iako retke, ove plućne reakcije mogu imati ozbiljne posledice. Dosledan demografski obrazac (stariji muškarci azijskog porekla sa pridruženim bolestima) ukazuje na potencijalnu populaciono osetljivu predispoziciju.

Dodatnu potvrdu da ova povezanost postoji pruža opservaciona studija sprovedena u pojedinačnom centru u Japanu. Među 870 korisnika apiksabana, četvoro je dobilo ILD, što odgovara učestalosti od približno 0,45%. Svi oboleli pojedinci bili su stariji japanski muškarci, a u tri od četiri slučaja simptomi su se razvili u roku od jedne nedelje od početka terapije. Uprkos lečenju pulsnom terapijom metilprednizolonom i mehaničkoj podršci, dva pacijenta su preminula. Ovi nalazi dodatno potvrđuju potencijalnu ozbiljnost ove neželjene reakcije i ukazuju na postojanje demografske predispozicije [9].

Iako je ILD i dalje retka neželjena reakcija kod svih DOAC lekova, opservacione studije i izveštaji farmakovigilance ukazuju na određenu varijabilnost rizika u zavisnosti od specifičnog agensa, demografskih karakteristika pacijenta i prisustva pridruženih bolesti. Tabela 3 prikazuje dostupne dokaze o učestalosti ILD kada je reč o različitim DOAC lekovima i ističe ključne faktore u vezi sa pacijentom i primenjenim lekom.

Tabela 3. Poređenje učestalosti i karakteristika ILD u slučaju primene različitih DOAC

Većina prijavljenih slučajeva odnosi se na starije muškarce azijskog porekla, a istaknuti su brojni klinički faktori rizika, uključujući oštećenje bubrega, prethodnu bolest pluća i istoriju pušenja. Faktori povezani sa lekovima takođe mogu doprineti povećanju rizika. Apiksaban je povezan sa većim potencijalom za metaboličke interakcije, dok rivaroksaban nosi veći rizik od komplikacija krvarenja. Alveolarno krvarenje samo po sebi može da imitira ili izazove intersticijumsku bolest pluća, zbog čega kliničko razdvajanje ovih entiteta predstavlja izazov. Odnos između krvarenja i intersticijumske bolesti pluća i dalje je nerešeno pitanje [4],[8].

Trenutno intersticijumska bolest pluća nije navedena kao neželjena reakcija u Sadržaju karakteristika leka (SmPC) ni za jedan NOAC u EU. Nasuprot tome, Japan je još u februaru 2014. godine uveo „važne mere predostrožnosti“ za rivaroksaban, posebno ističući potencijalne plućne neželjene reakcije. Ova regulatorna mera verovatno je uticala na podizanje svesti i može delimično objasniti veću stopu prijavljivanja iz japanskih centara [4],[6],[9].

Kliničari treba da budu svesni da respiratorni simptomi, poput dispneje, mogu ukazivati na rani razvoj ILD kod pacijenata lečenih NOAC lekovima. Čini se da je ovaj rizik posebno izražen kod starijih muškaraca azijskog porekla, kao i kod osoba sa oštećenjem bubrega ili postojećom bolešću pluća. Hitna kompjuterizovana tomografija visoke rezolucije neophodna je kod simptomatskih pacijenata kako bi bilo moguće razlikovati ILD od difuznog alveolarnog krvarenja. Kada postoji ovakva sumnja, indikovana je hitna obustava primene NOAC leka koji se trenutno koristi, nakon čega se započinje lečenje velikim dozama kortikosteroida, uz mehaničku podršku u teškim slučajevima. Neophodno je sprovesti edukaciju lekara koji prepisuju lekove kako bi se podigla svest o tome da, iako retka, ILD predstavlja klinički značajnu komplikaciju terapije NOAC lekovima, pored dobro poznatih rizika od krvarenja [1],[4],[6],[8],[9],[10].

Budući istraživački prioriteti uključuju analizu farmakovigilance velikih razmera u više regiona radi utvrđivanja stope učestalosti, zatim prospektivne kliničke studije u cilju razjašnjavanja osnovnih mehanizama, kao i fokusirano istraživanje relativnog doprinosa difuznog alveolarnog krvarenja u odnosu na imunološki posredovane neželjene reakcije u patogenezi ILD povezane sa upotrebom NOAC lekova.

Slučaj BP povezan sa rivaroksabanom, detaljno opisan u ovom izveštaju, prvobitno je identifikovan kao temeljno dokumentovan ICSR u našoj bazi podataka farmakovigilance, što naglašava praktičnu vrednost kontinuiranog otkrivanja bezbednosnih signala. Njegovo naknadno objavljivanje [6] pružilo je dragocenu priliku za detaljnu kliničku analizu. Iako je u literaturi objavljeno nekoliko drugih slučajeva BP povezanih sa DOAC lekovima [7],[11], ovaj konkretan slučaj izabran je ne kao primer za pregled literature, već zato što predstavlja visokokvalitetan, podacima bogat signal iz našeg internog sistema praćenja. Klinički tok pacijenta, potvrđen biopsijom i imunofluorescencijom, zajedno sa pozitivnim ponovnim izlaganjem i visokim Naranjo skorom (+5), pružio je snažne dokaze o uzročnoj povezanosti. Uspešan prelazak na apiksaban bez recidiva dodatno ukazuje na to da bi ova neželjena reakcija mogla biti specifična za agens, a ne za celu grupu lekova, što je ključni podatak kada je reč o kliničkom lečenju.

Precizna identifikacija BP povezanog sa upotrebom rivaroksabana zahteva pažljivu kliničku procenu u kombinaciji sa imunofluorescentnim studijama, koje i dalje predstavljaju zlatni standard dijagnostike [6],[7],[11]. U ovom slučaju, i klinička slika i imunopatološki rezultati potvrdili su dijagnozu.

Blagovremeno prepoznavanje, momentalna obustava primene sumnjivog uzročnika i započinjanje terapije kortikosteroidima neophodni su za kontrolu progresije bolesti. Dok neki pacijenti pokazuju brzo poboljšanje nakon prekida terapije, drugima može biti potrebna produžena primena kortikosteroida i dodatni imunosupresori, kao što je ovde prikazano [7],[11]. Naranjo skor je bio +5, što ukazuje na verovatnu uzročnu vezu između rivaroksabana i BP [6],[7]. Naranjo algoritam, koji je u širokoj upotrebi u farmakovigilanci, pruža objektivnu i ponovljivu metodu za procenu uzročnosti, smanjujući subjektivnu pristrasnost pri oceni neželjenih reakcija na minimum. Kontinuirana antikoagulantna terapija predstavlja dodatni izazov. Kod ovog pacijenta, apiksaban je uspešno primenjivan bez ponovnog javljanja buloznih erupcija duže od godinu dana, što ukazuje na to da bi ovaj lek mogao biti odgovarajuća alternativa za pacijente sa BP izazvanim upotrebom rivaroksabana [6],[7].

Ovaj slučaj ističe potrebu za ranim prepoznavanjem BP izazvanog rivaroksabanom, momentalnim prekidom terapije i započinjanjem kortikosteroidne terapije. Uspešna primena apiksabana kao alternative podržava hipotezu da je reč o reakcija specifičnoj za agens, a ne za celu grupu lekova.

Svi ovi slučajevi pokazuju kako nadzor nakon stavljanja leka u promet i farmakovigilanca prevazilaze praznine u znanju koje ostaju iza randomizovanih ispitivanja, koja retko beleže ovako retke događaje [4],[5]. Povećana svest kod lekara, brza dijagnostička evaluacija i blagovremena intervencija i dalje su neophodni za svođenje morbiditeta i mortaliteta povezanih sa ovim reakcijama na minimum.

Ova studija je ograničena malim brojem slučajeva, retrospektivnim prikupljanjem podataka i odsustvom kontrolne grupe. Uzročnost se ne može konačno dokazati, a nepotpuno prijavljivanje predstavlja moguću pristrasnost. Pored toga, prekomerna demografska zastupljenost (stariji muškarci) može ograničiti mogućnost generalizovanja rezultata. Ipak, ovi izveštaji pružaju vredne dokaze iz stvarnog sveta i ističu potrebu za većim, multicentričnim studijama. Naša namera bila je da ilustrujemo proces otkrivanja bezbednosnih signala koristeći visokokvalitetne interne slučajeve, a ne da pružimo sveobuhvatan pregled svih objavljenih slučajeva povezanih sa DOAC lekovima. Iako smo se usredsredili na mali broj internih slučajeva radi detaljne analize, priznajemo da u literaturi postoje i drugi slučajevi.

Tabela 4 predstavlja rezime izveštaja o otkrivanju bezbednosnih signala i pomoćne eksterne literature.

Tabela 4. Rezime izveštaja o otkrivanju bezbednosnih signala i pomoćne eksterne literature

Iako su DOAC lekovi i dalje bezbednije i praktičnije alternative antagonistima vitamina K, noviji dokazi o retkim nehromoragičnim neželjenim reakcijama, kao što su ILD i bulozni pemfigoid, ukazuju na potrebu za stalnom budnošću. Rano snimanje, momentalna obustava leka i primena kortikosteroidne terapije ključni su za lečenje ILD, dok su biopsija i imunofluorescentna potvrda, uz odgovarajuću imunosupresivnu terapiju, od presudnog značaja za lečenje buloznog pemfigoida. Ovaj izveštaj o proceni bezbednosnog signala farmakovigilance popunjava praznine u znanju koje su ostale iza kliničkih ispitivanja, dok uočeni signali ističu vrednost farmakovigilance u otkrivanju retkih neželjenih reakcija i naglašavaju potrebu za daljim istraživanjima sa ciljem razjašnjenja mehanizama, faktora rizika i strategija za poboljšanje bezbednosti pacijenata.