Lečenje primarne mijelofibroze, gde smo danas?
- Univerzitetski klinički centar Srbije, Klinika za hematologiju, Beograd, Srbija
- Univerzitet u Beogradu, Medicinski fakultet, Beograd, Srbija
SAŽETAK
Uvod: Primarna mijelofibroza (PMF) je klonsko oboljenje hematopoeze koje odlikuju konstitutivne tegobe, uvećanje slezine, anemija i često trombocitopenija.
Cilj rada: prikazati uporedne podatke o sprovedenim studijama i lekovima koji su nam dostupni ali i novim terapijskim opcijama.
Metode: analiza publikovanih kliničkih studija i relevantnih radova.
Rezultati: u ovom trenutku zlatni standard lečenja bolesnika sa PMF je još uvek ruksolitinib, prvi predstavnik JAK inhibitora (JAKi). Postiže smanjenje volumena slezine (SVS≥35%) kod 41,9% bolesnika u odnosu na placebo i smanjuje tegobe >50% (TSS < 50%) kod 49,5% lečenih. Nije idealan lek, jer se tokom primene javlja anemija, trombocitopenija i sklonost ka infekcijama, pa određeni broj bolesnika mora da prekine lečenje. Fedratinib je drugi JAKi, koji ima dobre rezultate kao druga linija nakon neuspeha ruksolitiniba. Primenjen u prvoj liniji, fedratinib postiže SVS≥35% od 47% uz TSS
Kod bolesnika sa transfuziono zavisnom anemijom, dobre rezultate je postigao momelotinib, koji nije bio inferioran u odnosu na ruksolitinib (SVS≥35% je sličan, 26.5% u odnosu na 29% za lečene ruksilitinibom). Primena momelotiniba je smanjila transfuzionu zavisnost za 17% u odnosu na ruksolitinib (66% prema 49%). Kod bolesnika sa trombocitopenijom (Tr 50-100x109 /L), pakritinib predstavlja najnoviju terapijsku opciju; postiže smanjenje slezine u odnosu na modifikovane doze ruksolitiniba bez daljeg pogoršanja trombocitopenije.
Kombinacije sa ruksolitinibom (navitoklaks, pelabresib) imaju za cilj da značajno poboljšaju odgovor, prvenstveno smanjenjem slezine.
Zaključak: lečenje PMF je i dalje izazov. Primena ruksolitiniba omogućava dobru kontrolu bolesti kod skoro polovine bolesnika, a novi lekovi treba da omoguće lečenje refrakternih bolesnika ili da poboljšaju odgovor.
UVOD
Primarna mijelofibroza (PMF) je klonsko oboljenje matične ćelije hematopoeze koje odlikuje specifičan niz genetskih i patofizioloških poremećaja koji dovodi do neadekvatnog sazrevanja matičnih ćelija megakariocitne i granulocitne loze u kostnoj srži [1],[2].
U nastanku svih Filadelfija negativnih mijeloproliferativnih neoplazmi učesvuju mutacije koje se javljaju već na nivou matičnih ćelija hematopoeze i ćelija progenitora. Smatra se da postoje dve vrste mutacija, tzv driver ili mutacije pokretači bolesti i „,epigenetske”, odnosno dodatne mutacije. Mutacije pokretači bolesti pogađaju 3 gena bitna za nastanak i održavanje ćelijskog fenotipa PMF i to su mutacija JAK2 V617 (JAK2), mutacija Calreticulin gena (CALR exon 9 indel) i mutacija c-MPL W515K/L (MPL) gena [3]. Ove mutacije se javljaju u značajnom procentu kod bolesnika sa PMF (JAK2 mutacija je pozitivna u 50-60%, CALR kod oko 25% bolesnika, dok je po oko 10% MPL pozitivno ili potpuno negativno na ove tri bitne mutacije-trostruko negativne) [3]. Dodatne mutacije su odgovorne za molekularne interakcije i za progresiju bolesti u pravcu akutne leukemije i određuju brzinu i agresivnost pogoršanja bolesti. Te mutacije obuhvataju gene koji regulišu epigenetsku regulaciju (ASXL1, TET2), delovanje splicing procesa na nivou RNK (SRSF2, U2AF1), mehanizme remodulacije hromatina (DNMT3A, EZH2) kao i regulaciju tumor supresornih mehanizama i apoptoze (na prvom mestu p53 gen, ali i BCL-XL I, retko, BCL-2) [4],[5].
U etiopatogenezi PMF genetski izmenjene matične i progenitorne ćelije reaguju na, često genetski izmenjene, ćelije strome koštane srži, neadekvatnim mehanizmima regulacije i nastankom kontinuiranog zapaljenskog odgovora (hiperinflamacije) [6],[7]. Ovakav odgovor dovodi do reakcije strome i aktivacije fibroblasta u smislu stvaranja profibrogenih i proangiogenih citokina (Shema 1) kao što su interleukin-1β (IL-1β), β-fibroblastni faktor rasta (β-FGF “fibroblastic growth factor”), transformišući faktor rasta beta (TGF-β, transforming growth factor-β), faktor rasta poreklom iz trombocita (PDGF, platet derived growth factor), vaskularni endotelijalni faktor rasta (VEGF, vascular endothelial growth factor) [1],[6],[7]. Poremećaj ove regulacije dovodi do disregulacije i drugih puteva kao što je AKT/mTOR [7],[8] ili do disregulacije puteva oksidativnog stresa [8], što za posledicu ima nekontrolisanu proliferaciju ne samo megakariocitnih već i granulocitnih progenitora kao i neoangiogenezu [9],[10],[11]. Proliferacija veziva u početku se ogleda kroz retikulinsku fibrozu koštane srži da bi u kasnijim stadijumima bolesti retikulin polimerizovao u kolagen a time i omogućio formiranje novih koštanih gredica (osteogeneza) [2],[6], čime PMF ulazi u ireverzibilnu fazu insuficijencije koštane srži. U toku te faze tranzicije, matične ćelije i progenitori migriraju u slezinu i jetru gde nastaje mijeloidna metaplazija pa se u kasnim stadijumima bolesti hematopoeza odvija u ekstramedularnim zonama (slezina i jetra) uz sve znake insuficijencije koštane srži [1].
Otkriće JAK2 V617F mutacije 2005. godine u četiri nezavisne laboratorije u svetu (JAK2 gen je smešten na hromozomu 9), kao i otkriće mutacije c-MPL (receptora za trombopoetin) i kasnije mutacije na CALR genu (takođe na 9. hromozomu) [1],[5] omogućilo je bolje sagledavanje potencijalnih terapijskih meta za razvoj terapije PMF koja je do tada bila više palijativna i simptomatsko-supotivna. Jedina terapijska opcija koja je tada, a i sada, mogla da ponudi mogućnost izlečenja je transplantacija matičnih ćelija hematopoeze, ali je ona rezervisana za manji broj mlađih bolesnika kod kojih postoji HLA podudarni davalac [4].
Sa druge strane, u PMF je opisan veći broj citogenetskih aberacija koje sa svoje strane dovode do genetskih poremećaja i kao takve uz nepovoljne molekularne mutacije utiču na brzinu pogoršanja bolesti kao i na nastanak leukemijske transformacije [12].
U kliničkoj praksi, bolesnici sa PMF se danas dele na bolesnike sa ranom fazom PMF, što je često čak i hipercelularna, prefibrotička, faza PMF (stepen fibroze MF-0 i MF-1) i bolesnike sa manifestnom, overt, PMF kod kojih postoje sve odlike bolesti kao i fibroza MF-2 i MF-3 stepena. U ranoj fazi bolesti najizraženiji klinički problemi su vezani za postojanje trombocitoze i rizik od trombotskih događaja [13],[14], dok su u manifestnoj fazi odlike bolesti pojava konstitutivnih sistemskih simptoma (inflamatorni efekti), uvećanje slezine pa i jetre, često pojava anemije i trombocitopenije, što čini terapijske zahvate komplikovanijim [1].
Posebna situacija je kliničko razlikovanje esencijalne trombocitemije i rane faze primarne trombocitoze jer u drugom slučaju je vrlo bitno pažljivo pratiti bolesnika u kasnijem toku bolesti da bi se blagovremeno uvela specifična terapija i/ili planirala transplantacija matičnih ćelija [15].
Postavlja se pitanje kada treba lečiti bolesnike sa PMF [1],[3],[4],[14]. To zavisi od faze bolesti, kliničkih manifestacija kao i bioloških pokazatelja. U kliničkoj praksi se leči trombocitoza primenom hidroksiuree ili (PEG)-interferona kod mlađih bolesnika. Primena interferona je pokazala i antiproliferativni efekat kao i delovanje na smanjenje fibroznih i inflamatornih procesa. Anemija se leči primenom transfuzije eritrocita, kao i primenom eritropoetina i sintetskih androgena sa promenljivim uspehom, a pokušani su i imunomodulatorni lekovi kao što su steroidi i talidomid. Najveći problem je lečenje uvećanja slezine, jer klasični citostatici kao hidroksiurea, busulfan, alkeran i pipobroman nose rizike za pogoršanje citopenije, naročito trombocitopenije, i time onemogućavaju lečenje.
U proceni bolesnika pri izboru terapije sagledavaju se brojni parametri, pa su poslednjih godina razvijeni specifični prognostički modeli od kojih najbolju kliničku primenu imaju DIPSS+ skor (pored kliničkih koristi i negativne citogenetske parametre) (https:// qxmd.com/calculate/calculator_315/dipss-plus-score-for-prognosis-in-myelofibrosis) [16] kao i kompozitni modeli koji uključuju i citogenetiku i molekularne markere kao MIPSS70 (http://www.mipss70score.it/) [17] ili GIPSS skor (https://globalrph.com/medcalcs/ prognostic-scoring-for-myelofibrosis/) [2],[4]. Ovi skorovi omogućavaju da se kod bolesnika proceni dalji rizik bolesti, na prvom mestu rizik od leukemijske transformacije i smrti bolesnika od progresije i da se proceni pravi trenutak za uvođenje druge specifične terapije ili da se planira transplantacija matičnih ćelija ako je izvodljivo. Svi skorovi razvrstavaju bolesnike u tri ili, češće, četiri kategorije koje se značajno razlikuju prema preživljavanju (za DIPSS+ nizak/low rizik 15 godina, umereni-1/intermediate-1 rizik 6,6 godina, dok su bolesnici sa umerenim-2/intermediate-2 živeli 2,9 godina i sa visokim/high rizkom svega 1.3 god) [16].
Nakon otkrića JAK2 mutacije, došlo je do relativno brzog razvoja većeg broja lekova koji deluju na JAK/ STAT signalni put koji su označeni kao JAK inhibitori (JAKi). Sve registracione studije ovih lekova su pošle od bolesnika sa uznapredovalim fazama bolesti (manifestna PMF sa intermedijernim-2 i visokim rizikom, uz manifestnu mijelofiborzu, najčešće MF-2 i MF-3 patološkog gradusa). Tek kasnije su se izdvojili preparati specifičnijeg terapijskog profila koji imaju drugačije delovanje i mogu se primenjivati kod bolesnika sa izraženom anemijom (momelotinib) ili trombocitopenijom (pakritinib).
Danas su u Americi i Evropi registrovani sledeći JAK inhibitori:
RUKSOLITINIB (JAKAVI®)
Prvi JAKi koji je ušao u redovnu kliničku primenu je ruksolitinib koji je registrovan 2011. godine u SAD i 2012. godine u Evropi za lečenje PMF u uznapredovanoj fazi bolesti. Njegovi rezultati kroz dve kliničke studije, COMFORT-I (ruksolitinib u odnosu na placebo) [18] i COMFORT-II [19] (ruksolitinib u odnosu na najbolju dostupnu terapiju izuzev JAKi) pokazali su da ovaj lek kod značajnog broja bolesnika postiže kontrolu bolesti u smislu smanjivanja i uklanjanja simptoma koji su posledica povećane inflamacije i smanjivanja veličine odnosno volumena slezine. U COMFORT-I studiji se kod 45,9% bolesnika smanjuju simptomi za više od 50% (mereni specifičnim upitnicima, tzv. total symptom score, odnosno TSS < 50%). Takođe, postiže se i kontrola bolesti u smislu smanjenja veličine slezine (smanjenje volumena slezine za ≥35%, SVS≥35%, mereno NMR ili CT pregledom) kod 41,9% u COMFORT-I i kod 28% u COMFORT-II studiji. Ovi rezultati su postignuti već u prvih šest meseci primene terapije i neznatno su se popravljali u daljem lečenju. Time je primena ruksolitiniba postala zlatni standard u lečenju bolesnika sa PMF omogućavajući im značajno bolji kvalitet života, a za one koji su imali povoljan odgovor i produženje ukupnog preživljavanja (sa 3,8 godina za bolesnike na placebu ili najboljoj terapiji na 5,8 godine kod bolesnika lečenih ruksolitinibom [20]).
Nakon uspeha ove dve studije, sprovedeno je otvoreno istraživanje u realnoj kliničkoj praksi (JUMP studija) [21],[22] koje je uključilo 1546 bolesnika sa primarnom mijelofibrozom nezavisno od incijalnog broja trombocita (broj Tr < 100x109 /L je bio faktor isključenja bolesnika u obe COMFORT studije). U prvih 6 meseci 56,5% bolesnika je redukovalo veličinu slezine za ≥50% palpabilne dužine a do kraja prve godine je to postignuto kod 66,5% bolesnika. Kod većine bolesnika nije određivan volumen slezine. Takođe, kod 50% bolesnika je postignuto smanjenje simptoma bolesti merenih sa nekoliko specifičnih upitnika. To je sve pokazalo da je ruksolitinib vrlo efikasan lek u pogledu smanjenja tegoba i simptoma bolesnika kao i u smanjenju veličine slezine koja predstavlja najveći terapijski problem ovim bolesnicima.
U Srbiji ruksolitinib je registrovan 2013. godine, međutim, na listu lekova je stavljen tek 2016. godine sa dosta ograničenim indikacijama preko centralne Komisije RFZO. Pre stavljanja na listu, svega nekoliko bolesnika je lečeno kroz program direktne podrške kompanije Novartis. Poslednja ukupna analiza naših rezultata urađena je 2022. godine i obuhvatila je 155 bolesnika, od toga 129 bolesnika kod kojih je lečenje trajalo najmanje 6 meseci (do prve procene) [23]. Evaluacija bolesnika je obuhvatila procenu smanjivanja opštih simptoma kao i procenu smanjivanja veličine slezine (mereno EHO ili CT pregledom, pri čemu nije bio računat volumen, već smanjenje ukupnog prečnika). Naši rezultati su pokazali da je gubitak opštih simptoma bio izražen (na 6 meseci 111/129 i na 12 meseci 84/90 bolesnika). Smanjenje slezine je uočeno u 91/125 (72,8% bolesnika) u prvih 6 meseci i u 67/90 (74,4%) bolesnika do kraja prve godine. Polovina bolesnika, 29 od 59 evaluiranih bolesnika (49%), je do kraja druge godine smanjila maksimalnu dužinu slezine za ≥25%, mereno EHO ili CT pregledom.
Ruksolitinib je lek koji se dosta dobro podnosi, i najveći deo neželjenih reakcija je posledica blokade JAK/STAT puta vezanog za hematopoezu, pa često dolazi do nastanka značajne anemije i trombocitopenije što zahteva korekciju doze leka, a što, opet, često smanjuje ukupne rezultate lečenja. Pored toga, bolesnici na ruksolitnibu takođe imaju globalno smanjen imuni odgovor, pa su kod njih češće respiratorne i druge infekcije, infekcije herpes virusima, ali su opisani i retki slučajevi aktivacije tuberkuloze [2],[21].
Neuspeh terapije ruksolitinibom kao i gubitak odgovora na ruksolitinib otvorio je pitanje druge linije primene JAKi. U sklopu toga, sprovedeno je nekoliko kliničkih studija sa drugim preparatima i prvi koji je u tu arenu ušao jeste fedratinib koji se pokazao efikasnim i kod bolesnika koji su prethodno lečeni ruksolitinibom. Za njim su sprovedena klinička ispitivanja sa momelotinibom (posebno kod bolesnika sa anemijom), kao i sa pakritinibom (kod bolesnika sa trombocitopenijom).
FEDRATINIB (INREBIC®)
Fedratinib je u kliničku praksu ušao 2019. odnosno 2020. godine posle detaljnog praćenja bolesnika u dve kliničke studije, gde se kod retkih bolesnika ispoljio fenomen Vernikeove encefalopatije usled nedostatka vitamina B1, što se kod tih retkih slučajeva dovodilo u vezu sa primenom fedratiniba (black box upozorenje) [24]. Međutim, ono što je bitno jeste da je fedratinib u JAKARTA studiji pokazao značajnu efiksasnost u odnosu na placebo u pogledu smanjivanja sistemskih tegoba kao i veličine slezine (na kraju šestog terapijskog ciklusa, odnosno posle 6 meseci terapije, kod 47% bolesnika je značajno redukovan volumen slezine, dok je smanjenje simptoma bilo registrovano kod 40% bolesnika [25].
Kod bolesnika prethodno lečenih ruksolitinibom, postignut je takođe vrlo dobar sekundarni odgovor na terapiju jer je kod njih 55% postignuta ponovna redukcija slezine na ≥35%, mereno NMR ili CT pregledom, kao i dobra kontrola simptoma (26% bolesnika je imalo smanjenje simptoma za >50%), pri čemu je odgovor bio nešto bolji kod bolesnika koji nisu podnosili prethodnu terapiju ruksolitinibom [26].
Detaljna analiza specifične kohorte bolesnika sa incijalno niskim brojem trombocita u okviru JAKARTA studije pokazala je da se slezinski odgovor značajno ne razlikuje između bolesnika koji su incijalno imali Tr>100x109 /L i onih sa manjim brojem Tr, od 50-100x109 /L [27].
Na osnovu ovih rezultata fedratinib je uveden kao efiksan lek u lečenju bolesnika koji ne podnose ili nemaju/gube odgovor na prethodnu terapiju ruksolitinibom, čime se značajno poboljšavaju šanse bolesnika za dugotrajnom kontrolom bolesti.
Slično ruksolitinibu, neželjeni efekti fedratiniba su vezani za osnovni mehanizam delovanja, pa se javljaju anemija i trombocitopenija, nešto ređe infekcije, ali i već pomenut deficit vitamina B1 što se uspešno rešava primenom nadoknade [27].
MOMELOTINIB (OMJJARA®)
Momelotinib je najnoviji odobreni JAKi koji je ušao u kliničku primenu 2023. u SAD i 2024. godine u Evropi. Za razliku od ruksolitiniba, i fedratiniba, momelotinib deluje i na aktivin A receptor tipa I koji ima značajnu ulogu u modulaciji delovanja hepcidina čime se omogućava bolja dostupnost gvožđa iz rezervi za aktivnu eritropoezu, a time i smanjuje težina anemije kod bolesnika sa PMF [28],[29]. Upravo je zbog toga momelotinib preporučen za primenu kod bolesnika sa PMF koji imaju izraženu anemiju u sklopu bolesti [28]. Dve kliničke studije sa momelotinibom, SIMPLIFY-1 i 2 bile su slične po osnovnom dizajnu, sa time da je SIMPLIFY-1 [30] bila studija poređenja momelotiniba sa ruksolitinibom (po dizajnu non-inferiority trial) gde je pokazano da momelotinib nije inferioran u odnosu na standardnu terapiju, ruksolitinib. Ukupan odgovor u prvih 6 meseci u smislu stope značajne redukcije volumena slezine jeste (SVS≥35%) od 26,5%, što je komparabilno sa 29% u grupi bolesnika lečenih ruksolitinibom. Smanjenje simptoma kroz redukciju simptom skora (TSS50%. Međutim, ova razlika nije bila značajna, odnosno momelotinib nije bio značajno inferioran i u tom pogledu. Druga studija sa momelotinibom, SIMPLIFY-2 [29],[31] je kao kontrolnu grupu koristila ne samo ruksolitinib već je dozvoljavala primenu najbolje dostupne terapije (BAT, best available therapy) koja je uključivala i ruksolitinib kod bolesnika koji nisu postigli optimalni odgovor na prethodno lečenje ruksolitinibom. Rezultati ove studije pokazali su da primena momelotiniba nije značajnije uticala na značajno smenjenje volumena slezine, ali je značajno uticala na smanjenje ukupnog simptom skora (43% prema 21%). Obe ove studije su takođe pokazale da značajan broj bolesnika tokom lečenja momelotinibom postaje nezavistan od transfuzija, pa se u grupi lečenih momelotinibom to dogodilo kod 66% bolesnika u odnosu na 49% lečenih ruksolitinibom (SIMPLIFY-1). U drugoj studiji, 43% bolesnika lečenih momelotinibom postiglo je transfuzionu nezavisnost u odnosu na 21% bolesika na najboljoj dostupnoj terapiji (SIMPLIFY-2). Shodno tome, sprovedena je i studija koja je uporedila momelotinib sa primenom androgena (danazol) kod bolesnika sa PMF koji su prethodno lečeni primenom JAKi, a koji su razvili značajnu anemiju (MOMENTUM). Ta studija je pokazala da momelotinib smanjuje transfuzionu zavisnost do kraja incijalnih 6 meseci lečenja (31% prema 20% za bolesnike lečene danazolom) [2],[29].
Kao i kod drugih JAKi, pri primeni momelotiniba može se javiti prolazno pogoršanje anemije kao i pojava trombocitopenije, o čemu se mora voditi računa tokom lečenja uz titraciju doze leka.
PAKRITINIB (VONJO®)
Pakritinib je poslednji odobreni JAKi. Dostupan je trenutno u SAD gde je odobren kao orphan lek 2022. Godine, ali za sada nije odobren u Evropi. Nekoliko kliničkih ispitivanja je trenutno u toku i ona treba da pokažu realnu vrednost ovog JAKi u kliničkoj praksi, posebno kod bolesnika sa niskim brojem trombocita kod kojih je pakritinib u prethodnim studijama pokazao dobre rezultate. U odnosu na ruksolitinib i fedratinib gde je broj trombocita limitirajući faktor za uvođenje leka i postizanje optimalnog odgovora, pakritinib je u incijalnoj studiji PERSIST-1 [32] pokazao značajan efekat u smislu smanjenja volumena slezine u odnosu na najboju dostupnu terapiju (ali bez JAKi) gde je 19% bolesnika postiglo SVS≥35% u odnosu na samo 5% u kontrolnoj grupi. Ovi rezultati su dalje ispitivani u studiji PERSIST-2 [33] u koju su uključeni bolesnici sa značajnom trombocitopenijom (<100x109 /L) gde je kontrolna grupa obuhvatala različite terapije, a u najvećoj meri redukovane doze ruksolitiniba (45%). U ovoj studiji pakritinib je pokazao značajno smanjenje kako volumena slezine (SVS≥35% 18% prema 3%) tako i ukupnog skora simptoma (kod 25% prema 14% bolesnika).
Rezultati novih studija pokazaće pravu realnu vrednst pakritiniba kod bolesnika sa izraženom trombocitopenijom u PMF.
Kao i drugi JAKi pakritinib može da dovede do anemije, ali su takođe zbog efekta na inhbiciju AVRI receptora dugoročni efekti na bolesnike sa anemijom manji od ruksolitiniba i fedratiniba.
MOGUĆA SEKVENCA PRIMENE JAKI U LEČENJU BOLESNIKA SA PMF
U ovom trenutku u Evropi je dostupno tri a u SAD četiri JAKi koji se mogu kombinovati prema kliničkim i drugim specifičnim hematološkim odlikama, čime smo posle dužeg perioda prestali da budemo ograničeni na samo jedan lek.
Na grafikonu je prikazana orijentaciona shema redosleda primene i izbora JAK inhibitora u kliničkoj praksi [34].
Međutim, jedan od najvažnijih momenata u lečenju bolesnika sa PMF kao i sekundarnim mijelofibrozama (nastalim transformacijom iz policitemije vere ili esencijalne trombocitemije) je adekvatan tajming i pravovremeno uvođenje terapije. Analize podgrupa bolesnika unutar sprovedenih studija [35] kao i primena leka u realnom kliničkom okruženju je pokazali su da su rezultati uspešniji kada se JAKi, prvenstveno za sada ruksolitinib, uvedu ranije u toku bolesti kada bolesnik počinje da ispoljava simptome i tegobe čak i kada njegovi faktori rizika nisu previše ispoljeni (bolesnici u umerenoj/intermediate-1 fazi). Time se omogućava uvođenje leka u situacijama sa boljim bazalnim paremtrima krvne slike a isto tako se i omogućuje bolje i efikasnije delovanje JAKi [22],[35]. Za sada nije bilo kliničkih studija sa primenom JAKi u vrlo ranim fazama PMF, dok su rezultati primene ruksolitiniba kod bolesnika sa kasnom fazom policitemije vere pokazali da oni imaju dobar potencijal za kontrolu bolesti pa čak i za smanjivanje stope progresije bolesti u manifestnu fibrotičnu fazu, pa je ruksolitinib i odobren za lečenje bolesnika sa PV u fazi rezistencije na hidroksiureu, kako u SAD tako i u Evropi (EMA).
34])" width="2121" height="1313">
Kako je mehanizam kliničkih manifestacija u PMF vrlo kompleksan, te kako su često oni međusobno isprepletani, postoji potreba za kombinovanjem lekova koji deluju na različite molekularne sisteme unutar ćelija hematopoeze kao i na ćelije strome i njihove interakcije. Potencijal kombinovanja različitih agenasa je veoma veliki, od malih molekula kao što su signalni inhibitori drugih unutarćelijskih puteva, inhibitori apoptoze, ihibitori telomerase, do monoklonskih antitela usmerenih na neovaskularizaciju i angiogene i profibritične faktore. Imajući u vidu da je to predmet brojnih studija od kojih su mnoge u toku, osvrnućemo se samo na dva nova leka koja su do sada u kombinaciji pokazala značajne efekte na smanjenje volumena slezine kao glavnog kliničkog merila efikasnosti lekova za mijelofibrozu [36].
NAVITOKLAKS
Navitoklaks je aktivator proapototskih sistema unutar ćelije koji se zasniva na inhibiciji delovanja antiapoptoskih gena kao što su BCL-2 ali i BCL-XL koji je posebno aktivan kod bolesnika sa mijeloproliferativnim neoplazmama kao što je PMF [37]. Ovaj lek je još od 2007. godine u kliničkom razvoju i sprovedene su brojne studije čiji su dosadašnji rezultati pokazali efikasnost kako samog leka tako i leka u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekovima i signalnim inhibitorima. U PMF, navitoklaks se isputuje u nekoliko studija od kojih su dostupni rani rezulati REFINE i TRANSFORM-1 studije. REFINE studija je bila prva studija koja je primenjivala navitoklaks kod bolesnika koji prethodno nisu imali odgovor na ruksolitinib ili su isti izgubili, (add on studija) i dodavanje navitoklaksa je omogućilo da 26,5% bolesnika značajno redukuje volumen slezine kao i da se kod 30% bolesnika postigne značajno smanjenje simptoma merenih kroz specifični uputinik (TSS<50%) [37],[38].
Naredna, TRANSFORM-1 studija koja je u toku pokazala je dosta impresivne rezultate koji su prikazani na sastanku Američkog udruženja (ASH) 2023. godine i Evropskog udruženja hematologa 2024. godine [39]. Ova studija je zamišljena kao dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija u dve kohorte, pri čemu su svi bolesnici lečeni ruksolitinibom uz dodatak navitoklaksa, odnosno placeba. Preliminarni rezultati pokazali su da se u grupi bolesnika lečenih kombinacijom postiže značajno smanjene volumena slezine gde je 63,2% bolesnika postiglo cilj (SVS ≥35%) za razliku od 31,5% bolesnika u grupi koja je primala ruksolitinib sa placebom. Rezultati smanjenja TSS skora bili su manje impresivni jer je značajan broj bolesnika imao smanjenje simptoma u celini, a smanjenje TSS<50% je postugnuto u približno istoj meri u obe grupe bolesnika, 39,2% u grupi sa navitoklaksom i ruksolitinibom prema 41,7% u grupi na ruksolitinibu sa placebom, što je definitivno neposredni efekat ruksolitiniba na JAK/STAT puteve [37],[38],[39].
Jedan od najvećih problema primene navioklaksa je nastanak trombocitopenije i neophodnost precizne titracije terapije ali u dosadašnjem iskustvu kroz REFINE i TRANSFORM-1 i 2 studiju nije pokazana značajna učestalost krvarenja kao i potreba da se bolesnici isključe zbog izražene trombocitopenije [37].
PELABRESIB
Drugi lek koji obećava je pelabresib, specifični inhibitor bromodomena i ekstra-terminalnih (BET) domena proteina koji bi mogli da nishodno regulišu brojne gene uključene u onkogenezu. Pelabresib je u fazi kliničkog razvoja i u toku su različite studije sa brojnim malignim bolestima, a u mijeloproliferativnim neoplazama sprovedene su dve studije MANIFEST [40] i MANIFEST-2 [40],[41], pri čemu je studija MANIFEST-2 bila dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija kombinacije ruksolitiniba i pelabresiba, odnosno placeba. Studija MANIFEST-2 je pokazala da dodatak pelabresiba popravlja ukupni odgovor većine bolesnika na ruksolitinib, jer je SVS≥35% postignut kod 65,9% bolesnika u eksperimetalnoj grupi u odnosu na 35,2% bolesnika lečenih ruksolitnibom i placebom [41]. Takođe značajno smanjenje ukupnih simptoma je bilo znatno više u slučaju kombinacije pelabresiba i ruksolitiniba. TSS<50% je postignut kod 52,3% ispitanika na kombinaciji u odnosu na 46,3% u grupi na ruksolitinibu sa placebom. Ova studija je pokazala da je moguće postići dalju optimizaciju i poboljšanje incijalnog odgovora bolesnika na ruksolitinib čime se otvara mogućnost i za brojne druge kombinacije usmerene na poboljšanje ukupnog terapijskog ishoda bolesnika sa primarnom mijelofibrozom. Kao i drugi JAKi i pelabresib može dovesti do pogoršanja anemije kao i do pojave trombocitopenije, ali najveći broj bolesnika je vrlo dobro podneo ovu kombinovanu terapiju [40].
ZAKLJUČAK
Današnje terapijske mogućnosti u lečenju bolesnika sa mijelofibrozom obećavaju značajno poboljšanje opšteg kvaliteta života, smanjenje simptoma i smanjenje slezine i time vrlo verovatno i produženje života većine bolesnika, posebno ako se terapija uvede na vreme. Razvojem više JAKi dobili smo mogućnost boljeg terapijskog izbora u specifičnim kliničkim situacijama kao što su bolesnici sa citopeničnom mijelofibrozom ili sa izraženom transfuziono zavisnom anemijom čiji je dosadašnji kvalitet života bio neadekvatan. Pored toga, nova saznanja o biologiji bolesti, patofiziološkim i genetskim mehanizmima omogućiće u budućnosti nalaženje i drugih terapijskih ciljeva osim inhibicije JAK/ STAT puta, čime će verovatno kombinovana terapija u narednim godinama postati osnova lečenja bolesnika i u prvoj terapijskoj liniji [42].
Nadamo se da će u Srbiji uskoro biti dostupan barem još jedan od registrovanih JAK inhibitora čime bi naši bolesnici imali dodatne terapijske mogućnosti pored učešća u kliničkim studijama čija je dostupnost sporadična.
Informacije
-
Ključne reči:
-
Primljen:
-
Revidiran:
-
Prihvaćen:
-
Objavljen online:
-
DOI:
-
Kako citirati ovaj članak:
Andrija Bogdanović
Klinika za hematologiju, Univerzitetski klinički centar Srbije
Dr Koste Todorovića 2, 11000 Beograd, Srbija
Elektronska adresa:
1. Bogdanović A. Hronična granulocitna leukemija i mijeloproliferativne neoplazme (prava policitemija, primarna mijelofibroza i esencijalna trombocitemija). In: Poremećaji i bolesti krvi i krvotvornih organa kod starih osoba. Marisavljević D, Milošević B, Nikolić-Žugić J, Čokić V, Prostran M, editors. Beograd: Zavod za udžbenike i nastavna sredstva; 2017. p. 201-15.
2. Passamonti F, Mora B. Myelofibrosis. Blood. 2023 Apr 20;141(16):1954-70. doi: 10.1182/blood.2022017423. [CROSSREF]
3. Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2021 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol. 2021 Jan;96(1):145-62. doi: 10.1002/ ajh.26050. [CROSSREF]
4. Tefferi A. Primary myelofibrosis: 2023 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol. 2023 May;98(5):801-21. doi: 10.1002/ ajh.26857. [CROSSREF]
5. Gangat N, Tefferi A. Myelofibrosis biology and contemporary management Br J Haematol. 2020 Oct;191(2):152-70. doi: 10.1111/bjh.16576. [CROSSREF]
6. Zahr AA, Salama ME, Carreau N, Tremblay D, Verstovsek S, Mesa R, et al. Bone marrow fibrosis in myelofibrosis: pathogenesis, prognosis and targeted strategies. Haematologica. 2016 Jun;101(6):660-71. doi: 10.3324/haematol.2015.141283. [CROSSREF]
7. Čokić VP, Mossuz P, Han J, Socoro N, Beleslin-Čokić BB, Mitrović O, et al. Microarray and proteomic analyses of myeloproliferative neoplasms with a highlight on the mTOR signaling pathway. PLoS One. 2015 Aug 14;10(8):e0135463. doi: 10.1371/journal.pone.0135463. [CROSSREF]
8. Đikic D, Markovic D, Bogdanovic A, Mitrovic-Ajtic O, Suboticki T, Diklic M, et al. Oxidative and nitrosative stress in myeloproliferative neoplasms: the impact on the AKT / mTOR signaling pathway. J BUON. 2018 Sep-Oct;23(5):1481-91.
9. Šefer D, Bižić-Radulović S, Kraguljac-Kurtović N, Bogdanović A, Čokić V, Miljić P, et al. Proliferative characteristics of Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms – clinical implications. Int J Lab Hematol. 2017 Feb;39(1):21-31. doi: 10.1111/ijlh.12564. [CROSSREF]
10. Lekovic D, Gotic M, Skoda R, Beleslin-Cokic B, Milic N, Mitrovic-Ajtic O, et al. Bone marrow microvessel density and plasma angiogenic factors in myeloproliferative neoplasms: clinicopathological and molecular correlations. Ann Hematol. 2017 Mar;96(3):393-404. doi: 10.1007/s00277-016-2890-9. [CROSSREF]
11. Subotički T, Mitrović Ajtić O, Beleslin-Čokić BB, Nienhold R, Diklić M, Đikić D, et al. Angiogenic factors are increased in circulating granulocytes and CD34+ cells of myeloproliferative neoplasms. Mol Carcinog. 2017 Feb;56(2):567-79. doi: 10.1002/mc.22517. [CROSSREF]
12. Đorđevic V, Dencic-Fekete M, Jovanovic J, Bizic S, Jankovic G, Bogdanovic A, et al. Cytogenetics of agnogenic myeloid metaplasia: a study of 61 patients. Cancer Genet Cytogenet. 2007 Feb;173(1):57-62. doi: 10.1016/j.cancergencyto.2006.09.021. [CROSSREF]
13. Šefer D, Miljić P, Kraguljac-Kurtović N, Bižić-Radulović S, Bogdanović A, Knežević V, et al. Correlation between leukocyte-platelet aggregates and thrombosis in myeloproliferative neoplasms. Int J Lab Hematol. 2022 Apr;44(2):302-12. doi: 10.1111/ijlh.13754. [CROSSREF]
14. Palandri F, Sabattini E, Maffioli M. Treating early-stage myelofibrosis. Ann Hematol. 2019 Feb;98(2):241-53. doi: 10.1007/s00277-018-3526-z. [CROSSREF]
15. Lekovic D, Bogdanovic A, Sobas M, Arsenovic I, Smiljanic M, Ivanovic J, et al. Easily applicable predictive score for differential diagnosis of prefibrotic primary myelofibrosis from essential thrombocythemia. Cancers (Basel). 2023 Aug 20;15(16):4180. doi: 10.3390/cancers15164180. [CROSSREF]
16. Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, George G, Begna K, Schwager S, et al. DIPSS plus: a refined Dynamic International Prognostic Scoring System for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count, and transfusion status. J Clin Oncol. 2011 Feb 1;29(4):392-7. doi: 10.1200/JCO.2010.32.2446. [CROSSREF]
17. Guglielmelli P, Lasho TL, Rotunno G, Mudireddy M, Mannarelli C, Nicolosi M, et al. MIPSS70: Mutation-Enhanced International Prognostic Score System for transplantation-age patients with primary myelofibrosis. J Clin Oncol. 2018 Feb 1;36(4):310-8. doi: 10.1200/JCO.2017.76.4886. [CROSSREF]
18. Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, Levy RS, Gupta V, DiPersio JF, et al.; COMFORT-I investigators. Efficacy, safety, and survival with ruxolitinib in patients with myelofibrosis: results of a median 3-year follow-up of COMFORT-I. Haematologica. 2015 Apr;100(4):479-88. doi: 10.3324/haematol.2014.115840. [CROSSREF]
19. Harrison CN, Vannucchi AM, Kiladjian JJ, Al-Ali HK, Gisslinger H, Knoops L, et al. Long-term findings from COMFORT-II, a phase 3 study of ruxolitinib vs best available therapy for myelofibrosis. Leukemia. 2016 Aug;30(8):1701-7. doi: 10.1038/leu.2016.148. [CROSSREF]
20. Verstovsek S, Gotlib J, Mesa RA, Vannucchi AM, Kiladjian JJ, Cervantes F, et al. Long-term survival in patients treated with ruxolitinib for myelofibrosis: COMFORT-I and -II pooled analyses. J Hematol Oncol. 2017 Sep 29;10(1):156. doi: 10.1186/s13045-017-0527-7. [CROSSREF]
21. Al-Ali HK, Griesshammer M, Foltz L, Palumbo GA, Martino B, Palandri F, et al. Primary analysis of JUMP, a phase 3b, expanded-access study evaluating the safety and efficacy of ruxolitinib in patients with myelofibrosis, including those with low platelet counts. Br J Haematol. 2020 Jun;189(5):888-903. doi: 10.1111/bjh.16462. [CROSSREF]
22. Palandri F, Al-Ali HK, Guglielmelli P, Zuurman MW, Sarkar R, Gupta V. Benefit of early ruxolitinib initiation regardless of fibrosis grade in patients with primary myelofibrosis: a post hoc analysis of the single-arm phase 3b JUMP study. Cancers (Basel). 2023 May 22;15(10):2859. doi: 10.3390/cancers15102859. [CROSSREF]
23. Bogdanović A, Gotić M, Leković D, Ćojbašić I, Anđelković N, Perčić I, et al. Primena ruksolitiniba kod bolesnika sa mijelofibrozom: 5 godina iskustva u Srbiji. Zbornik Sažetaka 5-og Kongresa hematologa Srbije; 2022 Okt 6-9; Novi Sad, Srbija. p. 56.
24. Blair HA. Fedratinib: first approval. Drugs. 2019 Oct;79(15):1719-25. doi: 10.1007/s40265-019-01205-x. [CROSSREF]
25. Pardanani A, Tefferi A, Masszi T, Mishchenko E, Drummond M, Jourdan E, et al. Updated results of the placebo-controlled, phase III JAKARTA trial of fedratinib in patients with intermediate-2 or high-risk myelofibrosis. Br J Haematol. 2021 Oct;195(2):244-8. doi: 10.1111/bjh.17727. [CROSSREF]
26. Harrison CN, Schaap N, Vannucchi AM, Kiladjian JJ, Tiu RV, Zachee P, et al. Janus kinase-2 inhibitor fedratinib in patients with myelofibrosis previously treated with ruxolitinib (JAKARTA-2): a single-arm, open-label, non-randomised, phase 2, multicentre study. Lancet Haematol. 2017 Jul;4(7):e317-24. doi: 10.1016/S2352-3026(17)30088-1. [CROSSREF]
27. Harrison CN, Schaap N, Vannucchi AM, Kiladjian JJ, Passamonti F, Zweegman S, et al. Safety and efficacy of fedratinib, a selective oral inhibitor of Janus kinase-2 (JAK2), in patients with myelofibrosis and low pretreatment platelet counts. Br J Haematol. 2022 Jul;198(2):317-27. doi: 10.1111/bjh.18207. [CROSSREF]
28. Keam SJ. Momelotinib: first approval. Drugs. 2023 Dec;83(18):1709-15. doi: 10.1007/s40265-023-01964-8. [CROSSREF]
29. Tefferi A, Pardanani A, Gangat N. Momelotinib (JAK1/JAK2/ACVR1 inhibitor): mechanism of action, clinical trial reports, and therapeutic prospects beyond myelofibrosis. Haematologica. 2023 Nov 1;108(11):2919-32. doi: 10.3324/haematol.2022.282612. [CROSSREF]
30. Mesa RA, Kiladjian JJ, Catalano JV, Devos T, Egyed M, Hellmann A, et al. SIMPLIFY-1: A phase iii randomized trial of momelotinib versus ruxolitinib in Janus kinase inhibitor-naive patients with myelofibrosis. J Clin Oncol. 2017 Dec 1;35(34):3844-50. doi: 10.1200/JCO.2017.73.4418. [CROSSREF]
31. Verstovsek S, Mesa R, Gupta V, Lavie D, Dubruille V, Cambier N, et al. Momelotinib long-term safety and survival in myelofibrosis: integrated analysis of phase 3 randomized controlled trials. Blood Adv. 2023 Jul 25;7(14):3582-91. doi: 10.1182/bloodadvances.2022009311. [CROSSREF]
32. Mesa RA, Vannucchi AM, Mead A, Egyed M, Szoke A, Suvorov A, et al. Pacritinib versus best available therapy for the treatment of myelofibrosis irrespective of baseline cytopenias (PERSIST-1): an international, randomised, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2017 May;4(5):e225-36. doi: 10.1016/S2352- 3026(17)30027-3. [CROSSREF]
33. Mascarenhas J, Hoffman R, Talpaz M, Gerds AT, Stein B, Gupta V, et al. Pacritinib vs best available therapy, including ruxolitinib, in patients with myelofibrosis: a randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2018 May 1;4(5):652-9. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.5818. [CROSSREF]
34. Venugopal S, Mascarenhas J. Novel therapeutics in myeloproliferative neoplasms. J Hematol Oncol. 2020 Dec 2;13(1):162. doi: 10.1186/s13045-020- 00995-y. [CROSSREF]
35. Verstovsek S, Kiladjian JJ, Vannucchi AM, Mesa RA, Squier P, Hamer-Maansson JE, et al. Early intervention in myelofibrosis and impact on outcomes: a pooled analysis of the COMFORT-I and COMFORT-II studies. Cancer. 2023 Jun 1;129(11):1681-90. doi: 10.1002/cncr.34707. [CROSSREF]
36. Tremblay D, Mascarenhas J. Next generation therapeutics for the treatment of myelofibrosis. Cells. 2021 Apr 27;10(5):1034. doi: 10.3390/cells10051034. [CROSSREF]
37. Pemmaraju N, Garcia JS, Perkins A, Harb JG, Souers AJ, Werner ME, et al. New era for myelofibrosis treatment with novel agents beyond Janus kinase-inhibitor monotherapy: focus on clinical development of BCL-X(L) /BCL-2 inhibition with navitoclax Cancer. 2023 Nov 15;129(22):3535-45. doi: 10.1002/ cncr.34986. [CROSSREF]
38. Pemmaraju N, Garcia JS, Potluri J, Harb JG, Sun Y, Jung P, et al. Addition of navitoclax to ongoing ruxolitinib treatment in patients with myelofibrosis (REFINE): a post-hoc analysis of molecular biomarkers in a phase 2 study. Lancet Haematol. 2022 Jun;9(6):e434-44. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00116-8. [CROSSREF]
39. Pemmaraju N, Mead AJ, Somervaille TCP, McCloskey JK, Palandri F, Koschmieder S, et al. Transform-1: A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, international phase 3 study of navitoclax in combination with ruxolitinib versus ruxolitinib plus placebo in patients with untreated myelofibrosis. Blood. 2023 Nov 2; 142 (Suppl. 1):620. doi: 10.1182/ blood-2023-173509. [CROSSREF]
40. Mascarenhas J, Kremyanskaya M, Patriarca A, Palandri F, Devos T, Passamonti F, et al. MANIFEST: Pelabresib in combination with ruxolitinib for Janus kinase inhibitor treatment-naive myelofibrosis. J Clin Oncol. 2023 Nov 10;41(32):4993-5004. doi: 10.1200/JCO.22.01972. [CROSSREF]
41. Harrison CN, Gupta VK, Gerds AT, Rampal R, Verstovsek S, Talpaz M, et al. Phase III MANIFEST-2: pelabresib + ruxolitinib vs placebo + ruxolitinib in JAK inhibitor treatment-naive myelofibrosis. Future Oncol. 2022 Sep;18(27):2987- 97. doi: 10.2217/fon-2022-0484. [CROSSREF]
42. Chifotides HT, Masarova L, Verstovsek S. SOHO state of the art updates and next questions: novel therapeutic strategies in development for myelofibrosis. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2023 Apr;23(4):219-31. doi: 10.1016/j. clml.2022.12.014. [CROSSREF]
- Shema 1. Osnovni prikaz patofizioloških događaja u nastanku primarne mijelofibroze.
- Danas su u Americi i Evropi registrovani sledeći JAK inhibitori:
- Grafikon 1. Uporedni rezultati i efikasnost različitih JAKi u kliničkim studijama (stepen redukcije slezine, SVS≥35%) (videti dalje tekst)
- Grafikon 2. Uporedni rezultati i efikasnost različitih JAKi u kliničkim studijama (stepen redukcije ukupnog simptom skora, TSS<50%) (videti dalje tekst)
- Grafikon 2. Moguća primena odobrenih JAKi prema linijama terapije i kliničkim odlikama bolesnika u lečenju PMF (modifikovano prema Venugopal i sar. [34])