Originalni rad

Hematologija

Kliničke karakteristike i preživljavanje odraslih pacijenata obolelih od akutne mijeloidne leukemije: iskustvo jednog centra

Marijana Virijević¹^,2, Zlatko Pravdić¹, Mirjana Cvetković¹, Lazar Trajković¹, Nikola Pantić¹, Nikica Sabljić¹, Jovan Rajić¹, Violeta Milošević¹, Ljubomir Jaković¹^,2, Andrija Bogdanović¹^,2, Nada Kraguljac-Kurtović¹, Jelica Jovanović¹, Vesna Đorđević¹, Milena Todorović Balint¹^,2, Ana Vidović¹^,2, Nada Suvajdžić-Vuković¹^,2, Mirjana Mitrović¹^,2

Univerzitetski klinički centar Srbije, Klinika za hematologiju, Beograd, Srbija
Univerzitet u Beogradu, Medicinski fakultet, Beograd, Srbija

SAŽETAK

Uvod/Cilj: Akutna mijeloidna leukemija (AML) je heterogena bolest, po svojim biološkim karakteristikama i po odgovoru na terapiju. Brojni prognostički faktori pri dijagnozi koji su u vezi sa samom bolešću kod pacijenta, terapija i odgovor na terapiju utiču na ishod AML-a. Uprkos velikoj stopi postizanja kompletne remisije, ukupno preživljavanje (engl. overall survival – OS) je i dalje loše. Cilj ovog istraživanja je da se odredi kliničko-biološki profil bolesnika sa AML-om i njegov prognostički uticaj na stopu OS i preživljavanje bez znakova bolesti (engl. disease-free survival – DFS).

Materijali i metode: Retrospektivna analiza obuhvatila je 271 bolesnika sa dijagnozom akutne mijeloidne leukemije postavljenom na Klinici za hematologiju, Univerzitetskog kliničkog centra Srbije (UKCS), između januara 2018. i januara 2023. godine. Analizirani su demografski parametri, ECOG PS (engl. Eastern Cooperative Oncology Group performance status), komorbiditeti, parametri laboratorijske analize i hematološke dijagnostike AML-a, kao potencijalni faktori rizika za OS i DFS, uz korišćenje univarijantnog Koksovog regresionog modela.

Rezultati: Od ukupno 271 pacijenta, 206 (76%) je lečeno intenzivnom hemioterapijom, od kojih je bilo 108 muškaraca i 98 žena. Prosečna starost ovih ispitanika je bila 50,3 godine. Prema klasifikaciji rizika Evropske mreže za leukemiju (engl. European LeukemiaNet – ELN), najviše je bilo bolesnika intermedijarnog stepena rizika, odnosno 128 (62,1%) pacijenata. Najzastupljeniji podtip AML-a je bio NOS AML (engl. AML not otherwise specified), prisutan kod 123 (59,7%) bolesnika. Univarijantna analiza je pokazala da su starost od ≥ 60 godina (p = 0,009) i vrednost Le ≥ 30 x 10⁹ /l (p = 0,031) nepovoljni prognostički parametri za OS. Podtip AML-a, MRC (engl. myelodysplasia-related changes) bio je najznačajniji faktor rizika za kraće preživljavanje bez znakova bolesti (p = 0,027).

Zaključak: U analiziranoj grupi bolesnika sa AML-om lečenih intenzivnom terapijom, pokazali smo nisku stopu OS, kao i da godine starosti i MRC podtip AML-a predstavljaju nepovoljne faktore rizika za kraće ukupno preživljavanje, odnosno preživljavanje bez znakova bolesti.

UVOD

Akutna mijeloidna leukemija (AML) je heterogena maligna bolest hematopoeznog sistema koju karakteriše klonska proliferacija nediferentovanih mijeloidnih prekursora tj. blasta [1]. Usled nakupljanja nezrelih ćelija dolazi do potiskivanja i oštećenja normalnih ćelija hematopoeze, što se posledično klinički manifestuje kao infekcija, anemija i krvarenje [2]. Povremeno, AML može da ima ekstramedularnu prezentaciju, uključujući i zahvaćenost centralnog nervnog sistema (CNS) [3].

AML je bolest starijeg životnog doba – prosečna starosti pacijenata u trenutku postavljanja dijagnoze je 69 godina. Spada u retke bolesti, sa godišnjom incidencijom od 4,2 /100.000 stanovnika, i češća je kod muškaraca (M : Ž = 5,1/100.000 : 3,5/100.000) [4].

Poznato je nekoliko faktora rizika koji se dovode u vezu sa nastankom AML-a: izloženost mutagenim faktorima spoljašnje sredine, prethodna hemioterapija i druge hematološke bolesti [2]. Novija istraživanja su pokazala povezanost AML-a i urođenog nasleđivanja u okviru porodice [5],[6].

Tehnološki napredak u molekularnoj dijagnostici doveo je do novih saznanja o biologiji AML-a. Prethodna klasifikacija AML-a Svetske zdravstvene organizacije (SZO), iz 2016. godine, predviđala je ≥ 20% blasta kao dijagnostički kriterijum, sa izuzetkom AML-a sa rekurentnim citogenetskim abnormalnostima (RCA) i obuhvatala je četiri glavne grupe: AML sa RCA, AML sa mijelodisplastičnim karakteristikama (engl. AML with myelodysplasia-related changes – MRC), AML nastala posle prethodnog lečenja (engl. therapy-related AML – t-AML) i NOS AML (engl. AML not otherwise specified) [5]. Međunarodna konsenzus klasifikacija (engl. International Consensus Classification – ICC) i klasifikacija SZO, iz 2022. godine, unapredile su prethodnu klasifikaciju AML-a, uvođenjem novih genetski definisanih entiteta za koje je granična vrednost procenta blasta snižena [6],[7]. Obe klasifikacije iz 2022. godine polaze od toga da je abnormalna morfologija rezultat poremećene ćelijske biologije, koja je uzrokovana somatskim mutacijama ili ekspresijom izmenjenih gena, pa se stoga više fokusiraju na ekstenzivno genetsko profilisanje u definisanju entiteta bolesti.

Prema SZO, konačna dijagnoza AML-a se postavlja na osnovu integrisanog dijagnostičkog algoritma koji uključuje rezultate nekoliko komplementarnih metoda: citomorfološke, imunofenotipske, citogenetske i molekularno genetske analize u formi objedinjenog izveštaja [6],[7].

Ishod AML je veoma heterogen i zavisi od niza faktora u vezi sa bolesnikom (godine starosti, ECOG PS (engl. Eastern Cooperative Oncology Group performance status), komorbiditeti) kao i u vezi sa samom bolešću (broj leukocita (Le) na dijagnozi, prethodni mijelodisplačni sindrom (MDS), patološki kariotip, molekularni markeri, prethodna citotoksična terapija) [2]. Genetske abnormalnosti predstavljaju snažan faktor rizika za nepovoljnu prognozu [1],[8]. Prema preporukama Evropske mreže za leukemiju (engl. European LeukemiaNet – ELN), stratifikacija rizika AML-a, koja se zasniva na citogenetskim i molekularnim aberacijama, obuhvata tri grupe rizika: povoljna, intermedijarna i nepovoljna [7]. Pored toga, procena merljive rezidualne bolesti (MRB) protočnom citometrijom i PCR (engl. polymerase chain reaction) metodom [7] pokazala je povezanost sa pojavom relapsa bolesti i kraćim ukupnim preživljavanjem (engl. overall survival – OS) [9].

Na izbor terapijskog pristupa, pored ECOG PS i komorbiteta utiče i prognostički molekularni profil AML-a [7]. Standard intenzivnog lečenja za bolesnike sa AMLom se sastoji od inicijalne indukcione terapije „7+3” (7 dana citarabin i 3 dana antraciklin) i postremisione konsolidacione terapije (protokoli bazirani na citarabinu), što je praćeno transplantacijom matičnih ćelija hematopoeze (TMĆH), ukoliko je indikovana [7],[10],[11]. U zavisnosti od godina starosti, stopa postizanja kompletne remisije (engl. complete remission - CR) varira. Za bolesnike starosti ≤ 60 godina prosek CR je 60-85%, uz petogodišnje OS od oko 30% [4],[10], dok je za pacijente starosti > 60 godina, stopa postizanja CR 40-60% i OS je manje od 10% [10],[12].

Današnji trendovi su usmereni u pravcu personalizovanog terapijskog pristupa prema specifičnom molekularnom profilu bolesti [13]. Genomska heterogenost AML-a je dovela do razvoja terapija koje direktno ciljaju mutacije, kao što su inhibitori FLT3 (engl. FMS-related receptor tyrosine kinase 3) i izocitrat dehidrogenaze 1/2 (IDH1/IDH2). Ove terapije su postale deo standardnog lečenja. Pored toga, uvedeni su i drugi inovativni lekovi poput gemtuzumab ozogamicina (GO), (anti CD33 monoklonsko antitelo), i CPX-351 (lipozomalna formulacija daunorubicina i citarabina) [7]. Uvođenjem terapija nižeg intenziteta, povećane su terapijske mogućnosti za sve bolesnike, posebno za starije pacijente ili za one koji ne ispunjavaju kriterijume za intenzivno lečenje. Tako je primena protokola sa BCL-2 (engl. B cell lymphoma 2) inhibitorom u kombinaciji sa niskim dozama citarabina ili sa hipometilirajućim agensima, pokazala unapređenje u lečenju ove grupe bolesnika [14],[15].

Uprkos nedavnom obećavajućem napretku i uvođenju novih terapijskih pristupa, ishod bolesnika sa AML-om i dalje nije u potpunosti zadovoljavajući [16]. U tom smislu, u toku su brojne studije inovativnih lekova, čiji preliminarni rezultati deluju ohrabrujuće, a čiji je cilj povećanje stope izlečenja AML-a.

Cilj ovog istraživanja je da se odredi kliničko-biološki profil bolesnika sa AML-om i njegov prognostički uticaj na stopu OS i na preživljavanje bez znakova bolesti (engl. disease-free survival – DFS).

MATERIJALI I METODE

Bolesnici

Retrospektivna analiza obuhvatila je 271 bolesnika sa AML-om, koji su dijagnostikovani i lečeni na Klinici za hematologiju Univerzitetskog Kliničkog centra Srbije, u periodu od januara 2018. do januara 2023. godine. Bolesnici sa akutnom promijelocitnom leukemijom nisu uključeni u ovo istraživanje. Dijagnoza AML-a postavljena je na osnovu integrisanog dijagnostičkog pristupa, a u skladu sa preporukama SZO iz 2016. godine [5]. Stratifikacija rizika bolesnika sa AML-om (povoljni, intermedijarni, nepovoljni) sprovedena je u skladu sa ELN preporukama [11]. U citogenetskoj analizi uzoraka koštane srži je korišćena standardna tehnika G traka [17]. Imunofenotipizacija je sprovedena metodom protočne citometrije na uzorcima koštane srži [18]. Prisustvo FLT3-ITD (engl. internal tandem duplication) i TKD (engl. tyrosine kinase domain) mutacija, kao i NPM1 (engl. nucleophosmin) mutacija je analizirano PCR metodama [19],[20]. Organomegalija, limfadenopatija, hipertrofija desni i CNS infiltracija su definisane kao ekstramedularna bolest (EMB). Ispitivanje prisustva leukemijskih ćelija u likvoru sprovedeno je metodom protočne citometrije kod simptomatskih i asimptomatskih bolesnika sa karakteristikama koje su povezane sa CNS infiltracijom (laktat dehidrogenaza (LDH) ≥ 450, Le ≥ 30×10⁹ /l, mijelomonocitni i/ili monocitni fenotip, ekspresija CD56, FLT3-ITD/TDK mutacije i CBF (engl. core binding factor)) u AML-u [21]. Prilikom postavljanja dijagnoze evidentirano je opšte funkcionalno stanje na osnovu ECOG PS skale [22]. Takođe je određivan i značaj postojećih komorbiditeta, na osnovu HCT-CI (engl. hematopoietic cell transplantation-specific comorbidity index) skora [23]. Kod svih bolesnika analizirani su sledeći laboratorijski parametri: leukociti – Le (x10⁹ /l), trombociti – Tr (x10⁹ /l), hemoglobin – Hb (g/l), LDH (U/l), procenat blasta u perifernoj krvi i u koštanoj srži.

Terapija

Većina bolesnika (206/271) je lečena intenzivnom terapijom (daunorubicin i citarabin po šemi ,,3+7’’), praćeno konsolidacijom uz primenu citarabina i TMĆH. Bolesnici koji nisu ispunjavali kriterijume za intenzivno lečenje (65/271) primali su neintenzivnu hemioterapiju (daunorubicin i citarabin po šemi ,,2+5’’ i ,,1+5”, niskodozni citarabin) ili suportivnu terapiju (6-merkaptopurin, hidroksiureja), u zavisnosti od opšteg funkcionalnog stanja i komorbiditetnog indeksa. Bolesnici koji su relapsirali i oni koji su bili primarno refraktarni, lečeni su protokolima spašavanja (engl. salvage), (fludarabin, citarabin, idarubicin, po protokolu FLAG-Ida ili mitoksantron, etopozid, citarabin, po protoklu MEC).

Procena terapijskog odgovora

Procena odgovora na terapiju definisana je prema preporukama ELN [11]: CR < 5% blasta u koštanoj srži, odsustvo cirkulišućih blasta, odsustvo EMB, apsolutni broj neutrofila ≥ 1,0×10⁹ /l i Tr ≥ 100 ×10⁹ /l. Relaps je definisan kao prisustvo ≥ 5% blasta u koštanoj srži ili pojava blasta u perifernoj krvi, kao i pojava EMB. Rana smrt je definisana kao smrt u periodu od 28 dana od otpočinjanja indukcione hemioterapije. Refraktorna bolest (RB), OS i DFS definisani su prema predloženim preporukama [11].

Statistička analiza

Za opisivanje podataka korišćene su deskriptivne analize (aritmetička sredina, medijana, standardna devijacija, učestalost). Dužina preživljavanja je analizirana pomoću Kaplan-Majerove metode, dok je log-rank test korišćen za poređenje preživljavanja među ispitivanim grupama. Univarijantni Koksov proporcionalni regresioni model je korišćen za identifikaciju faktora rizika. Statistička značajnost je definisana na p < 0,05. Statistički testovi su sprovedeni u softveru za statističku analizu IBM® SPSS® Statistics V25, IBM, USA.

REZULTATI

Kliničke karakteristike

Od ukupno 271 bolesnika sa AML-om, 206 (76%) pacijenata je lečeno primenom intenzivne hemioterapije, dok je 65 (24%) lečeno neintenzivnom terapijom. Kliničke karakteristike bolesnika lečenih intenzivnom terapijom su prikazane u Tabeli 1. Studija je obuhvatila 108 muškaraca i 98 žena (M : Ž 52,4% : 47,6%), prosečne starosti 50,3 ± 13,9 godina.

Tabela 1. Kliničko-biološke karakteristike bolesnika lečenih intenzivnom hemioterapijom

Distribucija bolesnika prema podtipu AML-a, a u skladu sa klasifikacijom SZO iz 2016. godine, bila je: AML sa RCA je imao 51 (24,76%) pacijent, od toga je bilo 32 (15,5%) bolesnika sa NPM1, 12 (5,6%) pacijenata sa inv(16) i 7 (3,4%) bolesnika sa t(8;21); MRC AML je imalo 27 (13,1%) pacijenata; dok je t-AML bila prisutna kod 5 (2,4%) bolesnika. Najviše je bilo bolesnika sa NOS AML, 123 (59,7%) pacijenta; bilo je 7 (7%) slučajeva AML-a sa minimalnom diferencijacijom, 21 (20%) slučaj AML-a bez sazrevanja, 26 (25%) slučajeva AML-a sa sazrevanjem, 33 (32%) slučaja akutne mijelomonocitne leukemije, 15 (15%) slučajeva akutne monoblastne i monocitne leukemije. FLT3-ITD pozitivnost je uočena u 38 (18,4%) slučajeva, dok je FLT3-TKD mutacija registrovana u 5 (2,4%) slučaja. U našoj grupi bolesnika, najveću zastupljenost pokazali su sledeći imunofenotipski antigeni na leukemijskim ćelijama: CD13 (90,7%), CD33 (93,9%), CD34 (74,4%) i CD117 (86%). Ukupno 26,1% bolesnika je imalo CD56 pozitivnu AML.

Ishod lečenja

Kompletna remisija je postignuta kod 92 od 158 (79,7%) slučajeva. Relaps bolesti je imalo 62 (67,4%) pacijenta, dok je primarno refraktornih bolesnika bilo 32 (20,3%). Rana smrt je zabeležena u 48 (23,3%) slučajeva. Glavni uzročnici rane smrti prikazani su u Grafikonu 1. Medijana OS je bila 12 meseci (10-13,9 meseci). Ukupno petogodišnje preživljavanje je iznosilo 19% (Slika 1. A). Medijana DFS je iznosila 13 meseci. Ukupno 51 od 157 (32,5%) bolesnika je lečeno transplantacijom matičnih ćelija hematopoeze. Bolesnici lečeni pomoću TMĆH su imali statistički značajno duže OS (medijana 20 meseci naspram 7 meseci; p < 0,001) u poređenju sa bolesnicima koji nisu lečeni ovom terapijom (Slika 1. B).

Grafikon 1. Uzroci rane smrti kod bolesnika sa AML-om lečenih intenzivnom terapijom

Slika 1. Krive preživljavanja bolesnika sa AML-om
A) Kriva petogodišnjeg preživljavanja bolesnika sa AML-om
B) Kriva preživljavanja kod transplantiranih i netransplantiranih bolesnika
C) Kriva preživljavanja kod bolesnika < 60 g naspram > 60 g
D) Kriva preživljavanja kod bolesnika sa MRC AML-om naspram pacijenata sa drugim podtipovima AML-a

Prognostički faktori OS i DFS

Univarijantna analiza je pokazala da su sledeće ispitivane karakteristike bile značajni prediktori za kraće OS: godine ≥ 60 (p = 0,009), (Slika 1. C), Le ≥ 30 x10⁹ /l (p = 0,031). Ostali ispitivani prognostički faktori nisu pokazali statističku značajnost (Tabela 2). Univarijantna analiza je pokazala da je loše DFS bilo značajno povezano sa MRC AML podtipom (p = 0,045) (Slika 1. D).

Tabela 2. Univarijantna analiza faktora rizika za OS kod bolesnika sa AML-om lečenih intenzivnom terapijom

Tabela 3. Univarijantna analiza faktora rizika za DFS kod bolesnika sa AML-om lečenih intenzivnom terapijom

DISKUSIJA

AML je heterogena bolest, kako po svojim citološkim, imunofenotipskim i citogenetsko-molekularnim karakteristikama, tako i po odgovoru na standardno lečenje i preživljavanju bolesnika [1],[2]. Uprkos visokoj stopi CR od 60-85%, prosečna stopa petogodišnjeg OS je niska, iznosi oko 30%, i značajno se razlikuje između različitih starosnih grupa, dostižući 50% kod mlađih bolesnika, dok je kod pacijenata starijih od 60 godina manja od 10% [4],[10],[24]. Brojni radovi su pokazali da prognostički faktori pri dijagnozi (citogenetsko-molekularni status, godine starosti, inicijalna leukocitoza, procenat blasta, podtip AML, ECOG PS, HCT-CI) imaju uticaj na ishod bolesti [1],[8],[25],[26],[27],[28],[29],[30]. Takođe, u druge značajne prediktore ishoda ubrajaju se odgovor na primenjenu terapiju i rezistencija na lekove [8],[31].

Naša grupa od 206 bolesnika koji su lečeni intenzivnom terapijom je bila mlađa, prosečne starosti 50,3 godina, u odnosu na literaturne podatke [4],[26], te niskog ECOG PS i HCT-CI skora. Najviše je bilo bolesnika sa NOS AML-om 123 (59,7%), prema SZO klasifikaciji iz 2016. godine, a u okviru ove grupe dominirali su bolesnici sa granulocitnom diferencijacijom (80/123, odnosno 65%), a najčešći podtip je bila AML sa sazrevanjem, što odgovara literaturnim podacima [5]. U našoj grupi bolesnika, EMB pri dijagnozi je prezentovala u vidu: hepatosplenomegalije (29,8%), limfadenopatije (21,6%) i hipertrofije desni (10,3%), dok je infiltracija CNS potvrđena kod 46 (22,3%) bolesnika, što je u skladu sa nedavno objavljenim rezultatima [3].

Naši bolesnici su imali veliku stopu postizanja CR (79,7%), dok je primarnu refraktornu bolest imalo 32 (20,3%) bolesnika što odgovora literaturnim podacima [10],[16]. Rana ili indukciona smrt se javila u 48 (23,3%) slučajeva. U kliničkim studijama, u poslednje dve decenije, uočava se smanjene smrtnosti povezane sa indukcionom terapijom sa 15-20% na manje od 5% [32]. Najčešći uzrok rane smrti bila je sepsa 52,6%. Infekcija je i inače opisana kao jedna od najčešćih uzroka rane smrti [33]. U našoj grupi, relaps se javio kod 62 (67,4%) bolesnika, što je više u odnosu na literaturne podatke [34],[16]. Lečenje pomoću TMĆH je jedina metoda kojom bolesnici mogu da se izleče od AML, što su pokazali i naši rezultati – postojala je statički značajna razlika u preživljavanju između transplantiranih i netransplantiranih bolesnika [2],[7],[10],[11].

U skladu sa brojnim drugim studijama [25],[26],[31], univarijantna analiza je istakla starost bolesnika pri dijagnozi kao prediktor kliničkog ishoda. Naime, rezultati naše studije pokazuju da bolesnici stariji od 60 godina nose 50% veći rizik za kraće OS u odnosu na mlađe. Činjenica da je medijana oboljevanja od AML-a 69. godina života, ukazuje na to da najveći broj bolesnika sa AML-om spada u grupu pacijenata sa nepovoljnim rizikom, nevezano od kliničkih i genetičkih parametara, što je u skladu sa ranijim studijama [25],[26]. Ovoj tvrdnji doprinosi i podatak da na svakih pet godina starosti odnos hazarda za nepovoljniji ishod lečenja raste za 22% [29]. Brojni su faktori koji bi mogli da objasne lošiju prognozu kod starijih bolesnika sa AML-om. Na prvom mestu jeste lošiji ECOG PS uslovljen brojnim komorbiditetima koji su povezani sa godinama starosti [25]. S druge strane, ranije studije su pokazale veću učestalost lošijih citogenetskih markera u starijoj populaciji u odnosu na mlađu. Naime, u studiji u kojoj su poređeni pacijenti mlađi od 56 godina u odnosu na one starije od 75 godina, nepovoljne citogenetske aberacije su bile prisutne kod 51% starijih, odnosno u 35% mlađih bolesnika sa AML-om [29]. U skladu sa time, povoljne citogenetske mutacije u grupi starijih pacijenata činile su samo 4%, dok je u grupi mlađih pacijenata 17% bilo nosilac povoljne citogenetske aberacije [29]. Veće prisustvo povoljnih aberacija kao što su CBF AML ili NPM1 kod mlađih bolesnika donekle odslikava i drugačiju prirodu AML-a u različitim starosnim populacijama. Sa starošću se smanjuje procenat povoljnih citogenetskih aberacija, a raste učestalost nepovoljnih, na prvom mestu kompleksnog i monozomalnog kariotipa, koji nose nepovoljniji rizik za CR i OS [30]. Takođe, u starijoj populaciji se češće sreće tzv. multidrug resistance fenotip: 57% u odnosu na 33% [30].

U našoj grupi obolelih od AML-a, klasifikacija rizika po ELN-u nije pokazala svoj prediktivni uticaj. Razlog za to može biti veličina našeg uzorka ili mogući uzrok može biti veoma mali udeo pacijenata sa povoljnim citogenetskim aberacijama u našoj ispitivanoj grupi, odnosno 27 (13,1%). Novi lekovi poput FTL3 inhibitora, GO i CPV-351, pokazali su svoj povoljan uticaj na ishod kod bolesnika sa AML-om [35],[36],[37]. Navedena ciljna terapija polako menja prognostičke kategorije bolesnika. Naime, uvođenje FLT3 inhibitora u terapiju AML-a je dovelo do toga da se AML sa FLT3 mutacijom, koja je do tada bila u najvećoj meri hemorezistentna [34],[25] i spadala u grupu nepovoljnih molekularnih aberacija, svrsta u intermedijarni stepen rizika u najnovijoj ELN klasifikaciji [7]. Napominjemo da su u našoj studiji bolesnici lečeni standardnim hemioterapijskim protokolima, bez ciljne terapije.

Pored prethodnog prisustva MDS-a, kao i MDS-povezanih citogenetskih abnormalnosti [5], MRC AML je povezana sa kompleksnim i monozomalnim kariotipom, kao i genskim mutacijama povezanim sa MDSom, kao što su: TP53, ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1, ZRSR2 [7]. U našoj grupi bolesnika sa MRC AML-om, u univarijantnoj analizi se pokazao nepovoljan uticaj na DFS. U studiji koja je poredila MCR AML bolesnike sa bolesnicima koji pripadaju podtipu NOS AML, prikazano je da su MRC AML bolesnici imali značajno nižu stopu CR [38]. Iako terapijske mogućnosti koje bi značajno produžile OS ovog podtipa AML-a, još uvek nisu istražene, terapija sa CPX-351 pokazala je veću stopu petogodišnjeg OS u poređenju sa standardnom hemioterapijom [37].

ZAKLJUČAK

U našoj studiji smo potvrdili da godine starosti predstavljaju nezavistan prognostički faktor ukupnog preživljavanja kod bolesnika sa AML-om. Takođe, rezultati našeg istraživanja ukazuju da MRC AML predstavlja nepovoljan prognostički parametar za DFS. Ukupno petogodišnje preživljavanje u analiziranoj grupi je bilo loše. S tim u vezi, uvođenjem novih terapijskih pristupa kao deo standardne terapije za lečenje AML-a, kao i uključivanje bolesnika u studije sa inovativnim lekovima, može doprineti poboljšanju ishoda bolesnika sa akutnom mijeloidnom leukemijom.

SPISAK SKRAĆENICA

AML – akutna mijelodna leukemija
OS – ukupno preživljavanje (engl. overall survival)
DFS – preživljavanje bez znakova bolesti (engl. disease-free survival)
ECOG PS – engl. Eastern Cooperative Oncology Group performance status
ELN – Evropska mreža za leukemiju (engl. European LeukemiaNet)
NOS – engl. not otherwise specified
MRC – engl. myelodysplasia-related changes
CNS – centralni nervni sistem
SZO – Svetska zdravstvena organizacija
RCA – rekurentne citogenetske abnormalnosti
t-AML – engl. therapy-related
AML ICC – engl. International Consensus Classification
MDS – mijelodisplačni sindrom
MRB – merljiva rezidualna bolest
PCR – engl. polymerase chain reaction
TMĆH – transplantacija matičnih ćelija hematopoeze
CR – kompletna remisija (engl. complete remission)
FLT3 – engl. fms-related receptor tyrosine kinase 3
FLT3-ITD – engl. mutation an internal tandem duplication
FLT3-TKD – engl. tyrosine kinase domain
NPM1 – engl. Nucleophosmin
IDH1/IDH2 – izocitrat dehidrogenaze ½
GO – gemtuzumab ozogamicin
CPX-351 – lipozomalna formulacija daunorubicina i citarabina
BCL-2 – engl. B cell lymphoma 2
EMB – ekstramedularna bolest
LDH – laktat dehidrogenaza
CBF – engl. core binding factor
HCT-CI – engl. hematopoietic cell transplantation-specific comorbidity index
RB – refraktorna bolest

Sukob interesa:

Nije prijavljen.

Informacije

Volumen 5 Broj 3

Septembar 2024

Strane 295-308

Ključne reči:

akutna mijeloidna leukemija, prognostički faktori, preživljavanje

Primljen:

25 Jul 2024
Revidiran:

05 Septembar 2024
Prihvaćen:

06 Septembar 2024
Objavljen online:

25 Septembar 2024
DOI:

10.5937/smclk5-52380

Kako citirati ovaj članak:

Virijević M, Pravdić Z, Cvetković M, Trajković L, Pantić N, Sabljić N, et al. Clinical characteristics and survival outcomes in acute myeloid leukemia patients: Single center experience. Serbian Journal of the Medical Chamber. 2024;5(3):295-308. doi: 10.5937/smclk5-52380

Preuzimanje citata

Autor za korespodenciju

Marijana Virijević
Klinika za hematologiju, Univerzitetski klinički centar Srbije
Dr Koste Todorovića 2, 11000 Beograd, Srbija
Elektronska adresa: Ova email adresa je zaštićena od spambotova. Omogućite JavaScript u vašem brauzeru da biste je videli.

1. Papaemmanuil E, Gerstung M, Bullinger L, Gaidzik VI, Paschka P, Roberts ND, et al. Genomic classification and prognosis in acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2016 Jun 9;374(23):2209-21. doi: 10.1056/NEJMoa1516192. [CROSSREF]

2. Short NJ, Rytting ME, Cortes JE. Acute myeloid leukaemia. Lancet. 2018 Aug 18;392(10147):593-606. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31041-9. [CROSSREF]

3. Virijevic M, Kraguljac-Kurtovic N, Mitrovic M, Jakovic L, Bukumuric Z, Pantic N, et al. Incidence, risk factors, and outcome of asymptomatic central nervous system involvement in adult patients with acute myeloid leukemia. Hematol Oncol. 2024 Mar;42(2):e3253. doi: 10.1002/hon.3253. [CROSSREF]

4. SEER Cancer Stat Facts: Leukemia – Acute Myeloid Leukemia (AML) [Internet]. Bethesda (MD): National Cancer Institute (US). [datum nepoznat] – [citirano 10. januar 2024]. Dostupno: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html [HTTP]

5. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, Thiele J, Borowitz MJ, Le Beau MM, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016 May 19;12 (20):2391-405. doi: 10.1182/blood-2016-03-643544. [CROSSREF]

6. Khoury JD, Solary E, Abla O, Akkari Y, Alaggio R, Apperley JF, et al. The 5th edition of the World Health Organization classification of haematolymphoid tumours: myeloid and histiocytic/dendritic neoplasms. Leukemia. 2022 Jul;36(7):1703-19. doi: 10.1038/s41375-022-01613-1. [CROSSREF]

7. Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, Craddock C, DiNardo CD, Dombret H, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood. 2022 Sep 22;140(12):1345-77. doi: 10.1182/blood.2022016867. [CROSSREF]

8. Bullinger L, Döhner K, Döhner H. Genomics of acute myeloid leukemia diagnosis and pathways. J Clin Oncol. 2017 Mar 20;35(9):934-46. doi: 10.1200/ JCO.2016.71.2208. [CROSSREF]

9. Short NJ, Zhou S, Fu C, Berry DA, Walter RB, Freeman SD, et al. Association of measurable residual disease with survival outcomes in patients with acute myeloid leukemia: a systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol. 2020 Dec 1;6(12):1890-9. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.4600. [CROSSREF]

10. Döhner H, Weisdorf DJ, Bloomfield CD. Acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2015 Sep 17;373(12):1136-52. doi: 10.1056/NEJMra1406184. [CROSSREF]

11. Döhner H, Estey E, Grimwade D, Amadori S, Appelbaum FR, Büchner T, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017 Jan 26;129(4):424-47. doi: 10.1182/blood-2016-08-733196. [CROSSREF]

12. Récher C, Röllig C, Bérard E, Bertoli S, Dumas PY, Tavitian S, et al. Long-term survival after intensive chemotherapy or hypomethylating agents in AML patients aged 70 years and older: a large patient data set study from European registries. Leukemia. 2022 Apr;36(4):913-22. doi: 10.1038/s41375-021- 01425-9. [CROSSREF]

13. Kantarjian H, Kadia T, DiNardo C, Daver N, Borthakur G, Jabbour E, et al. Acute myeloid leukemia: current progress and future directions. Blood Cancer J. 2021 Feb 22;11(2):41. doi: 10.1038/s41408-021-00425-3. [CROSSREF]

14. Wei AH, Strickland SA Jr, Hou JZ, Fiedler W, Lin TL, Walter RB, et al. Venetoclax combined with low-dose cytarabine for previously untreated patients with acute myeloid leukemia: results from a phase ib/ii study. J Clin Oncol. 2019 May 20;37(15):1277-84. doi: 10.1200/JCO.18.01600. [CROSSREF]

15. DiNardo CD, Jonas BA, Pullarkat V, Thirman MJ, Garcia JS, Wei AH, et al. Azacitidine and venetoclax in previously untreated acute myeloid leukemia. N Engl J Med. 2020 Aug 13;383(7):617-29. doi: 10.1056/NEJMoa2012971. [CROSSREF]

16. Thol F, Döhner H, Ganser A. How I treat refractory and relapsed acute myeloid leukemia. Blood. 2024 Jan 4;143(1):11-20. doi: 10.1182/blood.2023022481. [CROSSREF]

17. McGowan-Jordan J, Hastings RJ, Moore S, editors. ISCN 2020: An International System for Human Cytogenomic Nomenclature. Basel: Karger; 2020.

18. Béné MC, Nebe T, Bettelheim P, Buldini B, Bumbea H, Kern W, et al. Immunophenotyping of acute leukemia and lymphoproliferative disorders: a consensus proposal of the European LeukemiaNet Work Package 10. Leukemia. 2011 Apr;25(4):567-74. doi: 10.1038/leu.2010.312. [CROSSREF]

19. Kiyoi H, Naoe T, Yokota S, Nakao M, Minami S, Kuriyama K, et al. Internal tandem duplication of FLT3 associated with leukocytosis in acute promyelocytic leukemia. Leukemia Study Group of the Ministry of Health and Welfare (Kohseisho). Leukemia. 1997 Sep;11(9):1447-52. doi: 10.1038/sj.leu.2400756. [CROSSREF]

20. Falini B, Mecucci C, Tiacci E, Alcalay M, Rosati R, Pasqualucci L, et al; GIMEMA Acute Leukemia Working Party. Cytolasmatic nucleophosmin in acute myelogenous leukemia with normal karyotype. N Engl J Med. 2005 Jan 20;352(3):254-66. doi: 10.1056/NEJMoa041974. [CROSSREF]

21. Kraan J, Gratama JW, Haioun C, Orfao A, Plonquet A, Porwit A, et al. Flow cytometric immunophenotyping of cerebrospinal fluid. Curr Protoc Cytom. 2008 Jul; Chapter 6: Unit 6.25. doi: 10.1002/0471142956.cy0625s45. [CROSSREF]

22. Oken MM, Creech RH, Tormey DC, Horton J, Davis TE, McFadden ET, et al. Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Clin Oncol. 1982 Dec;5(6):649-55. [CROSSREF]

23. Sorror ML, Marris MB, Storb R, Baron F, Sandmaier BM, Maloney DG, et al. Hematopoetic cell transplantation (HCT)-specific comorbidity index: a new tool for risk assessment before allogenic HCT. Blood. 2005 Oct 15;106(8): 2912-9. doi: 10.1182/blood-2005-05-2004. [CROSSREF]

24. Sasaki K, Ravandi F, Kadia TM, DiNardo CD, Short NJ, Borthakur G, et al. De novo acute myeloid leukemia: A population-based study of outcome in the United States based on the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) database, 1980 to 2017. Cancer. 2021 Jun 15;127(12):2049-61. doi: 10.1002/cncr.33458. [CROSSREF]

25. Gbadamosi B, Ezekwudo D, Bastola S, Jaiyesimi I. Predictive and prognostic markers in adults with acute myeloid leukemia: a single-institution experience. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2018 Jul;18(7):e287-94. doi: 10.1016/j. clml.2018.05.005. [CROSSREF]

26. Appelbaum FR, Gundacker H, Head DR, Slovak ML, Willman CL, Godwin JE, et al. Age and acute myeloid leukemia. Blood. 2006 May 1;107(9):3481-5. doi: 10.1182/blood-2005-09-3724. [CROSSREF]

27. Etienne A, Esterni B, Charbonnier A, Mozziconacci MJ, Arnoulet C, Coso D, et al. Comorbidity is an independent predictor of complete remission in elderly patients receiving induction chemotherapy for acute myeloid leukemia. Cancer. 2007 Apr 1;109(7):1376-83. doi: 10.1002/cncr.22537. [CROSSREF]

28. Slovak ML, Kopecky KJ, Cassileth PA, Harrington DH, Theil KS, Mohamed A, et al. Karyotypic analysis predicts outcome of preremission and postremission therapy in adult acute myeloid leukemia: a Southwest Oncology Group/ Eastern Cooperative Oncology Group Study. Blood. 2000 Dec 15;96(13):4075- 83. [CROSSREF]

29. Karami K, Akbari M, Moradi MT, Soleymani B, Fallahi H. Survival prognostic factors in patients with acute myeloid leukemia using machine learning techniques. PLoS One. 2021 Jul 21;16(7):e0254976. doi: 10.1371/journal. pone.0254976. [CROSSREF]

30. Breems DA, Van Putten WL, De Greef GE, Van Zelderen-Bhola SL, Gerssen-Schoorl KB, Mellink CH, et al. Monosomal karyotype in acute myeloid leukemia: a better indicator of poor prognosis than a complex karyotype. J Clin Oncol. 2008 Oct 10; 26(29):4791-7. doi: 10.1200/JCO.2008.16.0259. [CROSSREF]

31. Pravdić Z, Suvajdžić Vuković N, Virijević M, Mitrović M, Pantić N, Sabljić N, et al. Can pharmacogenetics impact the therapeutic effect of cytarabine and anthracyclines in adult acute myeloid leukaemia patients?: A Serbian experience. J Med Biochem. 2024;43(4):545-55. doi: 10.5937/jomb0-47459. [CROSSREF]

32. Othus M, Kantarjian H, Petersdorf S, Ravandi F, Godwin J, Cortes J, et al. Declining rates of treatment-related mortality in patients with newly diagnosed AML given ‘intense’ induction regimens: a report from SWOG and MD Anderson. Leukemia. 2014 Feb;28(2):289-92. doi: 10.1038/leu.2013.176. [CROSSREF]

33. Kayal S, Sengar M, Jain H, Bonda A, George B, Kulkarni OP. et al. Induction related mortality in acute myeloid leukemia: multivariate model of predictive score from the Indian Acute Leukemia Research Database (INwARD) of the Hematology Cancer Consortium (HCC). Blood. 2019 Nov 13;134(Suppl 1):2615. doi: 10.1182/blood-2019-127623. [CROSSREF]

34. Ganzel C, Sun Z, Cripe LD, Fernandez HF, Douer D, Rowe JM, et al. Very poor long-term survival in past and more recent studies for relapsed AML patients: The ECOG-ACRIN experience. Am J Hematol. 2018 Aug;93(8):1074-81. doi: 10.1002/ajh.25162. [CROSSREF]

35. Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, Laumann K, Geyer S, Bloomfield CD, et al. Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. N Engl J Med. 2017 Aug 3;377(5):454-64. doi: 10.1056/NEJMoa1614359. [CROSSREF]

36. Lambert J, Pautas C, Terré C, Raffoux E, Turlure P, Caillot D, et al. Gemtuzumab ozogamicin for de novo acute myeloid leukemia: final efficacy and safety updates from the open-label, phase III ALFA-0701 trial. Haematologica. 2019 Jan;104(1):113-9. doi: 10.3324/haematol.2018.188888. [CROSSREF]

37. Lancet JE, Uy GL, Newell LF, Lin TL, Ritchie EK, Stuart RK, et al. CPX-351 versus 7+ 3 cytarabine and daunorubicin chemotherapy in older adults with newly diagnosed high-risk or secondary acute myeloid leukaemia: 5-year results of a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2021 Jul;8(7):e481-91. doi: 10.1016/S2352-3026(21)00134-4. [CROSSREF]

38. Wang L, Chu X, Wang J, An L, Liu Y, Li L, et al. Clinical characteristics and optimal therapy of acute myeloid leukemia with myelodysplasia-related-changes: a retrospective analysis in a cohort of Chinese patients. Turk J Haematol. 2021 Aug 25;38(3):188-94. doi: 10.4274/tjh.galenos.2021.2021.0009. [CROSSREF]

LITERATURA