Pregledni rad

Anemija i srčana slabost

Zorica Cvetković¹^,2, Gligorije Marinković¹, Ilija Bukurecki³, Olivera Marković²^,3

Kliničko-bolnički centar „Zemun“, Klinika za internu medicinu, Služba hematologije, Beograd, Srbija
Univerzitet u Beogradu, Medicinski fakultet, Beograd, Srbija
Kliničko-bolnički centar „Bežanijska kosa”, Klinika za internu medicinu, Odeljenje hematologije, Beograd, Srbija

SAŽETAK

Prisustvo anemije kod bolesnika sa srčanom slabošću predstavlja nezavisni loš prognostički faktor. Etiologija anemije je multifaktorijalna, a u njoj učestvuju kako priroda same hronične srčane slabosti, tako i starije životno doba ovih bolesnika i učestali komorbiditeti. Apsolutni ili funkcionalni deficit gvožđa, čak i u odsustvu anemije, kod bolesnika sa srčanom slabošću značajno utiče na opadanje kvaliteta života, te na povećanje učestalosti hospitalizacije i mortaliteta. Kompleksna etiologija i patofiziologija anemije otežavaju pravilno tumačenje laboratorijskih parametara metabolizma gvožđa, a takođe iziskuju i specifičan terapijski pristup.

UVOD

Anemija i dalje predstavlja veliki globalni zdravstveni problem, iako je poslednjih godina primećen značajan opadajući trend, nastao zahvaljujući preventivnim merama. Na osnovu analize sprovedene 2019. godine u 204 zemlje širom sveta, procenjeno je da 1,8 milijardi ljudi ima anemiju, sa starosno prilagođenom prevalencijom od 23% [1]. Najnoviji epidemiološki podaci pokazuju da oko 64 miliona ljudi u svetu boluje od srčane slabosti. Dok se incidencija srčane slabosti u razvijenim zemljama stabilizuje ili blago opada, njena prevalencija raste zbog uspešnijeg lečenja ishemijske bolesti srca, koja je glavni uzrok srčane slabosti, kao i zbog novih terapijskih pristupa u lečenju same srčane slabosti, te ukupnog starenja svetske populacije [2].

Prema važećim kriterijumima Svetske zdravstvene organizacije (SZO), anemija se kod odraslih osoba definiše kao pad nivoa hemoglobina (Hb) ispod 120 g/l kod žena, odnosno ispod 130 g/l kod muškaraca. U zavisnosti od stepena pada nivoa hemoglobina u krvi, anemija se klasifikuje na sledeći način: blaga (Hb ≥ 110 g/l), srednje teška (80 g/l – 109 g/l) i teška (Hb < 80 g/l) [3]. Srčana slabost (engl. heart failure – HF) je sindrom nastao kao rezultat strukturnih i/ili funkcionalnih oštećenja srca koji dovode do povećanja intrakardijalnog pritiska i/ili smanjenja minutnog volumena srca u mirovanju ili tokom fizičkog napora. Srčana slabost se može klasifikovati u sledeće tri grupe: 1) HFrEF – srčana slabost sa smanjenom ejekcionom frakcijom leve komore (engl. HF with reduced left ventricular ejection fraction), (LVEF ≤ 40%); 2) HFmrEF – srčana slabost sa umereno smanjenom LVEF (engl. HF with moderately reduced LVEF), (LVEF = 41% – 49%); i 3) HFpEF – srčana slabost sa očuvanom LVEF (engl. HF with preserved LVEF), (LVEF ≥ 50%) [4],[5]. Najnoviji epidemiološki podaci pokazuju da oko 64 miliona ljudi širom sveta boluje od srčane slabosti.

Epidemiološka istraživanja su otkrila da je prevalencija anemije kod obolelih od srčane slabosti oko 30% kod ambulantnih pacijenata, a čak 50% kod hospitalizovanih pacijenata, što je mnogo više nego u opštoj populaciji [6]. Utvrđeno je da se incidencija anemije povećava sa stadijumom, odnosno funkcionalnom klasom srčane slabosti, u rasponu od 9%, kod New York Heart Association klase I (engl. NYHA Class I), do 79%, kod NYHA klase IV [7]. Štaviše, incidencija anemije progresivno raste sa trajanjem srčane slabosti. Rezultati studije Studies of Left Ventricular Disfunction (SOLVD) pokazali su da je 9% pacijenata sa normalnim nivoom hemoglobina u vreme dijagnoze srčane slabosti razvilo anemiju u prvoj godini praćenja [8], dok je u studiji Carvedilol and Metoprolol European Trial (COMET) prevalencija anemije bila iznad 25%, nakon petogodišnjeg praćenja [9].

U preporukama Evropskog kardiološkog društva (engl. European Society of Cardiology – ESC) za lečenje srčane slabosti, deficit gvožđa (engl. iron deficiency – ID) je, bez obzira na to da li je prisutna i anemija, posebno prepoznat kao nepovoljan faktor rizika kod HFmrEF i HFrEF, koji značajno otežava tok bolesti. Zbog toga je neophodno proveriti prisustvo anemije i deficita gvožđa kod svih bolesnika sa srčanom slabošću [4],[5]. Studija sprovedena u 48 medicinskih centara u Francuskoj (studijska grupa CARENFER), koja je obuhvatila 1.475 pacijenata sa dekompenzovanom srčanom slabošću i hroničnom srčanom slabošću, a čija je prosečna starost bila 78 godina, pokazala je ukupnu prevalenciju deficita gvožđa od 49,5%. Međutim, kada su bolesnici stratifikovani prema težini srčane slabosti – dekompenzovana srčana slabost (60,1% ispitanika) i hronična srčana slabost, i zatim podeljeni u tri kategorije prema preporukama ESC-a, prevalencija deficita gvožđa kod pacijenata sa dekompenzovanom srčanom slabošću je iznosila 58,1%, u poređenju sa prevalencijom od 39% kod onih sa hroničnom srčanom slabošću. Među pacijentima sa hroničnom srčanom slabošću, prevalencija deficita gvožđa je bila najveća u HFpEF grupi (HFpEF 57,3%; HFmrEF 47,4%; HFrEF 44,3%) [10]. Novija istraživanja ukazuju na to da anemija značajno doprinosi smanjenju tolerancijie fizičkog napora kod osoba sa HFpEF [11], ali i da sam deficit gvožđa značajno povećava rizik od mortaliteta kod pacijenata sa HFpEF [12].

ETIOLOGIJA I PATOFIZIOLOGIJA ANEMIJE KOD SRČANE SLABOSTI

Anemija kod srčane slabosti ima složenu i multifaktorsku etiologiju, u kojoj sama srčana slabost i prateća stanja igraju značajnu ulogu. Preko 85% pacijenata sa srčanom slabošću pati od dve ili više hroničnih bolesti, a prosečan broj kardiovaskularnih i nekardiovaskularnih komorbiditeta po hospitalizovanom pacijentu sa srčanom slabošću iznosi oko četiri. Pored anemije, uobičajeni nekardiovaskularni komorbiditeti srčane slabosti uključuju i gojaznost, dijabetes, bubrežnu insuficijenciju, neravnotežu elektrolita, poremećaj funkcije štitaste žlezde, hroničnu opstruktivnu bolest pluća, apneju u snu, i maligne bolesti [13],[14]. Pacijenti sa srčanom slabošću su po pravilu starije osobe koje često ispoljavaju karakteristike anemije povezane sa starošću, što može biti u vezi sa nepravilnom ishranom (siromaštvo, neuhranjenost) i hroničnim zapaljenjem [15]. Anemija kod srčane slabosti je obično blaga do srednje teška, a njen primarni uzrok je često deficit gvožđa, bilo da je apsolutni ili funkcionalni. Čak i bez anemije, deficit gvožđa može značajno da smanji funkcionalnost i kvalitet života [1]. Procenjuje se da 47% – 68% pacijenata sa hroničnom srčanom slabošću ima apsolutni ili funkcionalni deficit gvožđa [16].

Gvožđe je sastavni deo metaloproteina hemoglobina, koji je neophodan za transport kiseonika do svih ćelija u telu. Zbog svojih hemijskih osobina, koje mu omogućavaju da lako prima i otpušta elektrone, prelazeći iz dvovalentnog (fero) u trovalentni (feri) oblik, gvožđe je takođe sastavni deo enzima i aktivatora enzima uključenih u ključne procese u telu. Gvožđe kontroliše ekspresiju akonitaze, ključnog enzima u Krebsovom ciklusu (ciklus limunske kiseline), koji olakšava prenos elektrona u redoks reakcijama. Pošto srčani mišić obiluje mitohondrijama, neophodne su odgovarajuće koncentracije gvožđa za pravilan tok redoks reakcija i za sprečavanje stvaranja slobodnih radikala koji utiču na remodelovanje i apoptozu kod srčane slabosti [17].

Uzroci apsolutnog deficita gvožđa (engl. iron deficiency – ID) i sideropenijske anemije (engl. iron deficiency anemia – IDA) su raznovrsni, od nepravilne ishrane (npr. vegetarijanska ishrana; veganska ishrana; ishrana zasnovana uglavnom na mleku i mlečnim proizvodima; ishrana zasnovana na hrani bogatoj fitatima – žitarice, soja, mahunarke; prekomerno konzumiranje pića koja sadrže tanine – kafa, čaj, crno vino), preko malapsorpcije u dvanaestopalačnom crevu (npr. autoimuni atrofični gastritis, celijakija, necelijačna glutenska enteropatija i drugi sindromi malapsorpcije, barijatrijska hirurgija, zapaljenske bolesti creva); povećane potrebe za gvožđem (npr. tokom postoperativnog oporavka; tokom primene eritropoetina – EPO), urođenog nedostatka transportera gvožđa (npr. hem oksigenaza, dvovalentni metalni transporter 1 – DMT1), do povećanog gubitka krvi (npr. krvarenje iz urogenitalnog i digestivnog trakta), što je najčešći uzrok anemije u razvijenim zemljama [18],[19].

Funkcionalni deficit gvožđa je nedostatak gvožđa u cirkulaciji koje ostaje zarobljeno u makrofagima, što se javlja u stanjima hronične upale. Prevalencija funkcionalnog deficita gvožđa kod pacijenata sa srčanom slabošću, koja je takođe hronično proinflamatorno stanje, iznosi oko 18% [20]. Povećana proizvodnja proinflamatornih citokina, kao što su interleukin-6 (IL-6), IL-1β, IL-2, IL-8, IL-33, interferon-g (IFN-g), galektin-3, faktor nekroze tumora-1 (engl. tumor necrosis factor-1 – TNF-1), pentraksin-3, te smanjena proizvodnja zaštitnih citokina, kao što je IL-10, dokazane su kod srčane slabosti, dovodeći do sledećih pojava: a) hipoferemije izazvane povećanom proizvodnjom hepcidina, što izaziva degradaciju feroportina, izvoznika intracelularnog gvožđa, zbog čega gvožđe ostaje zarobljeno u makrofagima, enterocitima i hepatocitima i nije dostupno prekursorima eritropoeze u koštanoj srži; b) direktnog suzbijanja eritropoeze; c) umerenog skraćivanja životnog veka eritrocita usled njihove pojačane razgradnje; g) smanjene proizvodnje EPO-a [21],[22],[23],[24]. Hronična bubrežna insuficijencija takođe doprinosi smanjenoj proizvodnji EPO-a, a kod skoro 45% pacijenata sa terminalnom bubrežnom insuficijencijom dolazi do razvoja srčane slabosti, odnosno kardiorenalnog sindroma tipa 4 [25],[26].

Važno je naglasiti da različiti lekovi često mogu izazvati deficit gvožđa/sideropenijsku anemiju. Određeni lekovi, kao što su antihistaminici (H2 blokatori), antacidi, inhibitori protonske pumpe (engl. proton pump inhibitors – PPIs), neki antibiotici (penicilin, ciprofloksacin, tetraciklini), holestiramin i antikonvulzanti, smanjuju apsorpciju gvožđa. S druge strane, nesteroidni antireumatski lekovi, antiagregacioni lekovi i antikoagulansi dovode do krvarenja [18]. Štaviše, ACE inhibitori (engl. angiotensin-converting enzyme inhibitors – ACE inhibitors) i AT1-antagonisti (blokatori angiotenzina) deluju preko renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS), umanjujući na taj način efekte remodelovanja i simpatičke efekte, a svojim uticajem na angiotenzin II suzbijaju sintezu EPO-a i proliferaciju eritroidnih progenitora u koštanoj srži [20],[27]. Uz to, ACE inhibitori dovode do povećane proizvodnje N-acetil-seril-aspartil-lizil-prolina, što utiče na smanjenje sekrecije EPO-a, a ovo dovodi do smanjenja eritrocitopoeze i pada koncentracije hemoglobina za 5 g/l [27],[28].

Maligna oboljenja su, uz kardiovaskularne bolesti, glavni uzrok morbiditeta i mortaliteta, kao i vodeći uzrok prerane smrti u razvijenim zemljama. Antineoplastična terapija (konvencionalni citostatici, imunoterapija i ciljana terapija, terapija zračenjem) može dovesti do ranih i kasnih kardiovaskularnih komplikacija, najčešće do srčane slabosti [29],[30], ali i do pojave ili pogoršanja anemije [31]. Sa druge strane, primećeno je da upotreba SGLT2 inhibitora (engl. sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors), koja značajno smanjuje mortalitet kod pacijenata sa kardiorenalnim sindromom, ima povoljan efekat i na anemiju. Iako tačan mehanizam nije poznat, veruje se da SGLT inhibitori deluju na homeostazu gvožđa, smanjuju lučenje proinflamatornih citokina i indukuju lučenje EPO-a [27],[32],[33].

Pored gore opisanih uzroka, pad nivoa hemoglobina kod pacijenata sa kongestivnom srčanom slabošću može se pripisati hipervolemiji, koja dovodi do hemodilucije, a koju karakteriše povećanje zapremine plazme uz normalnu masu eritrocita. Do 46% pacijenata sa srčanom slabošću ima hemodiluciju [34].

UTICAJ ANEMIJE NA KVALITET ŽIVOTA I MORTALITET PACIJENATA SA SRČANOM INSUFICIJENCIJOM

Čak i kad nema srčane slabosti, teška anemija (pad nivoa hemoglobina na 40 g/l – 50 g/l) dovodi do zadržavanja natrijuma i vode, smanjene bubrežne perfuzije, smanjene glomerularne filtracije, kao i neurohormonske aktivacije. Ovaj kardiorenalni odgovor proizilazi iz uticaja anemije na viskozitet krvi, pritisak kiseonika u mikrovaskulaturi i dostupnost azot-oksida. Blaga anemija takođe doprinosi neurohormonskoj aktivaciji (kateholamini; natriuretski peptidi) i pogoršanju srčane slabosti [35]. Anemija je nezavisan faktor loše prognoze kod srčane slabosti sa disfunkcijom leve komore, a njena incidencija raste sa težinom srčane slabosti. Prema studiji: Randomized Etanercept North American Strategy to Study Antagonism of Cytokines (RENAISSANCE), godišnji rizik od smrtnosti kod anemičnih pacijenata sa srčanom slabošću je 28%, u poređenju sa 16% kod pacijenata sa srčanom slabošću bez anemije. Porast nivoa hemoglobina za 10 g/l smanjuje rizik od mortaliteta za 15,8%, a rizik od hospitalizacije za 14,2% [7]. Nasuprot tome, svako smanjenje hematokrita za 1% nosi povećanje rizika od smrtnosti od 11%, kao što je pokazano u studiji: Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation (PRAISE) [36]. Rizik od ponovne hospitalizacije je takođe veći, a povećava se za 3,3% pri svakom padu nivoa hemoglobina od 10 g/l, nakon otpusta iz bolnice [20]. Studija: Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS) je pokazala da je korekcija anemije i povećanje nivoa hemoglobina za 10 g/l povezana sa smanjenjem mase leve komore za 4,1 g/m² , tokom perioda od 24 nedelje [37]. Anemični bolesnici sa srčanom slabošću imaju smanjenu toleranciju fizičkog napora i lošiji kvalitet života, a troškovi lečenja ovih bolesnika su i do 25% veći [38].

U odsustvu anemije, sam deficit gvožđa je takođe nezavisan faktor loše prognoze kod srčane slabosti. Praćenje Dopler ehokardiografijom je pokazalo da supstitucija gvožđa kod pacijenata sa srčanom slabošću koji imaju deficit gvožđa značajno poboljšava srčanu funkciju [38]. Pored toga, šestogodišnja stopa preživljavanja je značajno niža kod neanemičnih pacijenata sa HFpEF koji imaju deficit gvožđa [12].

Slika 1. Patofiziološki mehanizmi međusobnog uticaja anemije i srčane slabosti

LABORATORIJSKE KARAKTERISTIKE ANEMIJE KOD SRČANE SLABOSTI I DIJAGNOSTIČKI ALGORITAM

Standardni laboratorijski pokazatelji sideropenijske anemije –mikrocitni eritrociti (MCV < 80 fl); hipoferemija (↓Fe); povećan ukupni kapacitet vezivanja gvožđa (engl. total iron binding capacity – TIBC); smanjena saturacija transferina (engl. transferrin saturation – TSAT), (TSAT < 20%); kao i smanjen feritin (< 30 mg/l), obično nisu prisutni kod pacijenata sa srčanom slabošću zbog gore opisanih patofizioloških mehanizama anemije kod srčane slabosti. Kod srčane slabosti i drugih hroničnih inflamatornih stanja, zbog činjenice da je feritin reaktant akutne faze, njegove vrednosti do 100 mg/l govore u prilog apsolutnog deficita gvožđa, ukoliko su prisutne sve druge laboratorijske karakteristike deficita gvožđa/sideropenijske anemije. Kod pacijenata sa srčanom slabošću čiji je nivo feritina u krvi 100 ng/ml – 299 ng/ml, smatra se da postoji deficit gvožđa ukoliko je TSAT < 20%. Ove granične vrednosti su uzete iz nefrologije, pošto su prihvatljive i specifične za dijagnostikovanje i lečenje deficita gvožđa [39]. Kada se na osnovu svih dobijenih laboratorijskih nalaza ne može doneti zaključak o vrsti anemije, u specijalizovanim laboratorijama se mogu uraditi ispitivanja dodatnih parametara, kao što su sadržaj retikulocitnog hemoglobina (engl. reticulocyte hemoglobin content – CHr), solubilni transferinski receptor (engl. soluble transferrin receptor – sTfR) i sTfR-transferinski indeks (engl. sTfR-transferrin index). Pored testova gvožđa, neophodno je testirati nivoe C-reaktivnog proteina (CRP), vitamina B12, folata, tiroidnih hormona i renalnih parametara [38], kao i ispitati znakove manifestnog odnosno okultnog krvarenja [40].

Kako normalan nivo hemoglobina ne isključuje postojanje deficita gvožđa, prema aktuelnim preporukama, kod svih bolesnika sa srčanom slabošću treba sprovesti laboratorijsko testiranje pokazatelja metabolizma gvožđa [4],[5],[14]. Pojednostavljeni algoritam laboratorijske dijagnostike za ispitivanje deficita gvožđa/ sideropenijske anemije predstavljen je na Slici 2.

Slika 2. Pojednostavljeni algoritam dijagnostike deficita gvožđa kod bolesnika sa srčanom slabošću

LEČENJE ANEMIJE KOD SRČANE SLABOSTI

Prema preporukama Svetske zdravstvene organizacije, nadoknadu gvožđa treba započeti pri nivoima feritina ispod 30 mg/l, pošto se simptomi kod zdravih osoba javljaju već u fazi pojave deficita gvožđa [3]. Zbog povoljne cene i lakoće primene, u lečenju deficita gvožđa/ sideropenijske anemije, lekovi prvog izbora su standardni oralni preparati (dvovalentnog i trovalentnog) gvožđa [3],[19]. Međutim oko 30% – 70% pacijenata ne podnosi dobro terapiju standardnim oralnim preparatima gvožđa. Unos hrane i istovremena upotreba drugih lekova, kao što su H2-blokatori i inhibitori protonske pumpe koji menjaju pH duodenuma, mogu umanjiti apsorpciju Fe3+ u digestivnom traktu, što dovodi do simptoma kao što su mučnina, povraćanje, poremećaj varenja i zatvor [41]. Štaviše, standardni oralni preparati gvožđa imaju ograničenu efikasnost kod srčane slabosti zbog edema crevne sluzokože i pojačanog lučenja hepcidina. Sveukupno gledano, stepen crevne apsorpcije standardnih oralnih preparata gvožđa smanjen je na svega 5% [42]. U studijama IRON-HF [43] i IRONOUT-HF [44], pokazana je neefikasnost standardnih oralnih preparata gvožđa kod srčane slabosti.

Pilot studija sprovedena na 50 pacijenata sa simptomatskom HFrEF je pokazala da sukrozomalno gvožđe (engl. sucrosomial iron – SI), koje se unosi oralnim putem, može da prevaziđe hepcidin-feroportin barijeru i da dovede do blagog povećanja feritina, kao i do poboljšanja tolerancije fizičkog napora i unapređenja kvaliteta života, nakon šest meseci terapije [45]. SI je oralni preparat u kojem je feri-pirofosfat obložen matriksom koji sadrži fosfolipide i estar sukroze (trikalcijum fosfat i skrob), a koji se apsorbuje iz digestivnog trakta na način koji je nezavisan od hepcidina – paracelularno i transcelularno putem enterocita i ćelija, u celom tankom crevu [46]. Oslobađanje gvožđa iz sukrozomalnog gvožđa tokom varenja je manje od 5%, za razliku od svih ostalih oralnih preparata (75% – 85%), čime se značajno smanjuje mogućnost toksičnog dejstva gvožđa na sluzokožu digestivnog trakta, što dovodi do poboljšanja crevne tolerancije i do visoke bioraspoloživosti [47],[48]. Međutim, povećanje nivoa feritina, iako značajno veće pri suplementaciji sukrozomalnim gvožđem, u poređenju sa standardnim oralnim preparatima gvožđa, značajno je inferiornije u odnosu na intravenoznu (iv) primenu gvožđa, koja ima stopostotnu bioraspoloživost. Neophodne su studije na mnogo većem broju pacijenata, kao i duže praćenje pacijenata, kako bi se utvrdilo mesto sukrozomalnog gvožđa u lečenju deficita gvožđa/sideropenijske anemije kod pacijenata sa srčanom slabošću [49].

Prema evropskim i američkim preporukama, intarvensko davanje gvožđa je zamenska terapija prvog izbora u lečenju deficita gvožđa/sideropenijske anemije kod pacijenata sa srčanom slabošću [4],[5],[14]. Rezultati dve velike međunarodne studije: FAIR-HF, sprovedene na 459 pacijenata sa srčanom slabošću NYHA klase II i III [50], kao i CONFIRM-HF, sprovedene na 304 ambulantna pacijenta sa simptomatskom slabošću i EF ≤ 45% [51], pokazali su značajno smanjenje simptoma, bolju toleranciju fizičkog napora i poboljšanje kvaliteta života, kod pacijenata koji su primali gvožđe karboksimaltozu, tokom dvadesetčetvoronedeljnog odnosno jednogodišnjeg praćenja. Rezultati randomizovane studije IRONMAN, sprovedene na 1.137 pacijenata u 70 bolnica u Velikoj Britaniji, pokazali su da je lečenje gvožđe derizomaltozom značajno smanjilo broj hospitalizacija i mortalitet od kardiovaskularnih događaja [52]. Za razliku od pacijenata sa hroničnom srčanom slabošću, intravenozno davanje gvožđa pacijentima sa akutnom srčanom slabošću, nakon stabilizacije epizode srčane insuficijencije, ne utiče na preživljavanje pacijenata, što pokazuje studija AFFIRM-AHF, koja je obuhvatila 1.107 pacijenata sa akutnom srčanom slabošću [53]. Intravenozna terapija gvožđem ima veće direktne troškove (korišćenje bolničkih resursa) i indirektne troškove (odsustvo sa posla) od oralne terapije. Međutim, smanjenje ukupnog broja hospitalizacija usled pogoršanja srčane slabosti ili komplikacija, kod pacijenata sa srčanom slabošću koji su primili gvožđe intravenozno, ukazuje na njegovu dugoročnu ekonomsku isplativost [54]. Noviji iv preparati gvožđa imaju značajno nižu stopu prijavljenih neželjenih efekata od ranijih preparata, kao što je feridekstran. Na osnovu rezultata pojedinačnih randomizovanih kliničkih studija, kao i meta-analize objavljenih rezultata koji su pokazali smanjenje rizika od hospitalizacije [55],[56], u ESC smernicama, intravenozno gvožđe se preporučuje kod pacijenata sa simptomatskom HFmrEF i pacijenata sa HfrEF i deficitom gvožđa, u cilju ublažavanja simptoma srčane slabosti i unapređenja kvaliteta života (preporuka klase I, nivo dokaza A), dok se gvožđe karboksimaltoza i gvožđe derizomaltoza navode kao preporučena intravenozna supstituciona terapija za lečenje deficita gvožđa kod pacijenata sa simptomatskom HFmrEF i HfrEF, radi smanjenja rizika od hospitalizacije (preporuka klase IIa, nivo dokaza A) [5]. Američke smernice ne izdvajaju konkretne intravenozne oblike terapije [14].

Kod pacijenata sa istovremenom srčanom slabošću i bubrežnom insuficijencijom, primena EPO-a može biti delotvorna. Važno je napomenuti da korekcija anemije do postizanja normalnog nivoa hemoglobina (130 g/l) ne smanjuje kardiovaskularni mortalitet. Štaviše, normalizacija hemoglobina značajno povećava rizik od tromboembolijskih komplikacija [57], zbog čega se ne preporučuje [5],[14]. Pošto je anemija kod srčane slabosti obično blaga, transfuzije eritrocita su retko indikovane. Meta-analiza objavljenih studija o preživljavanju pacijenata sa akutnim koronarnim sindromom i anemijom, pokazala je da je preživljavanje bilo značajno bolje kada su transfuzije davane pri nivoima hemoglobina ispod 100 g/l, u poređenju sa restriktivnom strategijom transfuzije, pri nivoima hemoglobina ispod 80 g/l [58]. Međutim, za anemične pacijente sa srčanom slabošću ne postoje definitivne preporuke niti randomizovane studije i meta-analize koje procenjuju njihovo preživljavanje I njihove ishode u odnosu na restriktivni odnosno liberalni pristup transfuzijskoj podršci. U nedostatku zvaničnih smernica, pojedini autori predlažu da se razmotri liberalan pristup transfuzijama eritrocita (Hb = 80 g/l – 90 g/l) za kritično bolesne pacijente sa srčanom slabošću [59].

ZAKLJUČAK

Visoka prevalencija deficita gvožđa/sideropenijske anemije kod srčane slabosti zahteva blagovremenu dijagnozu i lečenje kod svih pacijenata, kako bi se unapredio njihov kvalitet života i poboljšalo preživljavanje.

Sukob interesa:

Nije prijavljen.

Informacije

Volumen 5 Broj 3

Septembar 2024

Strane 370-381

Ključne reči:

anemija, srčana slabost, etiologija, lečenje

Primljen:

30 Jun 2024
Revidiran:

25 Jul 2024
Prihvaćen:

26 Jul 2024
Objavljen online:

25 Septembar 2024
DOI:

10.5937/smclk5-51885

Kako citirati ovaj članak:

Cvetković Z, Marinković G, Bukurecki I, Marković O. Anemia and heart failure. Serbian Journal of the Medical Chamber. 2024;5(3):370-81. doi: 10.5937/smclk5-51885

Preuzimanje citata

Autor za korespodenciju

Zorica Cvetković
Služba hematologije, Klinika za internu medicinu,
Kliničko-bolnički centar „Zemun”
Vukova 9, 11080 Beograd, Srbija
Elektronska adresa: Ova email adresa je zaštićena od spambotova. Omogućite JavaScript u vašem brauzeru da biste je videli.

1. Safiri S, Kolahi AA, Noori M, Nejadghaderi SA, Karamzad N, Bragazzi NL, et al. Burden of anemia and its underlying causes in 204 countries and territories, 1990-2019: results from the Global Burden of Disease Study 2019. J Hematol Oncol. 2021 Nov 4;14(1):185. doi: 10.1186/s13045-021-01202-2. [CROSSREF]

2. Savarese G, Becher PM, Lund LH, Seferovic P, Rosano GMC, Coats AJS. Global burden of heart failure: a comprehensive and updated review of epidemiology. Cardiovasc Res. 2023 Jan 18;118(17):3272-87. doi: 10.1093/cvr/cvac013. [CROSSREF]

3. World Health Organization (WHO). Haemoglobin concentrations for the diagnosis of anaemia and assessment of severity; WHO/NMH/NHD/MNM/11.1. [Internet]. [Pristupljeno: May 30, 2024]. Dostupno: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/85839/WHO_NMH_ NHD_MNM_11.1_eng.pdf.

4. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, et al.; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. 2021 Sep 21;42(36):3599-726. doi: 10.1093/eurheartj/ehab368. [CROSSREF]

5. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, et al; ESC Scientific Document Group. 2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: Developed by the task force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) With the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur J Heart Fail. 2024 Jan;26(1):5-17. doi: 10.1002/ejhf.3024. [CROSSREF]

6. Chopra VK, Anker SD. Anaemia, iron deficiency and heart failure in 2020: facts and numbers. ESC Heart Fail. 2020 Oct;7(5):2007-11. doi: 10.1002/ehf2.12797. [CROSSREF]

7. Anand I, McMurray JJ, Whitmore J, Warren M, Pham A, McCamish MA, et al. Anemia and its relationship to clinical outcome in heart failure. Circulation. 2004 Jul 13;110(2):149-54. doi: 10.1161/01.CIR.0000134279.79571.73. [CROSSREF]

8. Al-Ahmad A, Rand WM, Manjunath G, Konstam MA, Salem DN, Levey AS, et al. Reduced kidney function and anemia as risk factors for mortality in patients with left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2001 Oct;38(4):955-62. doi: 10.1016/s0735-1097(01)01470-x. [CROSSREF]

9. Komajda M, Anker SD, Charlesworth A, Okonko D, Metra M, Di Lenarda A, et al. The impact of new onset anaemia on morbidity and mortality in chronic heart failure: results from COMET. Eur Heart J. 2006 Jun;27(12):1440-6. doi: 10.1093/eurheartj/ehl012. [CROSSREF]

10. Cohen-Solal A, Philip JL, Picard F, Delarche N, Taldir G, Gzara H, et al; CARENFER Study Group. Iron deficiency in heart failure patients: the French CARENFER prospective study. ESC Heart Fail. 2022 Apr;9(2):874-84. doi: 10.1002/ ehf2.13850. [CROSSREF]

11. Naito A, Obokata M, Kagami K, Harada T, Sorimachi H, Yuasa N, et al. Contributions of anemia to exercise intolerance in heart failure with preserved ejection fraction-An exercise stress echocardiographic study. Int J Cardiol Heart Vasc. 2023 Aug 20;48:101255. doi: 10.1016/j.ijcha.2023.101255. [CROSSREF]

12. Köseoğlu FD, Özlek B. Anemia and Iron Deficiency Predict All-Cause Mortality in Patients with Heart Failure and Preserved Ejection Fraction: 6-Year Follow-Up Study. Diagnostics (Basel). 2024 Jan 18;14(2):209. doi: 10.3390/ diagnostics14020209. [CROSSREF]

13. Siddiqui SW, Ashok T, Patni N, Fatima M, Lamis A, Anne KK. Anemia and heart failure: a narrative review. Cureus. 2022 Jul 23;14(7):e27167. doi: 10.7759/ cureus.27167. [CROSSREF]

14. Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, Allen LA, Byun JJ, Colvin MM, et al. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the management of heart failure: Executive Summary: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2022 May 3;79(17):1757-80. doi: 10.1016/j.jacc.2021.12.011. [CROSSREF]

15. Cvetković Z. Suvajdžić-Vuković N. Epidemiologija i etiologija »nemaligne«anemije kod starih. U: Marisavljević D, Milošević DP, Nikolić-Žugić J, Čokić V, Prostan M, priređivači. Poremećaji i bolesti krvi i krvotvornih organa kod starih osoba. Beograd: Zavod za udžbenike; 2017. p. 320-31.

16. Masini G, Graham FJ, Pellicori P, Cleland JGF, Cuthbert JJ, Kazmi S, et al. Criteria for iron deficiency in patients with heart failure. J Am Coll Cardiol. 2022 Feb 1;79(4):341-51. doi: 10.1016/j.jacc.2021.11.039. [CROSSREF]

17. Kaiafa G, Kanellos I, Savopoulos C, Kakaletsis N, Giannakoulas G, Hatzitolios AI. Is anemia a new cardiovascular risk factor? Int J Cardiol. 2015;186:117-24. doi: 10.1016/j.ijcard.2015.03.159. 18. Pasricha SR, Tye-Din J, Muckenthaler MU, Swinkels DW. Iron deficiency. Lancet. 2021 Jan 16;397(10270):233-48. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32594-0. [CROSSREF]

19. Snook J, Bhala N, Beales ILP, Cannings D, Kightley C, Logan RP, et al. British Society of Gastroenterology guidelines for the management of iron deficiency anaemia in adults. Gut. 2021 Nov;70(11):2030-2051. doi: 10.1136/ gutjnl-2021-325210. [CROSSREF]

20. Anand IS, Gupta P. Anemia and iron deficiency in heart failure: current concepts and emerging therapies. Circulation. 2018 Jul 3;138(1):80-98. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.030099. [CROSSREF]

21. Mann DL. Innate immunity and the failing heart: the cytokine hypothesis revisited. Circ Res. 2015 Mar 27;116(7):1254-68. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.302317. [CROSSREF]

22. Röhrig G. Anemia in the frail, elderly patient. Clin Interv Aging. 2016 Mar 17;11:319-26. doi: 10.2147/CIA.S90727. [CROSSREF]

23. Cappellini MD, Comin-Colet J, de Francisco A, Dignass A, Doehner W, Lam CS, et al.; IRON CORE Group. Iron deficiency across chronic inflammatory conditions: International expert opinion on definition, diagnosis, and management. 017 Oct;92(10):1068-78. doi: 10.1002/ajh.24820. [CROSSREF]

24. Rosenblum SL. Inflammation, dysregulated iron metabolism, and cardiovascular disease. Front Aging. 2023 Feb 3;4:1124178. doi: 10.3389/fragi.2023.1124178. [CROSSREF]

25. Rangaswami J, Bhalla V, Blair JEA, Chang TI, Costa S, Lentine KL, et al; American Heart Association Council on the Kidney in Cardiovascular Disease and Council on Clinical Cardiology. Cardiorenal Syndrome: Classification, pathophysiology, diagnosis, and treatment strategies: A scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 019 Apr 16;139(16):e840-78. doi: 10.1161/CIR.0000000000000664. [CROSSREF]

26. Xanthopoulos A, Papamichail A, Briasoulis A, Loritis K, Bourazana A, Magouliotis DE, et al. Heart failure in patients with chronic kidney disease. J Clin Med. 2023 Sep 21;12(18):6105. doi: 10.3390/jcm12186105. [CROSSREF]

27. Hullon D, Taherifard E, Al-Saraireh TH. The effect of the four pharmacological pillars of heart failure on haemoglobin level. Ann Med Surg (Lond). 2024 Jan 29;86(3):1575-1583. doi: 10.1097/MS9.0000000000001773. [CROSSREF]

28. Chatterjee B, Nydegger UE, Mohacsi P. Serum erythropoietin in heart failure patients treated with ACE-inhibitors or AT(1) antagonists. Eur J Heart Fail. 2000 Dec;2(4):393-8. doi: 10.1016/s1388-9842(00)00110-0. [CROSSREF]

29. Cvetković Z, Suvajdžić-Vuković N. Kasne komplikacije hematoloških bolesti i njihovog lečenja. U: Marisavljević D, Mihaljević B, Elezović I, Popović S, Suvajdžić-Vuković N, Vujić D, Janić D, Milenković P, Mostarica M, Bogdanović G, priređivači. Klinička hematologija. Beograd: Zavod za udžbenike; 2012. p. 1182-94.

30. Cvetković Z, Marković O, Mitrović M. Cardiotoxicity of antineoplastic therapy: Underlying mechanisms, clinical manifestations, and basic principles of cardio-oncology. Serbian J Med Chamb. 2023; 4(3):256-71. doi: 10.5937/ smclk4-45065. [CROSSREF]

31. Aapro M, Beguin Y, Bokemeyer C, Dicato M, Gascón P, Glaspy J, et al.; ESMO Guidelines Committee. Management of anaemia and iron deficiency in patients with cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2018 Oct 1;29(Suppl 4):iv96-110. doi: 10.1093/annonc/mdx758. [CROSSREF]

32. Savarese G, von Haehling S, Butler J, Cleland JGF, Ponikowski P, Anker SD. Iron deficiency and cardiovascular disease. Eur Heart J. 2023 May 7;44(18):1607. doi: 10.1093/eurheartj/ehad043. [CROSSREF]

33. Tziastoudi M, Pissas G, Golfinopoulos S, Filippidis G, Dousdampanis P, Eleftheriadis T, et al. Sodium-glucose transporter 2 (SGLT2) inhibitors and iron deficiency in heart failure and chronic kidney disease: a literature review. Life (Basel). 2023 Dec 13;13(12):2338. doi: 10.3390/life13122338. [CROSSREF]

34. Androne AS, Katz SD, Lund L, LaManca J, Hudaihed A, Hryniewicz K, et al. Hemodilution is common in patients with advanced heart failure. Circulation. 2003 Jan 21;107(2):226-9. doi: 10.1161/01.cir.0000052623.16194.80. [CROSSREF]

35. Tang YD, Katz SD. Anemia in chronic heart failure: prevalence, etiology, clinical correlates, and treatment options. Circulation. 2006 May 23;113(20):2454- 61. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.583666. [CROSSREF]

36. Mozaffarian D, Nye R, Levy WC. Anemia predicts mortality in severe heart failure: the prospective randomized amlodipine survival evaluation (PRAISE). J Am Coll Cardiol. 2003 Jun 4;41(11):1933-9. doi: 10.1016/s0735- 1097(03)00425-x. [CROSSREF]

37. Packer M, Fowler MB, Roecker EB, Coats AJ, Katus HA, Krum H, et al; Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS) Study Group. Effect of carvedilol on the morbidity of patients with severe chronic heart failure: results of the carvedilol prospective randomized cumulative survival (COPERNICUS) study. Circulation. 2002 Oct 22;106(17):2194-9. doi: 10.1161/01.cir.0000035653.72855.bf. [CROSSREF]

38. Tim Goodnough L, Comin-Colet J, Leal-Noval S, Ozawa S, Takere J, Henry D, et al. Management of anemia in patients with congestive heart failure. Am J Hematol. 2017 Jan;92(1):88-93. doi: 10.1002/ajh.24595. [CROSSREF]

39. Babitt JL, Eisenga MF, Haase VH, Kshirsagar AV, Levin A, Locatelli F, et al.; Conference Participants. Controversies in optimal anemia management: conclusions from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Conference. Kidney Int. 2021 Jun;99(6):1280-1295. doi: 10.1016/j.kint.2021.03.020. [CROSSREF]

40. Anand I, Gupta P. How I treat anemia in heart failure. Blood. 2020 Aug 13;136(7):790-800. doi: 10.1182/blood.2019004004. 41. DeLoughery TG. Safety of Oral and Intravenous Iron. Acta Haematol. 2019;142(1):8-12. doi: 10.1159/000496966. [CROSSREF]

42. Sandek A, Bauditz J, Swidsinski A, Buhner S, Weber-Eibel J, von Haehling S, et al. Altered intestinal function in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 2007 Oct 16;50(16):1561-9. doi: 10.1016/j.jacc.2007.07.016. [CROSSREF]

43. Beck-da-Silva L, Piardi D, Soder S, Rohde LE, Pereira-Barretto AC, de Albuquerque D, et al. IRON-HF study: a randomized trial to assess the effects of iron in heart failure patients with anemia. Int J Cardiol. 2013 Oct 9;168(4):3439-42. doi: 10.1016/j.ijcard.2013.04.181. [CROSSREF]

44. Lewis GD, Malhotra R, Hernandez AF, McNulty SE, Smith A, Felker GM, et al.; NHLBI Heart Failure Clinical Research Network. Effect of oral iron repletion on exercise capacity in patients with heart failure with reduced ejection fraction and iron deficiency: The IRONOUT HF randomized clinical trial. JAMA. 2017 May 16;317(19):1958-66. doi: 10.1001/jama.2017.5427. [CROSSREF]

45. Karavidas A, Troganis E, Lazaros G, Balta D, Karavidas IN, Polyzogopoulou E, et al. Oral sucrosomial iron improves exercise capacity and quality of life in heart failure with reduced ejection fraction and iron deficiency: a non-randomized, open-label, proof-of-concept study. Eur J Heart Fail. 2021 Apr;23(4):593-7. doi: 10.1002/ejhf.2092. [CROSSREF]

46. Gómez-Ramírez S, Brilli E, Tarantino G, Girelli D, Muñoz M. Sucrosomial® Iron: An updated review of its clinical efficacy for the treatment of iron deficiency. Pharmaceuticals (Basel). 2023 Jun 6;16(6):847. doi: 10.3390/ph16060847. [CROSSREF]

47. Fabiano A, Brilli E, Fogli S, Beconcini D, Carpi S, Tarantino G, et al. Sucrosomial® iron absorption studied by in vitro and ex-vivo models. Eur J Pharm Sci. 2018 Jan 1;111:425-31. doi: 10.1016/j.ejps.2017.10.021. [CROSSREF]

48. Girelli D, Ugolini S, Busti F, Marchi G, Castagna A. Modern iron replacement therapy: clinical and pathophysiological insights. Int J Hematol. 2018 Jan;107(1):16-30. doi: 10.1007/s12185-017-2373-3. [CROSSREF]

49. Barakat MF, Amin-Youseff G, Okonko DO. Oral sucrosomial iron in heart failure with a reduced ejection fraction. Eur J Heart Fail 2021 Apr;23(4):598- 600. doi: 10.1002/ejhf.2176. [CROSSREF]

50. Anker SD, Comin Colet J, Filippatos G, Willenheimer R, Dickstein K, Drexler H, et al.; FAIR-HF Trial Investigators. Ferric carboxymaltose in patients with heart failure and iron deficiency. N Engl J Med. 2009 Dec 17;361(25):2436-48. doi: 10.1056/NEJMoa0908355. [CROSSREF]

51. Ponikowski P, van Veldhuisen DJ, Comin-Colet J, Ertl G, Komajda M, Mareev V, et al.; CONFIRM-HF Investigators. Beneficial effects of long-term intravenous iron therapy with ferric carboxymaltose in patients with symptomatic heart failure and iron deficiency†. Eur Heart J. 015 Mar 14;36(11):657-68. doi: 10.1093/eurheartj/ehu385. [CROSSREF]

52. Kalra PR, Cleland JGF, Petrie MC, Thomson EA, Kalra PA, Squire IB, et al.; IRONMAN Study Group. Intravenous ferric derisomaltose in patients with heart failure and iron deficiency in the UK (IRONMAN): an investigator-initiated, prospective, randomised, open-label, blinded-endpoint trial. Lancet. 2022 Dec 17;400(10369):2199-209. doi: 10.1016/S0140-6736(22)02083-9. [CROSSREF]

53. Filippatos G, Ponikowski P, Farmakis D, Anker SD, Butler J, Fabien V, et al.; AFFIRM-AHF Investigators. Association between hemoglobin levels and efficacy of intravenous ferric subgroup analysis. Circulation. 2023 May 30;147(22):1640-53. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.060757. [CROSSREF]

54. Jacob C, Altevers J, Barck I, Hardt T, Braun S, Greiner W. Retrospective analysis into differences in heart failure patients with and without iron deficiency or anaemia. ESC Heart Fail. 2019 Aug;6(4):840-55. doi: 10.1002/ehf2.12485. [CROSSREF]

55. Jankowska EA, Tkaczyszyn M, Suchocki T, Drozd M, von Haehling S, Doehner W, et al. Effects of intravenous iron therapy in iron-deficient patients with systolic heart failure: a meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Heart Fail. 2016 Jul;18(7):786-95. doi: 10.1002/ejhf.473. [CROSSREF]

56. Anker SD, Kirwan BA, van Veldhuisen DJ, Filippatos G, Comin-Colet J, Ruschitzka F, et al. Effects of ferric carboxymaltose on hospitalisations and mortality rates in iron-deficient heart failure patients: an individual patient data meta-analysis. Eur J Heart Fail. 2018 Jan;20(1):125-33. doi: 10.1002/ejhf.823. [CROSSREF]

57. Swedberg K, Young JB, Anand IS, Cheng S, Desai AS, Diaz R, et al.; RED-HF Committees; RED-HF Investigators. Treatment of anemia with darbepoetin alfa in systolic heart failure. N Engl J Med. 2013 Mar 28;368(13):1210-9. doi: 10.1056/NEJMoa1214865. [CROSSREF]

58. Mistry N, Hare GMT, Shehata N, Belley-Cote E, Papa F, Kramer RS, et al. Transfusion Thresholds for acute coronary syndromes-insights from the TRICS-III randomized controlled trial, systematic review, and meta-analysis. J Am Heart Assoc. 2023 Jan 3;12(1):e028497. doi: 10.1161/JAHA.122.028497. [CROSSREF]

59. Ding YY, Kader B, Christiansen CL, Berlowitz DR. Hemoglobin level and hospital mortality among icu patients with cardiac disease who received transfusions. J Am Coll Cardiol. 2015 Dec 8;66(22):2510-8. doi: 10.1016/j. jacc.2015.09.057. [CROSSREF]

LITERATURA