Antiishemijska terapija u lečenju hroničnog koronarnog sindroma
- Univerzitet odbrane, Medicinski fakultet, Beograd, Srbija
- Vojnomedicinska akademija, Klinika za urgentnu internu medicinu, Beograd, Srbija
- Vojnomedicinska akademija, Klinika za grudnu i kardijalnu hirurgiju, Beograd, Srbija
SAŽETAK
Ishemija srčanog mišića ima, kao patofiziološku osnovu, neadekvatan odnos između snabdevenosti i potreba miokarda za oksigenisanom krvlju. Klinički se manifestuje kao anginozni bol sa tipičnom lokalizacijom, karakterom, intenzitetom i pratećim tegobama, pre svega netolerancijom napora. Dijagnostički algoritam obuhvata klinički pregled, neinvanzivne i invazivne dijagnostičke procedure, uključujući koronarografiju kao zlatni standard. Konzervativno lečenje stabilne angine pektoris, sem modifikacije načina života i eliminisanja tradicionalnih faktora rizika, podrazumeva primenu savremenih lekova, među kojima je i ranolazin, koji se izdvojio svojim jedinstvenim mehanizmom dejstva, efikasnošću i bezbednošću. Ranolazin je efikasan u redukciji manifestacija ishemije i angine sa potencijalnim efektom na disfunkciju leve komore – pre svega dijastolnu i električnu nestabilnost.
STABILNA ANGINA PEKTORIS
Ishemija srčanog mišića ima, kao patofiziološku osnovu, neadekvatan odnos između snabdevenosti i potreba miokarda za oksigenisanom krvlju (Slika 1) [1].
Ishemija srčanog mišića se klinički manifestuje kao anginozni bol sa tipičnom lokalizacijom, karakterom, intenzitetom i pratećim tegobama, pre svega netolerancijom napora [1]. Dvogodišnja studija praćenja, koju su sproveli Mozafarian i saradnici na skoro 9.000 pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću, potvrdila je da su simptomi angine pektoris nezavistan prediktor kardiovaskularnog mortaliteta, potencirajući fizičko ograničenje kao prediktor lošeg preživljavanja [2]. Dominantno, morfološki suspstrat stabilne angine pektoris je stabilan, nekomplikovani aterosklerotski plak, koji sužava koronarnu arteriju.
Dijagnostički algoritam obuhvata klinički pregled, neinvanzivne i invazivne dijagnostičke procedure, uključujući koronarografiju kao zlatni standard. Konzervativno lečenje stabilne angine pektoris, osim modifikacije načina života i eliminisanja tradicionalnih faktora rizika, podrazumeva primenu savremenih lekova, među kojima je i ranolazin, koji se izdvojio svojim jedinstvenim mehanizmom dejstva, efikasnošću i bezbednošću. Ranolazin je efikasan u redukciji manifestacija ishemije i angine, sa potencijalnim efektom na disfunkciju leve komore, pre svega dijastolnu i električnu nestabilnost [1],[2],[3],[4],[5].
Medikamentozna terapija stabilne angine pektoris – osnovni principi
Konvencionalni antiishemijski lekovi smanjuju razvoj ishemije, primarno smanjujući determinante miokardnih zahteva za kiseonikom: broj srčanih otkucaja, krvni pritisak, predopterećenje, kontraktilnost. Veoma je bitna činjenica da ne postoji preklapanje između lekova koji poboljšavaju prognozu i lekova koji olakšavaju simptome, izuzev beta blokatora nakon infarkta miokarda. Prethodno rečeno govori u prilog hipotezi da simptomatska ishemija miokarda ne mora da bude bazičan mehanizam relevantan za prognozu, već da specifični mehanizmi koji utiču na funkciju trombocita i antiinflamatornu ili citokinima posredovanu neurohumoralnu aktivnost mogu da poboljšaju preživljavanje.
Aktuelne strategije lečenja su bazirane na ublažavanju simptoma pomoću lekova kroz uspostavljanje ravnoteže između snabdevanja miokarda kiseonikom i njegove potrošnje, što je relevantno za ishemiju miokarda i anginu pektoris. Svi agensi u ovoj kategoriji: beta blokatori, antagonisti kalcijumskih kanala, nitrati, aktivatori kalijumovih kanala, i blokatori sinusnog čvora, smanjuju zahteve miokarda za kiseonikom. Ovo se postiže kroz direktne efekte na srčani mišić ili indirektno, kroz kompleksne efekte na hemodinamske determinante. Antagonisti kalcijumskih kanala, nitrati i aktivatori kalijumovih kanala mogu dodatno da poboljšaju protok krvi i snabdevanje kiseonikom (Slika 2) [1],[2],[3],[4],[5],[6].
U patofiziološkom smislu, u toku miokardne ishemije, razvija se intracelularno opterećenje kalcijumom sa konsekutivnim razvojem ishemije, uključujući i sistolnu i dijastolnu disfunkciju miokarda i električnu nestabilnost [1],[2],[3],[4],[5],[6]. Ranolazin nema klinički značajan uticaj na varijable miokardne potrebe za kiseonikom ali potencira njihov antiishemijski efekat prevenirajući intracelularno opterećenje kalcijumom, smanjujući na taj način rigidnost srčanog mišića koja dovodi do redukcije miokardne perfuzije [7],[8],[9],[10].
Nedavna studija ističe da se dozno-zavisno poboljšanje miokardne ishemije pri submaksimalnom i maksimalnom opterećenju, postignuto ranolazinom kod pacijenata sa stabilnom koronarnom bolešću, pripisuje poboljšanju miokardnog protoka bez merljivog uticaja na srčane otkucaje i krvni pritisak [9]. Iz navedenog proizilazi da ranolazin može biti idealna komplementarna dopuna standardnoj antianginoznoj terapiji.
Medikamentozna terapija ishemije
Antianginozni efekat lekova se ostvaruje na različitim nivoima, delujući komplementarno – sa jedne strane na povećano snabdevanje miokarda kiseonikom (smanjenjem vazospazma, progresije ateroskleroze i tromboze), a sa druge strane na smanjenu potrošnji kiseonika (smanjenjem predopterećenja i naknadnog opterećenja, srčane frekvencije i kontraktilnosti) (Slike 1 i 2) [7],[8],[9],[10].
Ishemija na ćelijskom nivou remeti funkciju Na kanala kardiomiocita, koja je odgovorna za prolongirano povećanje kasne Na struje i konsekutivno prekomerno povećanje intracelularne koncentracije Na i Ca. Prekomerna intracelularna koncentracija Ca remeti dijastolnu relaksaciju i dovodi do povećanja dijastolnog opterećenja i potrošnje kiseonika, te do redukcije miokardnog protoka i snabdevanja kiseonikom. Na ovaj način nastala miokardna hipoperfuzija doprinosi pogoršanju ishemije i angine (Slika 3) [1],[2].
U ishemijom pogođenom miocitu, intracelularna koncentracija Na je povećana, što dovodi do povećanja intracelularnog nivoa Ca i posledične kontraktilne disfunkcije. Štaviše, povećano dijastolno opterećenje povećava mikrovaskularnu rezistenciju i potencira oštećenje energetske ravnoteže u ishemijom pogođenom miokardu. Formira se jedan začaran krug u kome dijastolna disfunkcija, koja se javlja kao posledica ishemije miokarda, povećava potrošnju energije i potencira energetski disbalans. Patološko pojačanje kasne Na struje doprinosi Na zavisnom opterećenju kalcijumom. Smanjenjem magnitude patološkog pojačanja kasne Na struje, ranolazin prevenira ili dovodi do smanjenja intracelularne koncentracije Ca i na taj način prekida značajan mehanizam u patofiziološkoj osnovi miokardne ishemije (Slika 4) [8].
Antiishemijski mehanizam, farmakokinetika i farmakodinamika ranolazina
Osnovu delovanja ranolazina predstavlja poboljšanje regionalnog koronarnog protoka u zoni ishemije. Antianginalno delovanje ranolazina se ostvaruje bez značajnijeg uticaja na frekvenciju i visinu arterijskog pritiska. U kliničkim studijama je registrovano zanemarljivo smanjenje srednje frekvencije (< 2 /min) i sistolnog pritiska (< 3 mmHg) [9],[10]. Antianginalna efikasnost ne zavisi od pola i životnog doba, kao ni od komorbiditeta (pridruženog dijabetesa melitusa), ali je povezana za povoljnim metaboličkim profilom kod pacijenata sa šećernom bolešću (redukcija HbA1c) [9],[11],[12]. Osnovne farmakokinetske i farmakodinamske karakteristike ranolazina su date u Tabeli 1.
Antianginalna terapija u svakodnevnoj kliničkoj praksi
Cilj antianginalnih lekova je da obezbede adekvatno olakšanje simptoma angine kod pacijenata sa hroničnim koronarnim sindromom (engl. chronic coronary syndrome - CCS), delimično nezavisno od njihovog efekta ili nedostatka efekta na MACE (engl. major adverse cardiac events). Početna monoterapija, sa naknadnom eskalacijom na kombinaciju antianginalnih lekova u slučaju neadekvatnih ublažavanja simptoma, predstavlja racionalan pristup [13].
Prema aktuelnim evropskim vodičima, terapijski ciljevi u medikamentoznom lečenju stabilne angine pektoris mogu se podeliti u tri grupe:
1. neposredno kratkoročno olakšanje tegoba
2. simptomatska terapija
3. etiološko lečenje sa poboljšanjem prognoze [1],[2],[14].
U tom smislu, optimizacijom terapije se postiže poboljšanje kvaliteta života (ublažavanje simptoma), smanjenje mortaliteta i morbiditeta, redukcija progresije bolesti i indukcija regresije [1],[2],[14].
U ovom kontekstu, empirijski pristup započinjanja sa beta-blokatorom može se preporučiti kod mnogih pacijenata sa hroničnim koronarnim sindromom, osim ako ne postoje kontraindikacije ili ako su drugi lekovi prikladniji od beta-blokatora (npr. pacijenti sa niskim brojem otkucaja srca i/ili krvnim pritiskom) [15].
Preporučuje se da izbor antianginalnih lekova bude individualizovan i prilagođen karakteristikama pacijenta, uzimajući u obzir hemodinamski profil, prisustvo komorbiditeta, postojeću terapiju (komedikaciju), podnošljivost lekova, kao i osnovnu patofiziologiju angine. Takođe, važno je razmotriti lokalnu dostupnost i cenu terapije (razred preporuke: Ic).
U skladu sa aktuelnim preporukama, treba razmotriti dugodelujuće nitrate ili ranolazin kao dodatnu terapiju kod pacijenata kod kojih beta-blokatori i/ili antagonisti kalcijumskih kanala ne omogućavaju zadovoljavajuću kontrolu simptoma, ili kao deo inicijalne terapije kod pažljivo odabranih pacijenata (razred preporuke: IIa) [13],[14],[15].
Trenutna empirijska paradigma za izbor antianginalne terapije podrazumeva hijerarhijski, postupni pristup koji uključuje lekove prve linije (beta-blokatori, antagonisti kalcijumskih receptora) i lekove druge linije (nitrati dugog dejstva, nikorandil, ranolazin, ivabradin, trimetazidin). Ovaj pristup potencira koncept da medicinska terapija za kontrolu simptoma kod hroničnog koronarnog sindroma (CSS) treba da bude prilagođena hemodinamskom profilu svakog pacijenta (krvni pritisak, srčana frekvencija), komorbiditetima (naročito kod prisustva srčane slabosti), istovremenom uzimanju lekova koji imaju potencijalne interakcije sa antianginalnim lekovima, istovremeno uzimajući u obzir patofiziološku osnovu ishemije miokarda kod svakog pacijenta, kao i lokalnu dostupnost različitih lekova.
Za mnoge pacijente sa hroničnim koronarnim sindromom, početna terapija lekovima treba da uključuje beta blokator i/ili blokator kalcijumskih kanala (engl. calcium channel blockers – CCB). Ako se simptomi angine ne mogu uspešno kontrolisati početnom monoterapijom beta-blokatorom ili blokatorom kalcijumskih kanala, treba razmotriti kombinaciju beta-blokatora i dihidropiridina-blokatora kalcijumskih kanala (DHP-CCB), osim ako nije kontraindikovana (razred preporuke: IIa).
Drugi antianginalni lekovi (nitrati dugog dejstva, ranolazin, nikorandil, trimetazidin, ili ivabradin kod pacijenata sa sistolnom disfunkcijom leve komore) mogu se dodati uz beta-blokator i/ili CCB, ili kao deo početne kombinovane terapije kod adekvatno odabranih pacijenata kada je lečenje beta-blokatorom i/ili blokatorom kalcijumskih kanala kontraindikovano ili se slabo toleriše, ili kada su simptomi angine neadekvatno kontrolisani (Slika 5) (razred preporuke: IIa).
Kada je u pitanju izbor antianginalnih lekova, kratkodelujući nitrati se preporučuju za trenutno ublažavanje angine (razred preporuke: Ib). Kada su propisani nitrati dugog dejstva, treba razmotriti interval bez nitrata ili sa niskim sadržajem nitrata da bi se smanjila tolerancija (razred preporuke: IIa). Nikorandil ili trimetazidin se mogu smatrati dodatnom terapijom kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom simptoma dok su na terapiji beta-blokatorima i/ili blokatorima kalcijumskih kanala, ili delom početnog lečenja kod pravilno odabranih pacijenata (razred preporuke: IIb).
Ivabradin treba smatrati dodatnom antianginalnom terapijom kod pacijenata sa sistolnom disfunkcijom leve komore (LVEF < 40%) i neadekvatnom kontrolom simptoma, ili delom početnog lečenja kod pravilno odabranih pacijenata (razred preporuke: IIa). Ivabradin se ne preporučuje kao dodatna terapija kod pacijenata sa CCS, LVEF > 40% i bez kliničke srčane insuficijencije (razred preporuke: IIIb). Ne preporučuje se kombinacija ivabradina sa ne-DHP-CCB (verapamil ili diltiazem) ili drugim jakim inhibitorima CYP3A4 (razred preporuke: IIIb) [13],[14],[15].
Nitrati se ne preporučuju kod pacijenata sa hipertrofičnom kardiomiopatijom ili u kombinaciji sa inhibitorima fosfodiesteraze (razred preporuke: IIIb). Ovi lekovi mogu zahtevati oprez ili mogu biti kontraindikovani kod određenih pacijenata sa niskim krvnim pritiskom, (beta-blokatori i DHP-CCB), dijabetes melitusom (beta-blokatori), poremećajima atrioventrikularne provodljivosti (beta-blokatori i ne-DHP-CCB), hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (neselektivni beta-blokatori) [13],[14],[15].
Za inicijalnu terapiju treba razmotriti ivabradin, nikorandil, dugodelujuće nitrate, ranolazin ili trimetazidin kod pacijenata sa netolerancijom ili kontraindikacijama na beta-blokatore i/ili blokatore kalcijumskih kanala; ranolazin i trimetazidin kod pacijenata sa mikrovaskularnom anginom; nikorandil ili nitrati kod pacijenata sa spazmom koronarnih arterija (razred preporuke: IIb) [13],[14],[15].
Ovi lekovi mogu da izazovu poremećaj atrioventrikularne provodljivosti i treba da se primenjuju oprezno kod pacijenata sa perifernom arterijskom bolešću (engl. peripheral arterial disease – PAD) i hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP). Blokatori kalcijumskih kanala zahtevaju oprez kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom sa redukovanom ejekcionom frakcijom (engl. heart failure with reduced ejection fraction – HFrEF). Ranolazin i trimetazidin su racionalne alternative kao deo antianginalne kombinovane terapije kod pacijenata sa niskim otkucajima srca [13],[14],[15].
Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom sa očuvanom ejekcionom frakcijom (engl. heart failure with preserved ejection fraction – HFpEF), pored diuretika za lečenje kongestije, preporučuju se SGLT2 inhibitori za poboljšanje ishoda (razred preporuke: I). Pored toga, beta-blokatori, dugodelujući nitrati, CCB, ivabradin, ranolazin, trimetazidin, nikorandil i njihove kombinacije treba da se razmotre kod pacijenata sa HFpEF i koronarnom arterijskom bolešću (KAB) za ublažavanje angine, ali bez efekta na srčanu slabost i krajnje ishode u koronarnom sindromu [13],[14],[15].
Redukovane doze rivaroksabana mogu se razmotriti kod pacijenata sa KAB i srčanom insuficijencijom, LVEF > 40% i sinusnim ritmom kada su pod visokim rizikom od moždanog udara, i sa malim rizikom od hemoragije [15].
Lečenje simptoma angine kod pacijenata sa neokludiranom anginom koronarne arterije/neokludiranom ishemijom koronarne arterije (engl. angina with nonobstructive coronary arteries/ischemia with nonobstructive coronary arteries - ANOCA/INOCA) predstavlja izazov jer pacijenti čine heterogenu grupu i nedostaju randomizovana ispitivanja. Jedna mala studija je pokazala da je stratifikovani algoritam antianginalne terapije zasnovan na koronarnom funkcionalnom testiranju doveo do ublažavanja simptoma angine i poboljšanja kvaliteta života u poređenju sa kontrolnom grupom lečenom standardnom terapijom.
Kod pacijenata sa mikrovaskularnom anginom i smanjenom rezervom koronarnog protoka (engl. coronary flow reserve – CFR) i/ili povećanim indeksom otpora mikrocirkulacije (engl. index of microcirculatory resistance – IMR), što može odražavati remodeliranje arteriola, koriste se beta-blokatori, CCB, ranolazin i inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima (engl. angiotensin-converting enzyme inhibitors – ACE-I). Kod ovih pacijenata, antiishemična terapija sa amlodipinom je dovela do značajnog poboljšanja.
U lečenju pacijenata sa epikardijalnim ili mikrovaskularnim spazmom nakon acetilholinskog testa (engl. acetylcholine testing – ACH testing), antagoniste kalcijuma treba smatrati terapijom prve linije. Kod pacijenata sa teškom vazospastičnom anginom, može biti neophodna primena neuobičajeno visokih doza antagonista kalcijuma (npr. diltiazem u dozi od 2 × 200 mg dnevno ili čak do 960 mg dnevno), a u određenim slučajevima i kombinacija nedihidropiridina (kao što je diltiazem) i dihidropiridinskih blokatora kalcijumskih kanala (kao što je amlodipin).
Važno je napomenuti da, u maloj studiji tokom koje se u periodu od šest nedelja primenjivala oralna terapija diltiazemom u dozi do 360 mg dnevno ili placebo, kod pacijenata sa koronarnom mikrovaskularnom disfunkcijom (engl. coronary microvascular dysfunction – CMD), nije utvrđeno značajno poboljšanje simptoma ili kvaliteta života. Ipak, terapija diltiazemom je dovela do smanjenja prevalencije epikardijalnog spazma. Nikorandil, kombinovani vazodilatator koji deluje putem nitratno i kalijum zavisnih kanala, može predstavljati efikasnu alternativu, iako su neželjeni efekti česti (razred preporuke: IIb) [15].
Lečenje kombinacijom sa ranolazinom, antianginalnim agensom koji poboljšava relaksaciju miocita i ventrikularnu komplijansu smanjenjem preopterećenja natrijumom i kalcijumom, pokazalo je zapažene rezultate. Kod pacijenata sa neokludiranom ishemijom koronarne arterije, stimulacija kičmene moždine je opcija za one sa refraktornim tegobama nakon medikamentozne terapije [15].
Zbog nedoslednosti u prikupljanju podataka tokom vremena, ne postoje jasni i utemeljeni dokazi koji bi potkrepili postojanje jasno definisane antianginalne terapije prve i druge linije. I dalje nije dovoljno razjašnjeno da li dugodelujući nitrati, ranolazin, nikorandil, ivabradin, trimetazidin ili njihove kombinacije pružaju veće olakšanje simptoma angine u poređenju sa beta-blokatorima ili blokatorima kalcijumskih kanala [15].
Ranolazin u pivotalnim studijama i svakodnevnoj kliničkoj praksi
Do sada nisu sprovedena velika randomizovana ispitivanja koja bi direktno uporedila klasične, istorijski prve odobrene antianginalne lekove (beta-blokatore i blokatore kalcijumskih kanala – CCB) sa novijim antiishemijskim agensima kao što su ivabradin, nikorandil, ranolazin i trimetazidin. Noviji lekovi su uglavnom ispitivani u manjim studijama koje su procenjivale njihovu neinferiornost u poređenju sa beta-blokatorima ili blokatorima kalcijumskih kanala, ili u većim ispitivanjima, gde su posmatrani kao dodatak standardnoj terapiji zasnovanoj na beta-blokatorima i/ili blokatorima kalcijumskih kanala. U prilog tezi da ranolazin treba dati pre beta blokatora kod hronične angine govori i nedavna studija sprovedena na 158 pacijenata sa anginoznim simptomima. U toj studiji, ranolazin je poboljšao toleranciju na fizički napor, smanjio naporom indukovanu ishemiju i anginu, pokazujući efikasnost najmanje jednaku atenololu, pri čemu nije imao uticaj na arterijski pritisak ni puls [16].
Jedna od pivotalnih studija koja je etablirala mesto ranolazina u lečenju pacijenata sa stabilnom anginom pektoris bila je dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija sa ukrštanjem modaliteta lečenja u četiri perioda MARISA (Monotherapy Assessment of Ranolazine in Stable Angina) koja je uključila 175 pacijenata lečenih ranolazinom u dve dnevne doze kao monoterapijom angine. U poređenju sa placebom, ranolazin je pokazao održiv dozno zavisni efekat, povećao toleranciju na napor i smanjio naporom indukovanu ishemiju bez klinički merljivih hemodinamskih efekata, a da pri tom kratkoročno preživljavanje nije bilo kraće od očekivanog [17].
U skladu sa prethodno citiranom studijom su i rezultati CARISA studije (Combination Assessment of Ranolazine in Stable Angina) sprovedene na 450 pacijenata kod kojih je konvencionalnoj antiishemijskoj terapiji u standardnim dozama dodat ranolazin i kod kojih dugoročno preživljavanje nije bilo kraće od očekivanog. Isto važi i za post-hoc CARISA analizu gde je zabeleženo poboljšanje tolerancije na napor i ublažavanje simptoma, uz smanjenje naporom indukovane ishemije i hemodinamsku inerciju kod pacijenata sa težom formom angine kojima je na standardnu antianginoznu terapiju maksimalnim dozama beta blokatora i kalcijumskih antagonista dodat ranolazin [18].
Značajno smanjenje učestalosti anginoznih napada, a samim tim i upotrebe nitroglicerina, zabeleženo je i u velikoj studiji Stouna i saradnika, gde je pacijentima na monoterapiji amlodipinom u maksimalnoj dnevnoj dozi dodat ranolazin. Interesantno je da su pacijenti sa težom formom angine imali značajniji efekat terapije bez hemodinamskih promena [19].
Antiishemijski efekat je konzistentan kroz sve podgrupe pacijenata sa hroničnom anginom, uključujući i pacijente sa dijabetesom, kod kojih je, osim održivog antianginoznog efekta u smislu smanjenja učestalosti ataka angine i korišćenja nitroglicerina tokom lečenja, zabeležen povoljniji metabolički profil i redukcija HbA1c, nezavisno od inicijalnih vrednosti (Slika 5) [12],[20],[21].
Rezultati ROLE (Ranolazine Open Label Experience) studije, koja je obuhvatila 746 pacijenata sa hroničnom anginom, potvrdili su dugoročnu bezbednost primene ranolazina u ovoj populaciji. Lečenje je bilo praćeno simptomatskim poboljšanjem i dobrom tolerancijom terapije bez zabeleženog povećanja mortaliteta [21].
Pored pacijenata sa hroničnom anginom, i pacijenti sa akutnom koronarnim sindromima bez elevacije ST segmenta imaju merljive dobrobiti kada se ranolazin doda standardnoj antiishemijskoj terapiji. Efekat je održiva redukacija simptoma ishemije, bez uticaja na kardiovaskularni morbiditet i mortalitet kod ovih bolesnika [22]. Zabeležen je pozitivan uticaj ranolazina na miokardnu perfuziju, pa i pacijenti sa endotelnom disfunkcijom ostvaruju jasno subjektivno i objektivno poboljšanje u smislu simptomatskog olakšanja tegoba i popravljanja ishemijskog deficita [23].
O sveukupnoj koristi optimizacije antianginozne terapije ranolazinom svedoči i nedavna ekonomska metaanaliza koja je obuhvatila sedam studija. Ova analiza potvrđuje jasnu finansijsku korist za zdravstveni sistem kroz primenu ranolazina kao dodatka konvencionalnoj antiishemijskoj terapiji, bar u prvoj godini lečenja [24].
Osim kod HFrEF, koja najčešće nastaje kao komplikacija koronarne bolesti, merljivi su efekti ranolazina i kod HFpEF. Majer i saradnici su, u pilot studiji na 20 pacijenata sa HFpEF, lečenih intravenskom infuzijom ranolazina, registrovali akutno poboljšanje hemodinamskih (LVEDP, PCWP, MPAP) ali ne i parametara dijastolne funkcije. Sa druge strane, metaanaliza koja je obuhvatila osam randomizovanih studija sa prilično heterogenom populacijom sa HFpEF (ishemijska bolest srca, dijabetes, hipertrofična kardiomiopatija), osim poboljšanja hemodinamike kod pacijenata lečenih ranolazinom, ističe i pozitivan uticaj leka na parametre dijastolne funkcije (LVEDV, E/e') bez izazivanja hemodinamske i električne nestabilnosti [25],[26].
Iako je poznato da ranolazin produžava QT interval u EKG zapisu, kao i da se produžetak korigovanog QT intervala (QTc) kreće od prosečnih 6 ms pa sve do 15 ms u 5 % pacijenata, kliničko iskustvo nije ukazalo na povećanje rizika od proaritmija ili naprasnog umiranja kod pacijenata lečenih ranolazinom [4],[17]. Štaviše, rezultati RAID studije koja je uključila pacijente sa ugrađenim implantabilnim kardioverter defibrilatorom (engl. implantable cardioverter defibrillator - ICD), jasno ističu efekat ranolazina na električnu nestabilnost u smislu smanjenja broja epizoda ventrikularne tahikardije kod visokorizičnih pacijenata, a naročitu korist su imali pacijenti sa nadograđenim biventrikularnim pejsmejkerom, tzv. CRT-om (engl. cardiac resynchronization therapy), pacijenti kod kojih nije zabeležena atrijalna fibrilacija i pacijenti bez konkomitantne antiaritmijske terapije [27].
Upravo zbog svog mehanizma delovanja, ranolazin ima potencijal da prevenira nastanak, ne samo komorskih, već i pretkomorskih aritmija, kakva je atrijalna fibrilacija (AF), i ima naročito značajno mesto u kontroli ritma kod pacijenata sa paroksizmalnom atrijalnom fibrilacijom i različitim kliničkim stanjima.
Rezultati metaanalize Leelapatane i saradnika, koja je uključila pacijente sa AF i sistolnom disfunkcijom, jasno ističu sinergistički efekat ranolazina u kombinaciji sa amiodaronom na Na struje, što rezultira povećanjem učestalosti i brzine konverzije AF u sinusni ritam, uz optimalan bezbedonosni profil [28].
Konzistentan efekat u prevenciji nastanka postoperativne atrijalne fibrilacije komparabilan efektu amiodarona, ranolazin pokazuje i kod hiruški revaskularizovanih pacijenata, bez razlike u učestalosti neželjenih događaja [29].
ZAKLJUČAK
Optimalna terapija angine se ne može zamisliti bez poslednje generacije antiishemsijkih lekova sa ćelijskim mehanizmom delovanja, kojim se postiže smanjenje ishemije na nivou miocita. Ranolazin je prvi inhibitor kasne natrijumske struje, dokazano efikasan i bezbedan, kojim se postiže smanjenje učestalosti stenokardija, bolja tolerancija napora, unapređen kvalitet života i poboljšano preživljavanje uz pozitivan metabolički profil (redukcija HbA1C), a bez uticaja na hemodinamiku, odnosno puls i pritisak.
Ranolazin, dakle, nije „rezervni lek “; optimalan je za pojedine podgrupe pacijenata, kakvi su pacijenti sa dijabetesom, mikrovaskularnom bolešću, hipotenzijom i bradikardijom, gde se pokazao efikasan, kako u monoterapiji, tako i u kombinaciji sa beta blokatorom ili kalcijumskim antagonistom.
Informacije
-
Ključne reči:
-
Primljen:
-
Revidiran:
-
Prihvaćen:
-
Objavljen online:
-
DOI:
-
Kako citirati ovaj članak:
Milena Pandrc
Klinika za urgentnu internu medicinu, Vojnomedicinska akademija
Crnotravska 17, 11000 Beograd, Srbija
Elektronska adresa:
1. Morrow DA, Boden WE. Chapter 57: Stable Ischemic Heart Disease. In: Braunwald’s Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. 9th ed. (2012). Saunders; 1210-1269.
2. Mozaffarian D, Bryson CL, Spertus JA, McDonell MB, Fihn SD. Anginal symptoms consistently predict total mortality among outpatients with coronary artery disease. Am Heart J. 2003 Dec;146(6):1015-22. doi: 10.1016/S0002- 8703(03)00436-8. [CROSSREF]
3. Michel T, Hoffman BB. Chapter 27: Treatment of myocardial Ischemia & Hypertension. In: Brunton LL, et al. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th ed. (2011).
4. Sažetak karakteristika leka Ranexa, Februar 2021.
5. Stone PH. Ranolazine: new paradigm for management of myocardial ischemia, myocardial dysfunction, and arrhythmias. Cardiol Clin. 2008 Nov;26(4):603-14. doi: 10.1016/j.ccl.2008.06.002. [CROSSREF]
6. Ferrari R, Camici PG, Crea F, Danchin N, Fox K, Maggioni AP, et al. Expert consensus document: A ‘diamond’ approach to personalized treatment of angina. Nat Rev Cardiol. 2018 Feb;15(2):120-132. doi: 10.1038/nrcardio.2017.131. [CROSSREF]
7. Chaitman BR. Ranolazine for the treatment of chronic angina and potential use in other cardiovascular conditions. Circulation. 2006 May 23;113(20):2462-72. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.597500. [CROSSREF]
8. Hasenfuss G, Maier LS. Mechanism of action of the new anti-ischemia drug ranolazine. Clin Res Cardiol. 2008 Apr;97(4):222-6. doi: 10.1007/s00392-007- 0612-y. [CROSSREF]
9. Stone PH, Chaitman BR, Stocke K, Sano J, DeVault A, Koch GG. The anti-ischemic mechanism of action of ranolazine in stable ischemic heart disease. J Am Coll Cardiol. 2010 Sep 14;56(12):934-42. doi: 10.1016/j.jacc.2010.04.042. [CROSSREF]
10. Keating GM. Ranolazine: a review of its use in chronic stable angina pectoris. Drugs. 2008;68(17):2483-503. doi: 10.2165/0003495-200868170-00006. [CROSSREF]
11. Wenger NK, Chaitman B, Vetrovec GW. Gender comparison of efficacy and safety of ranolazine for chronic angina pectoris in four randomized clinical trials. Am J Cardiol. 2007 Jan 1;99(1):11-8. doi: 10.1016/j.amjcard.2006.07.052. [CROSSREF]
12. Timmis AD, Chaitman BR, Crager M. Effects of ranolazine on exercise tolerance and HbA1c in patients with chronic angina and diabetes. Eur Heart J. 2006 Jan;27(1):42-8. doi: 10.1093/eurheartj/ehi495. [CROSSREF]
13. Jurisch D, Laufs U. Chronisches Koronarsyndrom : Neuklassifikation der stabilen koronaren Herzkrankheit [Chronic coronary syndrome : New classification of stable coronary artery disease]. Internist (Berl). 2021 Jan;62(1):47-57. German. doi: 10.1007/s00108-020-00910-0. [CROSSREF]
14. Manolis AJ, Kallistratos MS, Poulimenos LΕ, Ambrosio G, Dechend R, Lopez-Sendon J, et al. The ESC 2019 CCS guidelines: Have we left our patients and scientific evidence behind? Eur J Intern Med. 2020 Feb;72:5-8. doi: 10.1016/j.ejim.2019.12.012. [CROSSREF]
15. Vrints C, Andreotti F, Koskinas KC, Rossello X, Adamo M, Ainslie J, et al; ESC Scientific Document Group. 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2024 Sep 29;45(36):3415-3537. doi: 10.1093/eurheartj/ehae177. [CROSSREF]
16. Rousseau MF, Pouleur H, Cocco G, Wolff AA. Comparative efficacy of ranolazine versus atenolol for chronic angina pectoris. Am J Cardiol. 2005 Feb 1;95(3):311-6. doi: 10.1016/j.amjcard.2004.09.025. [CROSSREF]
17. Chaitman BR, Skettino SL, Parker JO, Hanley P, Meluzin J, Kuch J, et al; MARISA Investigators. Anti-ischemic effects and long-term survival during ranolazine monotherapy in patients with chronic severe angina. J Am Coll Cardiol. 2004 Apr 21;43(8):1375-82. doi: 10.1016/j.jacc.2003.11.045. [CROSSREF]
18. Chaitman BR, Pepine CJ, Parker JO, Skopal J, Chumakova G, Kuch J, et al; Combination Assessment of Ranolazine In Stable Angina (CARISA) Investigators. Effects of ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina: a randomized controlled trial. JAMA. 2004 Jan 21;291(3):309-16. doi: 10.1001/ jama.291.3.309. [CROSSREF]
19. Stone PH, Gratsiansky NA, Blokhin A, Huang IZ, Meng L; ERICA Investigators. Antianginal efficacy of ranolazine when added to treatment with amlodipine: the ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) trial. J Am Coll Cardiol. 2006 Aug 1;48(3):566-75. doi: 10.1016/j.jacc.2006.05.044. [CROSSREF]
20. Kosiborod M, Arnold SV, Spertus JA, McGuire DK, Li Y, Yue P, et al. Evaluation of ranolazine in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic stable angina: results from the TERISA randomized clinical trial (Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With Chronic Stable Angina). J Am Coll Cardiol. 2013 May 21;61(20):2038-45. doi: 10.1016/j.jacc.2013.02.011. [CROSSREF]
21. Koren MJ, Crager MR, Sweeney M. Long-term safety of a novel antianginal agent in patients with severe chronic stable angina: the Ranolazine Open Label Experience (ROLE). J Am Coll Cardiol. 2007 Mar 13;49(10):1027-34. doi: 10.1016/j.jacc.2006.10.067. [CROSSREF]
22. Wilson SR, Scirica BM, Braunwald E, Murphy SA, Karwatowska-Prokopczuk E, Buros JL, et al. Efficacy of ranolazine in patients with chronic angina observations from the randomized, double-blind, placebo-controlled MERLIN-TIMI (Metabolic Efficiency With Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes) 36 Trial. J Am Coll Cardiol. 2009 Apr 28;53(17):1510-6. doi: 10.1016/j.jacc.2009.01.037. [CROSSREF]
23. Venkataraman R, Belardinelli L, Blackburn B, Heo J, Iskandrian AE. A study of the effects of ranolazine using automated quantitative analysis of serial myocardial perfusion images. JACC Cardiovasc Imaging. 2009 Nov;2(11):1301-9. doi: 10.1016/j.jcmg.2009.09.006. [CROSSREF]
24. Ayyasamy L, Bagepally BS. Cost-utility of Ranolazine for Chronic Stable Angina Pectoris: Systematic Review and Meta-analysis. Clin Ther. 2023 May;45(5):458-465. doi: 10.1016/j.clinthera.2023.04.004. [CROSSREF]
25. Maier LS, Layug B, Karwatowska-Prokopczuk E, Belardinelli L, Lee S, Sander J, et al. RAnoLazIne for the treatment of diastolic heart failure in patients with preserved ejection fraction: the RALI-DHF proof-of-concept study. JACC Heart Fail. 2013 Apr;1(2):115-22. doi: 10.1016/j.jchf.2012.12.002. [CROSSREF]
26. Cempaka Putri DKS, Andrianto A, Al-Farabi MJ, Saputra PBT, Nugraha RA. Efficacy of Ranolazine to Improve Diastolic Performance in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction: A Systematic Review and Meta-analysis. Eur Cardiol. 2023 Jan 21;18:e02. doi: 10.15420/ecr.2022.10. [CROSSREF]
27. Zareba W, Daubert JP, Beck CA, Huang DT, Alexis JD, Brown MW, et al; RAID Trial Investigators. Ranolazine in High-Risk Patients With Implanted Cardioverter-Defibrillators: The RAID Trial. J Am Coll Cardiol. 2018 Aug 7;72(6):636- 645. doi: 10.1016/j.jacc.2018.04.086. [CROSSREF]
28. Leelapatana P, Thongprayoon C, Prasitlumkum N, Vallabhajosyula S, Cheungpasitporn W, Chokesuwattanaskul R. Role of Ranolazine in the Prevention and Treatment of Atrial Fibrillation in Patients with Left Ventricular Systolic Dysfunction: A Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. Diseases. 2021 Apr 16;9(2):31. doi: 10.3390/diseases9020031. [CROSSREF]
29. Miles RH, Passman R, Murdock DK. Comparison of effectiveness and safety of ranolazine versus amiodarone for preventing atrial fibrillation after coronary artery bypass grafting. Am J Cardiol. 2011 Sep 1;108(5):673-6. doi: 10.1016/j. amjcard.2011.04.017. [CROSSREF]
- Slika 1. Patofiziološka osnova ishemije i mesta dejstva antianginoznih lekova
- Slika 2. Individualizacija lečenja angine pektoris, tzv. diamond approach sa mogućim kombinacijama različitih klasa antianginoznih lekova (preporučene kombinacije – zelene linije; kombinacije koje se ne preporučuju – crvene linije; moguće kombinacije – plave pune linije; lekovi sa sličnom aktivnošću – plave isprekidane linije)
- Slika 3. Patofiziologija miokardne hipoperfuzije
- Slika 4. Mehanizam antiishemijskog delovanja ranolazina
- Tabela 1. Osnovne farmakokinetske i farmakodinamske karakteristike ranolazina
- Slika 5. Preporuke za lečenje hroničnog koronarnog sindroma