Plazmocitna leukemija

Plazmocitna leukemija je veoma retka i agresivna forma plazmocitne diskrazije koju odlikuje loša prognoza, kratko preživljavanje i loš odgovor na primenjenu terapiju. Kliničke manifestacije su različite, ali se najčešće sreće ekstramedularna forma bolesti, hiperkalcemija, anemija, trombocitopenija, oštećenje bubrežne funkcije i povećanje koncentracije laktat dehidrogenaze. Postoje brojne citogenetske abnormalnosti koje dovode do veće proliferacije, inhibicije apoptoze, promene u ekspresiji adhezivnih molekula i hemokinskih receptora. I pored uvođenja novih terapijskih modaliteta zasnovanih na primeni bortezomiba i imunomodulatornih lekova, kao i primeni biološke terapije, terapijski ishod je još uvek nezadovoljavajući.

UVOD

Plazmocitna leukemija predstavlja retku i veoma agresivnu formu plazma ćelijske diskrazije. U većini plazma ćelijskih diskrazija maligni plazmociti naseljavaju koštanu srž gde stupaju u brojne ćelijske i humoralne interakcije za mikro sredinom koštane srži [1]. Povremeno, plazmociti mogu da napuste koštanu srž i da se nađu u perifernoj krvi, odakle potencijalno mogu da nasele i parenhimatozne organe. Nalaz plazmocita u perifernoj krvi nije ujedno i dovoljan kriterijum za postavljanje dijagnoze plazmocitne leukemije. Naime, ranije definisani dijagnostički kriterijumi za plazmocitnu leukemiju, kao što je postojanje najmanje 20% plazmocita među leukocitima periferne krvi ili više od 2 x 10⁹ /L plazmocita u perifernoj krvi, redefinisani su nedavno, pa je tako, od 2013. godine, Međunarodna radna grupa za mijelom (engl. Interenational Myeloma Working Group – IMWG) potvrdila da je za dijagnozu neophodno najmanje 5% plazmocita u perifernoj krvi [2],[3]. Incidencija plazmocitne leukemije u Evropi je oko 0,04 pacijenta na 100.000 stanovnika, a takođe se sreće kod 2%–4% obolelih od multiplog mijeloma [1],[4]. Bolest se karakteriše kratkim periodima remisije i ranim relapsima. Stoga je i očekivano kratko preživljavanje – petogodišnje preživljavanje je oko 10%, uz napomenu da je nešto bolje kod pacijenata sa primarnom plazmocitnom leukemijom [5].

Plazmocitna leukemija može biti primarna – javlja se kao „de novo” bolest (1%–2% bolesnika sa multiplim mijelomom) i sekundarna – predstavlja leukemijsku transformaciju refraktornog multiplog mijeloma ili se javlja kod relapsa multiplog mijeloma (incidencija 2%– 9%) [6]. Bez obzira da li se radi o primarnoj ili sekundarnoj plazmocitnoj leukemiji, prognoza je veoma loša. Biologija i kliničke manifestacije primarne i sekundarne plazmocitne leukemije se razlikuju (Tabela 1). Naime, pacijenti sa primarnom plazmocitnom leukemijom pokazuju bolji terapijski odgovor ako se leče agresivnom hemioterapijom i autologom transplantacijom matičnih ćelija hematopoeze ali se, na žalost, vrlo brzo registruju i recidivi bolesti koji su najčešće refraktorni na terapiju [4]. Sa druge strane, sekundarna plazmocitna leukemija pokazuje znatno lošiji terapijski odgovor (manje od 50% pacijenata) sa vrlo brzim fatalnim ishodom [1]. Kao posledica uvođenja novih terapijskih modaliteta i povećanja prosečne dužine života pacijenata obolelih od multiplog mijeloma, učestalost sekundarne plazmocitne leukemije je u porastu [4]. Ovaj porast učestalosti sekundarne plazmocitne leukemije se može objasniti i povećanom prevalencijom obolelih od multiplog mijeloma, što je posledica produžetka dužine života, kao i primenom više terapijskih linija u toku lečenja multiplog mijeloma, što može doprineti klonskoj selekciji i novim genetskim promenama [7]. Ipak, i pored toga, primarna plazmocitna leukemija je češća forma bolesti i čini oko 60%–70% pacijenata [2].

Tabela 1. Revised Cardiac Risk Index-Lee kriterijumi

Biologija plazmocitne leukemije

Jedna od osnovnih karakteristika većine plazma ćelijskih diskrazija je proliferacija malignih plazmocita uglavnom u koštanoj srži. Zahvaljujući adhezivnim molekulima eksprimiranim na plazmocitima i ćelijskim interakcijama sa mikrosredinom koštane srži, ovi maligni plazmociti ostaju najčešće locirani u koštanoj srži. Kod plazmocitne leukemije, zbog promenjene ekspresije pojedinih adhezivnih molekula, maligni plazmociti lako napuštaju koštanu srž, ulaze u perifernu krv i naseljavaju parenhimatozne organe [8]. Ćelije plazmocitne leukemije pokazuju smanjenu ekspresiju NCAM (neural cell adhesion molecule CD56) molekula, kao i LFA (leukocyte function associated antigen-1), VLA-5 (very late antigen 5), CD9, CD82 i drugih adhezivnih molekula, čime se smanjuje vezivanje ćelija plazmocitne leukemije za stromalne ćelije koštane srži i tako olakšava migracija u perifernu krv [9],[10].

Postojanje brojnih citogenetskih aberacija je tipično za ćelije plazmocitne leukemije. Naime, ćelije plazmocitne leukemije su najčešće diploidne ili hipoploidne (oko 80%) dok su plazmociti u multiplom mijelomu najčešće hiperdiploidni [3],[5]. Najčešće citogenetske aberacije koje se javljaju u ćelijama plazmocitne leukemije su delecija hromozoma 13 i monozomija i sreću se kod više od 85% obolelih [5],[10]. Abnormalnost hromozoma 1 (delecija ili amplifikacija) su takođe česte kod obolelih od plazmocitne leukemije, naročito kod primarne forme bolesti [5],[11],[12]. Kod većine ćelija plazmocitne leukemije se sreće translokacija t(14;16) i delecija 17p, čime se objašnjava i česta translokacija IgH kao i ekspresija ciklina D1 [4]. Translokacije t(11;14) i t(4;14) se javljaju sa približno istom učestalošću kao kod obolelih od multiplog mijeloma [4]. Primenom najsavremenijih metoda molekularnog ispitivanja utvrđena je visoka učestalost mutacija TP53 i K/NRAS gena [5]. Značaj svake od ovih detektovanih citogenetskih abnormalnosti je još uvek nedovoljno poznat, mada se smatra da su povezane sa agresivnijim kliničkim tokom bolesti i lošijom prognozom.

Kliničke manifestacije

Klinička slika obolelih od plazmocitne leukemije se u izvesnoj meri razlikuje od multiplog mijeloma. Prosečna starost obolelih od plazmocitne leukemije je 61 godina, što je oko 10 godina manje nego prosečna starost obolelih od multiplog mijeloma [4]. Većina obolelih od plazmocitne leukemije ima veliku tumorsku masu koja uzrokuje gubitak u telesnoj težini, povremeno noćno preznojavanje, simptome bubrežne insuficijencije, anemije, te hemoragijski sindrom. Naime, zbog velike tumorske mase i najčešće masivne infiltracije koštane srži pacijenti imaju izraženu anemiju i trombocitopeniju. Pored toga, veoma često postoji infiltracija perifernih organa pa se javljaju hepatosplenomegalija i limfadenopatija, kao i infiltracija pluća, pleure, testisa, centralnog nervnog sistema i mišića uz postojanje simptoma i kliničkih znakova tipičnih za infiltrovana tkiva [3],[4],[5],[6],[8],[9],[10]. Bol u kostima i osteolizne lezije se javljaju nešto ređe nego kod obolelih od multiplog mijeloma [3],[4],[5],[6],[8],[9],[10].

Laboratorijski nalaz

Zbog infiltracije koštane srži, najveći broj obolelih od plazmocitne leukemije pokazuje postojanje normocitne anemije (oko 80%) i trombocitopenije (oko 60%), a često postoji i leukocitoza uz apsolutnu plazmocitozu (iznad 2 x 109 /L) [4],[6]. Kod većine obolelih javlja se rouleaux fenomen u perifernom razmazu [4],[6].

U biohemijskim analizama, najčešće se registruju povećana serumska aktivnost laktat dehidrogenaze i beta-2-mikroglobulina, hiperkalcemija i povećanje serumske koncentracije kreatinina i uree [6],[7]. Kod većine bolesnika se registruje postojanje M-komponente u serumu i to najčešće u klasi IgG (oko 50%), kao i IgA (oko 15%), dok su IgD i IgE veoma retki [6]. Kod oko 80% obolelih od plazmocitne leukemije sreće se Bens Džonsova proteinurija [6].

Biopsija koštane srži obično pokazuje masivnu infiltraciju ćelijama plazmocitne leukemije uz potiskivanje ostalih loza hematopoeze. Kod pojedinih bolesnika, morfologija plazmocita nije promenjena, ali kod drugih dominiraju nezrele forme sa izrazito bazofilnom citoplazmom, dva jedra, velikim jedarcetom i perinuklearnim haloom [1],[6],[8].

Dijagnoza

Dijagnoza bolesti postavlja se primenom protočne citometrije periferne krvi. Naime, imunofenotipski, ćelije plazmocitne leukemije su CD38 i CD138 pozitivne kao i u multiplom mijelomu, ali u odnosu na plazmocite u multiplom mijelomu, pokazuju veću ekspresiju molekula CD20, CD23, CD28, CD44, CD43, uz sniženu ekspresiju molekula CD9, CD56, CD71, CD117 i HLA-DR (Tabela 2) [5],[8]. Detekcijom najmanje 5% plazmocita sa gore navedenim imunofenotipom među leukocitima periferne krvi, postavlja se dijagnoza plazmocitne leukemije. Po postavljenoj dijagnozi, neophodno je učiniti radiografiju skeleta ili primeniti druge radiološke metode, poput kompjuterizovane tomografije - skenera (CT), nuklearne magnetne rezonance (NMR) ili pozitronske emisione tomografije (PET skener) čitavog tela, radi detekcije ekstramedularne bolesti. Takođe je neophodno, primenom fluorescentne in situ hibridizacije (engl. fluorescence in situ hybridization - FISH), utvrditi postojanje citogenetskih aberacija sa naročitim osvrtom na postojanje delecije hromozoma 17p, delecije hromozoma 13q, delecije hromozoma 1p, translokacije hromozoma 14 (t(11;14), t(4;14), t(14;16)) [8].

Tabela 2. Tumačenje risk skora

Prognostički faktori

Loši prognostički faktori obolelih od plazmocitne leukemije su starost preko 60 godina, trombocitopenija ispod 100 x 10⁹ /L, broj plazmocita u perifernoj krvi veći od 20 x 10⁹ /L, niska serumska koncentracija albumina, hiperkalcemija, povećana koncentracija laktat dehidrogenaze i beta-2-mikroglobulina, lošiji performance status, kao i izostanak terapijskog odgovora na indukcionu terapiju [10],[12],[13],[14],[15]. Pored toga, postojanje hipodiploidije, kompleksnog kariotipa, delecije 13q, delecije 17p, delecije 1p i amplifikacije 1q udruženo je sa lošijim ukupnim preživljavanjem [11],[12]. Do uvođenja novih agenasa i autologe transplantacije prosečno preživljavanje obolelih od plazmocitne leukemije iznosilo je od 4–11 meseci [9]. Uvođenje novih terapijskih modaliteta, kao i transplantacije matičnih ćelija hematopoeze, produžilo je prosečno preživljavanje obolelih i ono sada iznosi 2–3 godine [16].

Terapija

Uzimajući u obzir agresivnost bolesti, terapiju je neophodno započeti odmah po postavljenoj dijagnozi. Postoje izvesne razlike u lečenju primarne i sekundarne plazmocitne leukemije. Odabir terapijskog režima uglavnom zavisi od činjenice da li je pacijent kandidat za autologu transplantaciju ili ne.

Primena konvencionalne hemioterapije u lečenju primarne plazmocitne leukemije nije dala zadovoljavajuće rezultate, pa je indukciona terapija plazmocitne leukemije, bez obzira da li je pacijent kandidat za autologu transplantaciju ili ne, zasnovana na primeni proteazomnih inhibitora i/ili imunomodulatornih lekova [15],[17]. Terapijski režimi zasnovani na primeni bortezomiba u lečenju primarne plazmocitne leukemije rezultiraju ukupnim terapijskim odgovorom (engl. overall response rate – ORR) od 76%–80% [2],[17]. Primena lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom takođe daje ohrabrujuće rezultate u lečenju [16]. Još bolje rezultate beleži lečenje primenom kombinacije bortezomiba, lenalidomida i deksamezatona uz dodatak elotuzumaba [7]. Uvođenje karfilzomiba (druga generacija proteazomnih inhibitora), u kombinaciji sa lenalidomidom i deksametazonom, dovodi do ukupnog terapijskog odgovora kod 93% bolesnika uz postizanje kompletnih remisija kod 33% obolelih [18].

Ako je pacijent kandidat za autologu transplantaciju matičnih ćelija, posle indukcione visokodozne hemoterapije primenjuje se melfalan u visokim dozama kao režim kondicioniranja i sprovodi autologa transplantacija. Primenom ove terapije postiže se kompletna remisija kod do 40% obolelih [19]. Za mlađe pacijente koji imaju podudarnog donora postoji mogućnost da se lečenje nastavi primenom i alogene transplantacije matičnih ćelija hematopoeze [20],[21]. Posle završene indukcione terapije i/ili transplantacije matičnih ćelija hematopoeze, preporuka je primeniti terapiju održavanja primenom lenalidomida, bortezomiba ili deksametazona do progresije bolesti [8].

Prilikom primene indukcione terapije postoji rizik od nastanka sindroma lize tumora. Velika tumorska masa i visok proliferativni potencijal malignih plazmocita su faktori rizika za ovu komplikaciju lečenja. Stoga je preporučeno da se u ovoj fazi lečenja primenjuje adekvatna rehidratacija uz urikosupresore uz neprekidni monitoring pacijenta [9]. Osim toga, usled primene proteazomnih inhibitora i imunomodulatornih lekova, savetuje se primena i profilaktičke antivirusne i antikoagulantne terapije [9].

Terapija relapsa primarne plazmocitne leukemije zavisi od starosti pacijenta, performance statusa, terapijskog odgovora na prethodnu terapiju, primenjenih prethodnih terapija, komorbiditeta i bubrežne insuficijencije. Svakako se savetuje primena kombinacije novih terapijskih agenasa ali je terapijski uspeh veoma mali [8],[18],[21]. Literaturni podaci o terapijskom uspehu terapijskih modaliteta zasnovanih na primeni bortezomiba i karfilzomiba, kao i monoklonskih antitela su vrlo oskudni. Terapija sekundarne plazmocitne leukemije zavisi od starosti bolesnika, komorbiditeta, prethodnog terapijskog odgovora i dužine trajanja terapijskog odgovora postignutog primenom prethodne terapije, pa još uvek ne postoji zlatni standard lečenja. Bez obzira na primenjeni terapijski režim, uspeh je veoma mali i preživljavanje je obično svega nekoliko meseci [4].

Uzimajući u obzir vrlo skromne rezultate u lečenju primarne i sekundarne plazmocitne leukemije, očekuje se da bi primena novih agenasa poput venetoklaksa, pomalidomida, iksazomiba, selineksora, karfilzomiba, daratumumaba, anti-CD38 monoklonskih antitela, BRAF/MEK inhibitora, CAR-T terapije i drugih, mogla dovesti do poboljšanja terapijskog odgovora [4],[9]. Rezultati do sada publikovanih studija su vrlo oskudni, ali ipak obećavaju.