Kliničke manifestacije udružene sa prisustvom antifosfolipidnih antitela

Antifosfolipidna antitela (aPL antitela; engl. antiphospholipid antibodies) su heterogena grupa autoantitela koja su usmerena na anjonske fosfolipide ili proteine koji se vezuju za fosfolipide. Mogu biti udružena sa brojnim kliničkim manifestacijama u gotovo svim oblastima medicine, ali je antifosfolipidni sindrom (engl. antiphospholipid syndrome – APS) najpreciznije definisani entitet koji se karakteriše prisustvom ovih antitela. Najčešće kliničke manifestacije prisustva aPL antitela su tromboze, u bilo kom delu cirkulacije, kao i komplikacije trudnoće, u formi spontanog gubitka ploda ili prevremenog porođaja usled preeklampsije, eklampsije ili placentalne insuficijencije. Prema modifikovanoj Sapporo klasifikaciji iz 2006. godine, ove manifestacije predstavljaju jedini klinički kriterijum za dijagnozu APS-a. Međutim, kod približno četvrtine bolesnika sa APS-om, prisutne su i druge patološke promene, koje su često udružene sa aPL antitelima, ali koje ne ulaze u zvanične kriterijume za klasifikaciju ove bolesti. Značajno je da ove manifestacije mogu biti udružene sa aPL antitelima i u odsustvu tromboze ili patologije trudnoće, dakle bez zadovoljenih kriterijuma za APS. Prepoznavanje nekriterijumskih manifestacija je od velikog značaja pošto bi njihov nalaz trebalo da skrene pažnju na moguće prisustvo aPL antitela i ukaže na postojanje APS-a ili na rizik od njegove pojave. Najnovija klasifikacija, objavljena 2023. godine, od strane Američkog koledža za reumatologiju/Evropske alijanse udruženja za reumatologiju (engl. American College of Rheumatology/European Alliance of Associations for Rheumatology – ACR/EULAR), proširila je spisak kliničkih kriterijuma za prepoznavanje antifosfolipidnog sindroma. Ova klasifikacija ima veću specifičnost ali manju senzitivnost u prepoznavanju APS-a u odnosu na ranije kriterijume. Za sada su ACR/EULAR kriterijumi prevashodno namenjeni za odabir bolesnika u kliničkim studijama, a ne za dijagnostikovanje APS-a u svakodnevnoj kliničkoj praksi.

UVOD

Poremećaji u regulaciji imunološkog sistema i abnormalna produkcija autoantitela mogu uzrokovati veći broj autoimunih bolesti. Autoantitela koja su usmerena ka specifičnim antigenima obično su udružena sa tipičnom kliničkom slikom kao što je slučaj sa reumatoidnim faktorom kod reumatoidnog artritisa. S druge strane, prisustvo antifosfolipidnih antitela ispoljava se putem brojnih i heterogenih kliničkih manifestacija. Najsnažnija povezanost aPL antitela je dokazana sa pojavom tromboze ili razvojem komplikacija u trudnoći, ali se ova antitela mogu naći i kod čitavog niza drugih oboljenja u čijoj patogenezi ova antitela imaju manje jasnu ulogu [1]. Gotovo da nema oblasti kliničke medicine u kojoj ne postoji neka bolest ili poremećaj koji predstavljaju manifestaciju prisustva aPL antitela. Međutim, i pored uloge u patogenezi nekih od najčešćih bolesti, značaj aPL antitela je u svakodnevnoj praksi prilično potcenjen. Na primer, iako se ova antitela mogu naći kod 10% bolesnika sa infarktom srca, njihovo određivanje često nije deo rutinske prakse čak ni kod mlađih osoba sa trombozom koronarnih arterija [2].

Od posebnog značaja je napomenuti da aPL antitela najčešće predstavljaju perzistentni rizik za pojavu ili progresiju oboljenja sa kojima su udružena. Zbog toga je važno poznavati kliničke manifestacije aPL antitela kako bi se što ranije moglo dijagnostikovati njihovo prisustvo i preduzeti lečenje oboljenja do kojeg dovode.

ANTIFOSFOLIPIDNA ANTITELA

Termin antifosfolipidna antitela predstavlja zajednički naziv za heterogenu grupu autoantitela usmerenih ka anjonskim fosfolipidima ili proteinima koji se vezuju za fosfolipide [3]. Mogu biti tranzitorna (prolazna) i perzistentna. Tranzitorna antitela se najčešće javljaju u okviru akutnih virusnih infekcija i iščezavaju u roku od nekoliko nedelja, pri čemu uglavnom ne dovode do kliničkih manifestacija [4]. S druge strane, perzistentna aPL antitela koja su udružena sa kliničkim manifestacijama mogu se javiti kao samostalni (primarni) fenomen ili mogu pratiti autoimune ili neke druge hronične bolesti.

Brojne studije su uverljivo dokumentovale da je nalaz antikardiolipinskih antitela (aCL antitela; engl. anticardiolipin antibodies) IgG i IgM klase, anti beta 2 glikoprotein I antitela (anti β2GPI antitela) IgG i IgM klase i lupusnog antikoagulansa (engl. lupus anticoagulant – LAC) značajno povezan sa većim rizikom od nastanka tromboze ili komplikacija u toku trudnoće. Zbog toga je prisustvo bar jednog od ovih antitela neophodan laboratorijski kriterijum za dijagnozu antifosfolipidnog sindroma [5]. Antifosfolipidna antitela mogu biti usmerena i na najmanje 20-tak drugih fosfolipida ili fosfolipid-vezujućih proteina, kao što su fosfatidilserin, protein C, protein S, aneksin II, aneksin V, trombomodulin i drugi. Za ova aPL antitela nije dokazana definitivna povezanost sa kliničkim manifestacijama pa se njihovo određivanje ne preporučuje u redovnoj kliničkoj praksi [5].

Laboratorijska metodologija za dokazivanje antifosfolipidnih antitela obuhvata dve osnovne grupe testova: prisustvo LAC-a se dokazuje koagulacionim metodama dok se aCL antitela i anti β₂GPI antitela detektuju enzimskim imunosorbentnim esejom (enzyme-linked immunosorbent assay – ELISA) ili drugim imunoesejima baziranim na principu vezivanja antitela za kardiolipin ili β₂GPI u čvrstoj fazi. Ove metode detektuju heterogene populacije aPL antitela koja mogu biti usmerena ka različitim antigenima – u imunoesejima to su kardiolipin ili β₂GPI, a u slučaju lupusnog antikoagulansa antigeni su fosfolipid-vezujući proteini kao što su β₂GPI ili protrombin [6]. Novije studije su pokazale da kliničko ispoljavanje prisustva aPL antitela u značajnoj meri zavisi od njihovog profila. Pojava tromboze ili komplikacija trudnoće najsnažnije korelira sa istovremenim postojanjem aCL antitela, anti β₂GPI antitela i LAC-a (tzv. trostruka pozitivnost) [7]. Pokazano je da antitela usmerena na domen D1 u β₂GPI molekulu imaju najveći potencijal da dovedu do kliničkih manifestacija antifosfolipidnog sindroma [8].

Prisustvo aPL antitela se može ispoljiti na četiri osnovna načina: kao prisustvo asimptomatskih antitela, kao APS, kao katastrofični APS i putem kliničkih manifestacija koje nisu obuhvaćene kriterijumima za klasifikaciju antifosfolipidnog sindroma.

ASIMPTOMATSKO PRISUSTVO APL ANTITELA

Interesantno je da se prisustvo aPL antitela može dokazati kod približno 1% – 5% osoba u opštoj populaciji, pri čemu učestalost pozitivnog nalaza raste kod starijih osoba, te osoba sa autoimunim bolestima, hroničnim infekcijama i malignitetima [9]. Nije zapažena povezanost između titra i vrste antifosfolipidnih antitela i pojave kliničkih manifestacija kod asimptomatskih osoba [10].

ANTIFOSFOLIPIDNI SINDROM

Antifosfolipidni sindrom je sistemska autoimuna bolest koju karakteriše perzistentno prisustvo aPL antitela sa jedne strane, odnosno dokazana tromboza u bilo kojem delu cirkulatornog sistema i/ili patologija trudnoće, sa druge strane. Prvi, tzv. Sapporo kriterijumi za klasifikaciju antifosfolipidnog sindroma publikovani su 1999., a revidirani su 2006. godine (tzv. Sydney kriterijumi) [11],[5]. Interesantno je da, prema revidiranoj klasifikaciji, brojne kliničke manifestacije za koje se zna da često mogu biti udružene sa prisustvom aPL antitela nisu uvrštene u kriterijume za prepoznavanje definitivnog APS-a. Međutim, klasifikacioni kriterijumi nedavno publikovani od strane ACR/EULAR proširuju spektar kliničkih manifestacija koje se smatraju ispoljavanjem antifosfolipidnog sindroma [12].

Prema ACR/EULAR kriterijumima, boduje se šest kliničkih domena (tromboza vena, tromboza arterija, tromboza u mikrocirkulaciji, obstetričke komplikacije, promene na srčanim zaliscima i hematološke manifestacije) kao i dva laboratorijska domena. U odnosu na modifikovanu Sapporo klasifikaciju u kojoj su svi kriterijumi imali istu težinu, u ACR/EULAR klasifikaciji je izvršeno rangiranje kriterijuma prema važnosti zasnovanoj na specifičnosti za prisustvo APS-a. Tako, na primer, u obstetričkim kriterijumima, postojanje ≥ 3 konsekutivna gubitka ploda pre desete nedelje trudnoće se vrednuje jednim bodom i ima manju važnost u odnosu na tešku placentalnu insuficijenciju pre 34. nedelje trudnoće, koja se ocenjuje sa četiri boda. Definitivna dijagnoza se dobija zbirom bodova pojedinačnih kliničkih i laboratorijskih kriterijuma, pri čemu je za definitivnu dijagnozu APS-a neophodno najmanje tri klinička i tri laboratorijska boda. Osnovni cilj ACR/EULAR klasifikacije je da se unapredi specifičnost u prepoznavanju APS-a, kako bi se formirale što homogenije grupe bolesnika za kliničke studije. Međutim, na taj način se značajno smanjuje senzitivnost u prepoznavanju APS-a, odnosno povećava verovatnoća neprepoznavanja bolesti kod pojedinačnog bolesnika. U Tabeli 1 su uporedno prikazani kriterijumi za prepoznavanje APS-a po revidiranoj Sapporo i novoj ACR/EULAR klasifikaciji.

Tabela 1. Poređenje kriterijuma za antifosfolipidni sindrom po modifikovanoj Sapporo i ACR/EULAR klasifikaciji

TROMBOZA VELIKIH KRVNIH SUDOVA

Za razliku od urođene trombofilije, tromboze udružene sa aPL antitelima se mogu javiti u bilo kom delu cirkulatornog sistema, odnosno u venama, arterijama i mikrocirkulaciji. Tromboze dubokih vena donjih ekstremiteta, sa ili bez trombne embolije pluća, predstavljaju najtipičniju kliničku manifestaciju antifosfolipidnog sindroma. U jednoj meta-analizi je pokazano da se kod približno 10% bolesnika sa trombozom dubokih vena može dokazati prisustvo aPL antitela [13]. Bolesnici sa trombozom i aPL antitelima su u visokom riziku od recidiva tromboze nakon obustavljanja antikoagulantne terapije, a mortalitet kod ovih osoba u toku četvorogodišnjeg praćenja je bio značajno veći u odnosu na osobe sa trombozom ali bez aPL antitela [14].

Infarkt mozga i tranzitorni ishemični atak (TIA) predstavljaju najčešće manifestacije tromboze arterija kod bolesnika sa APS-om [15]. Veza između infarkta mozga i prisustva aPL antitela je snažnija kod mlađih nego kod starijih osoba, a moguće je da i etnički faktori imaju važnu ulogu, pri čemu je infarkt mozga posebno čest kod bolesnika azijskog porekla. U jednoj japanskoj studiji, 61% bolesnika sa APL sindromom prezentovalo je infarktom mozga. Treba imati na umu da infarkt mozga ili tranzitorni ishemični atak može biti i posledica embolizacije sa izmenjenih aortnih ili mitralnih valvula, što nije redak nalaz kod bolesnika sa aPL antitelima.

Infarkt srca nije česta manifestacija antifosfolipidnog sindroma. U jednoj novijoj studiji, prisustvo aPL antitela je nađeno kod 11% od ukupno 805 konsekutivnih bolesnika sa prvim infarktom srca mlađih od 75 godina i kod 1% od ukupno 805 zdravih osoba [16]. Pored toga, pokazano je da prisustvo antifosfolipidnih antitela povećava rizik od rekurentnog ishemijskog događaja kod bolesnika koji imaju koronarnu bolest [17].

PATOLOGIJA TRUDNOĆE

Komplikacije u trudnoći su česta manifestacija prisustva aPL antitela kod žena u reproduktivnom dobu. Najčešće ali najmanje specifične obstetričke manifestacije su ponavljani gubici ploda pre desete nedelje gestacije. Kasniji gubici ploda kao i insuficijencija posteljice koja uzrokuje porođaj pre 34. nedelje trudnoće znatno snažnije sugerišu prisustvo aPL antitela. Kod žena sa aPL antitelima povećan je rizik abrupcije posteljice i pojave sindroma karakterisanog hemolizom, porastom jetrenih enzima i trombocitopenijom odnosno HELLP sindroma (Hemolysis, Elevated Liver enzyme levels, and Low Platelet levels – HELLP syndrome).

Interesantno je da značajan broj žena sa aPL antitelima pokazuju izrazitu sklonost ka obstetričnim komplikacijama bez ispoljavanja sklonosti ka trombozi pa neki autori koriste termine „obstetrični APL sindrom“ i „trombotični APL sindrom“, ali još uvek nema jasnih patofizioloških kriterijuma za ovakvu podelu [18].

TROMBOZA U MIKROCIRKULACIJI

Tromboza sitnih krvnih sudova u različitim organima se javlja kod približno 12% bolesnika sa APS-om i ređa je u odnosu na trombozu arterija i vena [19]. Najčešće se dokazuje patohistološkim pregledom i dominantan je nalaz kod bolesnika sa katastrofičnim antifosfolipidnim sindromom. Može se ispoljiti u velikom broju organa ali su najčešće zahvaćeni koža i bubrezi. U koži se mikrotromboze mogu javiti kao livedoidna vaskulopatija, superficijalna gangrena, subakutni nodusi ili ekhimoza. U srcu i mozgu mikrotromboze mogu rezultovati mikrotrombima i mikroinfarktima dok u plućima mogu rezultovati alveolarnom hemoragijom ili akutnim respiratornim distres sindromom. Mikrotromboze u bubrezima se ispoljavaju kao akutna bubrežna insuficijencija, hipertenzija ili trombotična mikroangiopatija. Infarkti creva, jetre, slezine ili pankreasa mogu biti manifestacije tromboze sitnih krvnih sudova u ovim organima. Do formiranja tromba može doći i u sitnim sudovima retine sa znacima retinalne vaskulopatije.

KOŽNE LEZIJE KOD BOLESNIKA SA APL ANTITELIMA

Koža je često zahvaćena kod bolesnika sa prisutnim aPL antitelima. Livedo reticularis je načešća kožna promena kod bolesnika sa APS-om i prisutan je kod približno 24% bolesnika sa ovom bolešću. Njegovo prisustvo bi trebalo redovno da pobudi sumnju na APS, mada zbog male specifičnosti, livedo reticularis nije uvršten u kliničke kriterijume APS-a prema novoj ACR/ EULAR klasifikaciji [15]. Kod nekih bolesnika, aPL antitela su udružena sa ulceracijama na potkolenicama, gangrenom distalnih delova prstiju i pseudovaskulitisom. Interesantno je da se prisustvo aPL antitela može naći kod približno 50% bolesnika sa tzv. Snedonovim sindromom koji podrazumeva postojanje promena na koži po tipu livedo racemosa i ponavljanih TIA ili infarkta mozga. Livedo racemosa je po morfološkim karakteristikama sličan livedo reticularis-u i predstavlja ljubičastu, simetričnu, mrežastu šaru na koži trupa koja ne iščezava pri zagrevanju kože. Kod značajnog procenta bolesnika sa Snedonovim sindromom, prisutni su i arterijska hipertenzija i valvularne mane srca [20].

KARDIOLOŠKE MANIFESTACIJE

Promene na srčanim zaliscima, u smislu zadebljanja valvula, disfunkcije zaliska ili prisustva vegetacija mogu se naći kod približno 14% bolesnika sa APS-om [15]. Kod bolesnika sa sistemskim eritemskim lupusom (SEL) i antifosfolipidnim antitelima, promene na valvulama su češće nego kod bolesnika bez SEL-a. U najnovijoj ACR/EULAR klasifikaciji, promene na srčanim zaliscima su uvrštene kao klinički kriterijum u prepoznavanju APS-a.

HEMATOLOŠKE MANIFESTACIJE

Trombocitopenija je najčešći hematološki nalaz kod bolesnika sa APS-om, koji zbog svoje nespecifičnosti nije bio prepoznat kao kriterijum u revidiranoj Sapporo klasifikaciji. Broj trombocita ispod 100 x 10⁹ /L je prisutan kod približno 30% bolesnika sa APS-om, pri čemu je veća učestalost trombocitopenije kod bolesnika sa sekundarnim APS-om nego kod onih sa primarnim APS-om. Trombocitopenija je najčešće umerenog stepena sa brojem trombocita 50 – 100 x 10⁹ /L. Interesantno je da se prisustvo aPL antitela može dokazati kod približno 40% bolesnika sa primarnom imunološkom trombocitopenijom, bez drugih kriterijuma za APS [15]. Autoimuna hemolizna anemija se može naći kod oko 10% bolesnika sa APSom. Nalaz neimunološke hemolizne anemije kod bolesnika sa APS-om može ukazivati na mehaničku hemolizu u okviru katastrofičnog antifosfolipidnog sindroma.

BUBREŽNE MANIFESTACIJE

Bubrežne manifestacije, u formi nefropatije koja prati APS, uglavnom su posledica trombotične mikroangiopatije. Najčešće se ispoljavaju u vidu arterijske hipertenzije, nefrotskog sindroma ili češće subnefrotske proteinurije i bubrežne insuficijencije. Pri patohistološkom pregledu se uočavaju hiperplazija i fibroza intime, fokalna kortikalna atrofija i okluzije sitnih arterija [21].

MANIFESTACIJE CENTRALNOG NERVNOG SISTEMA

Pored tranzitornog ishemičnog ataka, infarkta mozga i tromboze venskih sudova mozga, koji ulaze u klasifikacione kriterijume i po revidiranoj Sapporo i po ACR/ EULAE klasifikaciji, prisustvo antifosfolipidnih antitela može biti udruženo sa epilepsijom, migrenom i horeom. U retke manifestacije spadaju i amaurosis fugax i transverzni mijelitis [12].

KATASTROFIČNI ANTIFOSFOLIPIDNI SINDROM

Akutna egzacerbacija protrombogenog stanja u krvi sa pojavom mikrotoromboza u većem broju organa kod bolesnika sa aPL antitelima naziva se katastrofični APS. Javlja se kod približno 1% bolesnika sa APS-om i najčešće ga pokreću pojava infekcije, hirurške ili druge invazivne procedure ili prekid u primeni antikoagulantne terapije. Katastrofični APS karakteriše brzo nastupajuća insuficijencija većeg broja organa, pri čemu je najčešće kompromitovana funkcija pluća (24% bolesnika), centralnog nervnog sistema (18% bolesnika) i bubrega (18% bolesnika) [22]. Katastrofični APS predstavlja životno ugrožavajuće stanje i, uprkos primeni terapije, smrtnost kod ove bolesti je još uvek oko 30%.

ZAKLJUČAK

Antifosfolipidna antitela su udružena sa širokim spektrom kliničkih manifestacija u gotovo svim medicinskim oblastima. Različite forme tromboze i pojava komplikacija u trudnoći su najtipičnije manifestacije i predstavljaju kliničke kriterijume za utvrđivanje postojanja antifosfolipidnog sindroma kod osoba sa aPL antitelima. S druge strane, povezanost aPL antitela i brojnih drugih kliničkih manifestacija koje ne predstavljaju zvanične kriterijume u klasifikaciji APS-a nije uvek jasna i konzistentna. Međutim, prepoznavanje ovih manifestacija ipak ima veliki značaj jer skreće pažnju na moguće prisustvo aPL antitela i daje povod za temeljno ispitivanje prisustva drugih laboratorijskih i kliničkih kriterijuma za postojanje antifosfolipidnog sindroma. Iako je najnovija klasifikacija APS-a preporučena od strane ACR/ EULAR usvojila dodatne kliničke kriterijume koji nisu postojali u prethodnoj klasifikaciji, treba imati u vidu da su sve trenutno važeće preporuke za lečenje APS-a donete na osnovu prethodnih, tzv. revidiranih Sapporo kriterijuma. Zbog toga, klasifikacione ACR/EULAR kriterijume, koji su prevashodno namenjeni za selekciju bolesnika u kliničkim studijama, za sada ne treba koristiti pri postavljanju dijagnoze antifosfolipidnog sindroma kod pojedinačnih bolesnika u svakodnevnoj praksi.

SKRAĆENICE

aPL antitela – antifosfolipidna antitela (engl. antiphospholipid antibodies)
APS – antifosfolipidni sindrom (engl. antiphospholipid syndrome)
ACR/EULAR – engl. American College of Rheumatology/European Alliance of Associations for Rheumatology
SEL – sistemski eritemski lupus
LAC – engl. lupus anticoagulant
ELISA – enzimski imunosorbentni esej (enzyme-linked immunosorbent assay)
aCL antitela – antikardiolipinska antitela (aCL antitela; engl. anticardiolipin antibodies)
β2GPI – beta 2 glikoprotein I
HELLP sindrom – sindrom karakterisan hemolizom, porastom jetrenih enzima i trombocitopenijom (Hemolysis, Elevated Liver enzyme levels, and Low Platelet levels – HELLP syndrome)
TIA – tranzitorni ishemični atak