Lekovima uzrokovana trombocitopenija

Lekovi predstavljaju čest uzrok trombocitopenije, pogotovo kod hospitalizovanih bolesnika. Učestalost ove neželjene reakcije na lekove kreće se oko 10/1 000 000 stanovnika godišnje i prema mehanizmu nastanka može sе klasifikovati kao imunska i neimunska. Lekovi poput citostatika, linezolida, ganciklovira, valaciklovira, Aspirina i vankomicina dovode do neimunskog oblika trombocitopenije, tako što deluju proapoptotički na trombocite ili direktno citotoksično na megakariocite i trombocite. S druge strane, imunski oblik uzrokovan je antitelima specifičnim za lek koja se, u prisustvu leka ili njegovog metabolita, vezuju za trombocitne antigene dovodeći do ubrzane razgradnje trombocita. Osim ovog klasičnog oblika lekom uzrokovane imune trombocitopenije (LITP), koji se odlikuje akutnom trombocitopenijom teškog stepena (nadir broja trombocita < 20x10⁹ /L) i krvarenjem, prepoznati su i posebni oblici: heparinom uzrokovana trombocitopenija (HIT), trombocitopenija uzrokovana blokatorima kontrolnih tačaka i vakcinom indukovana trombozna trombocitopenija (VITT). HIT je najčešća LITP u kojoj je nadir broja trombocita najčešće oko 60x10⁹ /L, a kliničkom slikom dominiraju tromboze, i to venske i, ređe, arterijske. S druge strane, VITT se odlikuje nastankom tromboze i trombocitopenije 4 do 30 dana od primene adenovirusnih vektorskih vakcina a smrtnost u ovom obliku LITP se kreće između 25% i 60%.

UVOD

Lekovi predstavljaju čest uzrok trombocitopenije, pogotovo kod hospitalizovanih bolesnika. Nastanak trombocitopenije do sada je opisan tokom primene više od 300 lekova, čiji se spisak nalazi na: “Platelets on the web” (https://www.ouhsc.edu/platelets/ditp.html) [1]. Učestalost lekovima uzrokovane trombocitopenije se procenjuje na 10/1.000.000 stanovnika godišnje i značajno je češći kod odraslih u poređenju sa decom [1]. Smatra se da u jedinicama intenzivne nege čak 25% bolesnika ima neki od oblika lekovima uzrokovane trombocitopenije [2]. Prema mehanizmu nastanka, lekovima uzrokovane trombocitopenije se mogu klasifikovati na imunske i neimunske [3],[4],[5].

NEIMUNSKE LEKOVIMA UZROKOVANE TROMBOCITOPENIJE

Lekovi poput citostatika, linezolida, ganciklovira, valaciklovira, Aspirina i vankomicina mogu dovesti do trombocitopenije, bilo proapoptotičkim mehanizmima na trombocite ili direktnim citotoksičnim dejstvom na megakariocite i trombocite [1],[3],[4]. Trombocitopenija u toku primene linezolida registruje se u slučaju primene leka duže od dve nedelje i u slučaju njegovih visokih koncentracija u krvi; posledica je dozno zavisne reverzibilne mijelosupresije u toku koje je trombocitopoeza najviše pogođena [6]. Sa druge strane, citostatici oksaliplatin i irinotekan, osim neimunskim, mogu izazvati trombocitopeniju i imunskim mehanizmom [7],[8].

IMUNSKE LEKOVIMA UZROKOVANE TROMBOCITOPENIJE

Lekovima uzrokovana imunska trombocitopenija (LITP) posredovana je antitelima klase IgG (ređe IgA/M) specifičnim za lek, koja se u prisustvu leka ili njegovih metabolita nekovalentno vezuju za trombocitne antigene putem svog Fab regiona, dovodeći do ubrzane razgradnje trombocita aktivacijom komplementa i/ili fagocitozom. Pritom, glikoproteinski (GP) kompleksi, kao što su GPIIb/IIIa i GPIb/IX, najčešći su trombocitni antigeni u klasičnom obliku LITP (Shema 1A). U zavisnosti od mehanizma vezivanja razlikuje se šest tipova antitela (Tabela 1) [4].

Tabela 1. Lekom uzrokovana imunološka trombocitopenija-mehanizmi (prilagođeno iz Arnold DM, Cuker A. [4])

4])" width="2136" height="1363">

3])" width="2121" height="2113">

Shema 1. Shematski prikaz patofiziologije A. Lekovima uzrokovane trombocitopenije (LITP) – klasične; B. Trombocitopenije indukovane lekovima blokatorima kontrolnih tačaka; C. Heparinom-indukovane trombocitopenije (HIT); D. Vakcinom indukovane trombozne trombocitopenije (VITT). (Prilagođeno iz Marini et al. [3])

Osim heparina koji najčešće dovodi do LITP, po učestalosti se kao uzročnici ističu: acetaminofen, abciksimab, amjodaron, ampicilin, amlodipin, kotrimoksazol, karbamazepin, hlorpropamid, drospirenon, digitalis, gentamicin, eptifibatid, danazol, moksonidin, etambutol, diklofenak, tirofiban, haloperidol, efalizumab, irinotekan, ibuprofen, piperacilin, preparati zlata, fenitoin, triamteren/hidrohlorotiazid, naproksen, hidrohlorotiazid, oksaliplatin, interferon alfa, metildopa, nalidiksinska kiselina, kinin, kinidin, rifampin, ranitidin, sulfisoksazol, simvastatin, valproična kiselina i vankomicin [4],[9]. Osim lekova, neka hrana i pića kao i biljni preparati, mogu takođe prouzrokovati LITP [10].

Vreme proteklo od uvođenja leka do nastanka trombocitopenije najčešće je jedan do tri dana, ukoliko je lek prethodno korišćen, ili 7-15 dana ako lek nije prethodno primenjivan [1]. Izuzetak su lekovi iz grupe antagonista GPIIb/IIIa (abciximab, tirofiban, eptifibatid) koji dovode do trombocitopenije najčešće nekoliko sati ili čak minuta po započinjanju terapije [4]. Međutim, LITP može da nastane i posle obustave leka ili da perzistira duže vreme posle obustave leka, a primeri su terapija zlatom, alemtuzumabom i lekovima iz grupe blokatora kontrolnih tačaka (engl. immune check-point inhibitori) [4]. Naime, u kliničkoj studiji faze 2 u kojoj su ispitivani efikasnost i bezbednost alemtuzumaba u lečenju relapsno-remitentnog oblika multiple skleroze, kod 6/216 pacijenta registrovana je trombocitopenija koja je nastala 1-15 meseci od primene poslednje doze leka a uspešno je lečena standardnom terapijom za primarnu imunološku trombocitopeniju (ITP) [11]. Od interesa je napomenuti da su opisani i slučajevi LITP koji su nastali posle dužeg vremena od uvođenja leka – pet meseci od uvođenja dabigatrana kod pacijentkinje sa atrijalnom fibrilacijom [12] ili čak 10 godina od uvođenja interferona beta-1a pacijentkinji sa dijagnozom multiple skleroze [13]. Sa druge strane, učestalost LITP u sklopu lečenja blokatorima kontrolnih tačaka kreće se od 0,2-2,8% i veoma retko je teškog stepena i sa fatalnim ishodom. Najveći broj opisanih slučajeva uzrokovan je nivolumabom i pembrolizumabom. Smatra se da je posledica oporavka T limfocita u sklopu imunološke terapije sa posledičnim stvaranjem autoantitela na trombocitne antigene, kao u ITP [14] (Shema 1B).

4])" width="2123" height="2694">

Shema 2. Pristup dijagnozi i lečenju pacijenta sa novonastalom trombocitopenijom kod kojih se sumnja na lekovima uzrokovanu trombocitopeniju (LITP) (prilagođeno iz Arnold DM, Cuker A. [4])

KLINIČKA SLIKA LEKOM UZROKOVANE IMUNSKE TROMBOCITOPENIJE

Trombocitopenija u sklopu LITP nastaje akutno, može biti teškog stepena (nadir broja trombocita < 20x10⁹ /L), uz životno ugrožavajuće krvarenje [1],[3],[4]. Naime, pokazano je da čak 67% bolesnika krvari, da njih 9% ima masivno krvarenje, a da čak 0,8% egzitira [15]. Međutim, kod heparinom uzrokovane trombocitopenije (HIT), nadir broja trombocita je oko 60x10⁹ /L, retko se registruje trombocitopenija < 20x10⁹ /L, a umesto krvarenja kliničkom slikom dominiraju tromboze [16]. Životno ugrožavajuće tromboze se takođe javljaju i u vakcinom indukovanoj tromboznoj trombocitopeniji (VITT). U LITP mogu se javiti i febrilnost, hipotenzija, sinkopa, mučnina i povraćanje [3],[4].

PROCENA VEROVATNOĆE NASTANKA LEKOM UZROKOVANE TROMBOCITOPENIJE

Algoritam za procenu verovatnoće nastanka LITP je prikazan Shemom 2. S obzirom na to da u rutinskoj praksi nisu dostupni specifični dijagnostički testovi/ili biomarkeri za LITP, prvi korak u lečenju LITP je posumnjati na lek kao uzrok trombocitopenije da bi potom lek koji je sumnjiv odmah bio obustavljen i zamenjen lekom drugačije hemijske strukture. Ukoliko bolesnik koristi veći broj lekova koji su istovremeno uvedeni, savetuje se korekcija celokupne terapije [4]. S obzirom da se oporavak broja trombocita očekuje u proseku za 7 dana (opseg: 1-15), a prisutan je hemoragijski sindrom, preporučuju se primena kortikosteroida, intravenskih imunoglobulina i terapijske izmene plazme, a samo u slučaju intenzivnog krvarenja transfuzija trombocita. Međutim, tek po isteku 4-5 poluživota uzročnika LITP ili njegovog metabolita može se očekivati porast broja trombocita. Takođe, transfuzija trombocita biće neefikasna dokle god su prisutni bilo lek bilo njegovi metaboliti u plazmi pacijenta [4]. S druge strane, ukoliko su blokatori kontrolnih tačaka uzrokovali LITP, modifikacija doze ovih lekova u zavisnosti od broja trombocita regulisana je preporukama Američkog udruženja onkologa [17],[18]. U diferencijalnoj dijagnozi LITP treba razmatrati ITP, trombocitopeniju u sklopu sepse, diseminovanu intravaskularnu koagulaciju (DIK), trombotičnu trombocitopenijsku purpuru (TTP), i posttransfuzionu purpuru [4]. Neophodno je pacijenta posavetovati da doživotno izbegava osumnjičeni lek.

HEPARINOM UZROKOVANA TROMBOCITOPENIJA

HIT je stečeni protrombotični poremećaj izazvan primenom heparina, nefrakcionisanog ili niskomolekularnog. Učastalost HIT-a posle primene niskomolekularnog heparina je 10 puta ređa nego posle upotrebe nefrakcionisanog oblika [16]. Patofiziološki mehanizam HIT-a se zasniva na sintezi antitela, najčešće klase IgG, na imunogeni kompleks sastavljen od trombocitnog faktora 4 (PF4) i heparina. Vezivanje ovog trojnog kompleksa za trombocite dovodi do ubrzanog klirensa trombocita i nastanka trombocitopenije sa jedne strane, i aktivacije i agregacije trombocita i generacije trombina sa druge strane. Istovremena aktivacija endotela i monocita, sa posledičnom ekspresijom tkivnog faktora na njihovoj površini, dodatno potencira stvaranje trombina (Shema 1C). HIT nastaje 5-10 dana od uvođenja heparina a izuzetno ranije kod pacijenata lečenih heparinom u prethodna tri meseca. Retko, HIT može da se ispolji i po obustavi heparina [16],[19]. Kod 5-10% pacijenata sa HIT-om koji ispolje DIK može nastati teži stepen trombocitopenije < 20x10⁹ /L [16]. Osim smanjenja broja trombocita za 50% od najvećeg registrovanog broja trombocita pre uvođenja heparina, u 20-50% slučajeva nastaju venske, a ređe i arterijske tromboze u narednih 30 dana. Pored toga, HIT se može ispoljiti i bolnim kožnim eritematoznim i nekrotičnim promenama, naročito na mestu injekcija, intrakardijalnim trombima i mezenterijalnim infarktima. Opisuju se i pojava febrilnosti, eritema lica i prolazne amnezije nastale 30 minuta posle primene intravenskog bolusa heparina [16]. Obustava heparina kod bolesnika sa HIT-om je nedovoljna mera te se mora primeniti alternativna antikoagulantna terapija. Pritom, težak stepen trombocitopenije nije kontraindikacija za primenu ove antikoagulantne terapije [16].

PRISTUP PACIJENTU SA SUMNJOM NA HIT

Ukoliko se registruje trombocitopenija kod bolesnika koji je na terapiji heparinom izračunavanjem 4Ts skora procenjuje se verovatnoća za nastanak HIT-a (Tabela 2) [16],[19].

Tabela 2. 4Ts bodovni sistem za procenu rizika od nastanka heparinom indukovane trombocitopenije (HIT) (prilagođeno iz Crowther M, Pishko A. [16])

16])" width="2132" height="1711">

Ovaj bodovni sistem ima umereno pozitivnu prediktivnu i visoko negativnu prediktivnu vrednost. S druge strane, laboratorijska potvrda HIT-a bazira se na dokazu antitela uperenih na kompleks PF4-heparin. U rutinskoj upotrebi je nekoliko enzimskih imunosorbentnih (ELISA) testova koji imaju visoku negativnu prediktivnu vrednost što ih čini korisnim u isključivanju HIT-a. Međutim, usled njihove niske specifičnosti pozitivan test nema veliku vrednost u potvrdi kliničke sumnje na HIT. Pristup pacijentu sa sumnjom na HIT prikazan je Shemom 3.

16])" width="2124" height="1196">

Shema 3. Protokol postupanja kod sumnje na heparinom uzrokovanu trombocitopeniju (HIT) (prilagođeno iz Crowther M, Pishko A. [16])
*fondaparinuks je za sada jedini dostupan neheparinski antikogulans u Republici Srbiji
**u zavisnosti od telesne mase

Naime, ukoliko je 4Ts skor ≤ 3, verovatnoća HIT-a je mala, zbog čega se ne savetuje obustava heparina, ali ukoliko je skor intermedijaran ili visok (≥ 4), neophodna je obustava svih vrsta heparina, što podrazumeva i propiranje venskih linija i upotrebu ekstrakorporalnih membranskih oksigenatora, a potom uvođenje neheparinskih antikoagulansa (NHA). Takođe je neophodno određivanje titra antiheparinskih antitela. Ukoliko su antiheparinska antitela odsutna treba obustaviti NHA i nastaviti primenu heparina, a u slučaju pozitivnog testa, lečenje se nastavlja sa NHA [16],[19]. Izbor NHA zavisi od karakteristika i dostupnosti pojedinih NHA sa jedne strane, i karakteristika pacijenta sa druge [16].

Varfarin i ostali oralni antikoagulansi ne koriste se u lečenju pacijenata sa aktivnim HIT jer u HIT-u sa dubokom venskom trombozom, pogotovo sa vrednošću INR > 4, smanjenim nivoom proteina C i povišenim trombin-antitrombin kompleksima može nastati gangrena ekstremiteta. Međutim, ovi lekovi se mogu primeniti kod klinički stabilnih pacijenata čije je stvaranje trombina kontrolisano sa NHA i koji su normalizovali broj trombocita [16]. Ukoliko se kod pacijenta sa HITom razvila tromboza, antikoagulantnu terapiju treba sprovoditi tokom najmanje tri meseca. S druge strane, ukoliko je HIT kod pacijenta protekao bez tromboze, lečenje se sprovodi tokom četiri nedelje [16],[19]. Pacijent kome je jednom dijagnostikovan HIT više se ne sme izlagati heparinu, osim pod kontrolom specijalizovanog tima [20].

VAKCINOM INDUKOVANA TROMBOZNA TROMBOCITOPENIJA

VITT se odlikuje nastankom tromboze i trombocitopenije 4 do 30 dana od primene adenovirusne vektorske vakcine. Naime, učestalost VITT je 2.5-38/milion primenjenih prvih doza ChadOx1 nCov19 i 1.9/ milion drugih doza [21]. S druge strane, saopštena je učestalost VITT od 3.5/milion primenjenih doza Ad26.CoV2.S [22]. Smatra se da je ključni događaj u nastanku VITT stvaranje antitela klase IgG na PF4 usled formiranja neoantigena na PF4 prilikom njegovog vezivanja za komponentu vakcine. Naime, anti-PF4 antitelo vezuje se za PF4 na površini trombocita što prouzrokuje aktivaciju trombocita uz oslobađanje prokoagulantnih supstanci (Shema 1D). Oko dve nedelje posle vakcinacije, javljaju se krvarenje usled teškog stepena trombocitopenije i tromboza, najčešće u cerebralnim venskim sinusima, kojoj prethodi intenzivna glavobolja. Dokazano je da anti-PF4 antitela perzistiraju u organizmu obolelih od VITT čak 12 do 15 meseci od vakcinacije [23]. Kod 30% pacijenata javlja se intrakranijalno krvarenje koje je često fatalno. Smrtnost u VITT se kreće od 20- 60% [24],[25]. Po svom kliničkom ispoljavanju VITT veoma liči na HIT, a jedina razlika je što pacijent nije prethodno bio izložen heparinu. U lečenju VITT koriste se neheparinski antikoagulansi, intravenski imunoglobulini i kortikosteroidi ukoliko je broj trombocita < 50x10⁹ /L, dok transfuzije trombocita treba izbegavati zbog rizika od tromboze.