Originalni rad

Hematologija

ABVD protokol nije adekvatan za sve pacijente sa uznapredovalim klasičnim Hočkinovim limfomom: petogodišnje iskustvo jednog centra iz svakodnevne kliničke prakse

Vojin Vuković¹^,2, Teodora Karan-Đurašević³, Tamara Bibić¹, Sofija Kozarac¹, Jelena Ivanović¹, Pavle Tulić¹, Danijela Leković¹^,2, Darko Antić¹^,2

Univerzitetski klinički centar Srbije, Klinika za hematologiju, Beograd, Srbija
Univerzitet u Beogradu, Medicinski fakultet, Beograd, Srbija
Univerzitet u Beogradu, Institut za molekularnu genetiku i genetičko inženjerstvo, Beograd, Srbija

SAŽETAK

Uvod/Cilj: Uznapredovali klasični Hočkinov limfom (UkHL) predstavlja terapijski izazov zbog značajnog procenta neuspeha prve terapijske linije. Cilj rada je da se opiše lečenje bolesnika sa UkHL-om u svakodnevnoj kliničkoj praksi ABVD protokolom.

Metode: U ovoj retrospektivnoj studiji su ispitivani kliničko-laboratorijski parametri, lečenje i ishod bolesnika kod kojih je UkHL dijagnostikovan u periodu od 2016. do kraja 2020. godine.

Rezultati: Kohortu je činilo 49 bolesnika sa UkHL-om čija je medijana praćenja bila 47 meseci (opseg: 1 – 79). Najvažnije kliničko-laboratorijske karakteristike su sumirane u Tabeli 1.

Svi bolesnici su inicijalno lečeni ABVD protokolom. Ukupni odgovor je iznosio 72,3% (kompletni odgovor = 61,7%; parcijalni odgovor = 10,6%), dok je ostalih 27,7% pacijenata ispoljilo refraktornost. Još 10,6% bolesnika je relapsiralo naknadno. Od ispitivanih parametara (Tabela 1) samo je povišena sedimentacija eritrocita (SE ≥ 50 mm u prvom satu) uticala na kraće preživljavanje bez progresije (PBP), (medijana PBP = 19 meseci naspram nedostignuta kod bolesnika sa SE < 50mm u prvom satu; p = 0,039), dok je prisustvo velike tumorske mase (engl. bulky tumor mass/bulky disease) bilo povezano sa kraćim ukupnim preživljavanjem (UP), (p = 0,044). Takođe, primarno refraktorni bolesnici su imali značajno kraće UP (medijana UP = 54 meseca naspram nedostignuta kod bolesnika sa postignutom remisijom; p = 0,004). Medijana PBP-a i UP-a nije dostignuta; četvorogodišnje PBP i UP iznosili su 61%, odnosno 89%. Pacijenti koji su lečeni autolognom transplantacijom (AT) u relapsiranoj/refraktornoj (R/R) bolesti imali su duže PBP (p = 0,02), ali ne i UP. Brentuksimab vedotin (BV) je uspešno primenjen kod četiri od 14 bolesnika, kod troje u konsolidaciji nakon autologne transplantacije.

Zaključak: Značajan broj bolesnika sa UkHL-om ne može da bude izlečen ABVD protokolom, već je neophodno za njih obezbediti intenzivnije lečenje ili inovativne terapije.

UVOD

Klasični Hočkinov limfom (kHL) čini približno 95% svih slučajeva Hočkinovog limfoma. Preostalih 5% su pacijenti sa histološkim podtipom Hočkinovog limfoma sa nodularnom limfocitnom predominacijom, koji zahteva značajno drugačije lečenje i ima drugačiju prognozu. U okviru najnovije klasifikacije limfoidnih maligniteta, Hočkinov limfom sa nodularnom limfocitnom predominacijom je reklasifikovan kao nodularni limfocitno-predominantni B-ćelijski limfom [1],[2]. Klasični HL pokazuje bimodalnu starosnu distribuciju i dijagnostikuje se nakon ekscizione biopsije limfnih čvorova i histopatološke i imunohistohemijske potvrde CD30-pozitivnih Rid-Šternbergovih i srodnih tumorskih ćelija u okruženju koje obiluje inflamatornim ćelijama [3],[4]. Stadijum bolesti i stratifikacija rizika kod pacijenata sa kHL-om oslanjaju se na En Arbor klasifikaciju i prisustvo faktora rizika, različito definisanih u različitim studijskim grupama [5].

Kombinovana hemioterapija (HT) sa ili bez radioterapije (RT) je decenijama bila osnova lečenja kHL-a [6]. Pacijenti se mogu izlečiti u oko 90% slučajeva u ranoj fazi, dok se pacijenti sa uznapredovalim stadijumom klasičnog Hočkinovog limfoma (UkHL) suočavaju sa 25% – 30% rizika od hemorezistencije ili relapsa [3],[7]. Modalitet kombinovanog lečenja (HT + RT) nudi bolju dugoročnu kontrolu bolesti nego sama hemioterapija u ranoj fazi bolesti ali po cenu značajno češće kasne toksičnosti, uključujući srčanu i tiroidnu disfunkciju i solidne tumore. Pojava drugih kasnih neželjenih događaja kao što su neplodnost, plućna bolest, akutna leukemija i mijelodisplastični sindrom više zavisi od intenziteta hemioterapije [8],[9],[10].

U pogledu bezbednosti i efikasnosti, istorijski postoje dva glavna konkurentna pristupa lečenju UkHL-a: eskalirani BEACOPP protokol (BEACOPPesc), (bleomicin, etopozid, doksorubicin, ciklofosfamid, vinkristin, prokarbazin i prednizon) Nemačke studijske grupe za Hočkinov limfom (engl. German Hodgkin Study Group – GHSG), koji obezbeđuje bolju kontrolu bolesti ali po cenu veće stope i akutne i kasne toksičnosti, i ABVD (doksorubicin, bleomicin, vinblastin i dakarbazin) protokol – čvrsto utemeljena kombinovana hemioterapija koja se primenjuje širom sveta, sa manje neželjenih efekata, ali ujedno sa slabijom dugoročnom kontrolom bolesti. Nekoliko kliničkih ispitivanja zasnovanih na lečenju koje je vođeno pozitronskom emisionom tomografijom/kompjuterskom tomografijom (PET/CT) bilo je usmereno na smanjenje intenziteta terapije kod privremeno PET negativnih pacijenata sa UkHL-om i, posledično, na smanjenje toksičnosti, uz očuvanu efikasnost lečenja [11],[12],[13]. Novi oblici lečenja, kao što je kombinacija brentuksimab vedotina (BV) i tradicionalne hemioterapije, poboljšali su preživljavanje bez progresije bolesti kao i ukupno preživljavanje, istovremeno postižući smanjenje toksičnosti [14],[15].

Osnova lečenja pacijenata sa relapsiranim/refraktornim (R/R) kHL-om je hemioterapija koja ne ispoljava unakrsnu rezistenciju praćena visokodoznom hemioterapijom (engl. high-dose chemotherapy – HDC) i autolognom transplantacijom matičnih ćelija hematopoeze (ATMĆH) kod hemiosenzitivnih pacijenata. Ovaj pristup dovodi do dugotrajne kontrole bolesti u približno 50% slučajeva [16]. Preživljavanje je dodatno poboljšano uvođenjem novih terapija, kao što su BV i inhibitori imunskih kontrolnih tačaka (anti-PD1 antitela). Pokazalo se da je mesto novih terapija u lečenju pacijenata sa relapsiranim/ refraktornim (R/R) Hočkinovim limfomom u premošćavanju do ATMĆ i održavanju nakon ATMĆ, kao i u kombinaciji sa hemioterapijom spašavanja (engl. salvage chemotherapy – salvage ChT) pre ATMĆ [7]. Monoterapija kod hemiorezistentnih pacijenata i pacijenata koji ne ispunjavaju kriterijume za ATMĆ nije pokazala uspešnost u obezbeđivanju dugoročne kontrole bolesti [17],[18].

Postoji nekoliko studija koje opisuju iskustva iz svakodnevne kliničke prakse u primeni ABVD protokola kod pacijenata sa UkHL-om [19],[20],[21],[22]. Neophodno je prikupiti iskustva iz svakodnevne prakse izvan kliničkih ispitivanja, odnosno kontrolisanih okolnosti, kako bi se dobila šira slika ishoda lečenja kod pacijenata sa UkHL-om.

Ova studija ima za cilj da ispita ishode pacijenata sa UkHL-om koji su lečeni ABVD protokolom u našem centru u periodu od pet godina, te da identifikuje faktore rizika za neuspeh lečenja i proceni ishode pacijenata kod kojih lečenje ABVD protokolom nije bilo uspešno.

MATERIJALI I METODE

Pacijenti i ishodi lečenja

Sproveli smo retrospektivnu unicentričnu studiju kako bismo analizirali ishode 49 pacijenata sa dijagnozom UkHL-a u skladu sa GHSG-om [5]. Ovim pacijentima je dijagnostikovan kHL tokom petogodišnjeg perioda između januara 2016. i decembra 2020. godine. Pacijenti su lečeni su na Klinici za hematologiju Univerzitetskog kliničkog centra Srbije, u Beogradu. Dijagnoza je postavljena nakon biopsije uvećanih limfnih čvorova i histopatološkog pregleda tumorskog tkiva od strane iskusnog hematopatologa. Pacijenti su podvrgnuti standardnim hematološkim pregledima bez inicijalnog PET/CT pregleda, dodeljen im je klinički stadijum prema En Arbor klasifikaciji i svrstani su u odgovarajuću terapijsku grupu (engl. advanced stage – AS) prema GHSG stratifikaciji rizika [5]. Klinički i laboratorijski parametri pri postavljanju dijagnoze su prikupljeni iz bolničke dokumentacije pacijenata i korelirani sa ishodom lečenja i vremenom preživljavanja. Terapijski odgovor i relaps bolesti su procenjeni prema Lugano kriterijumima [23]. Svi pacijenti su inicijalno lečeni ABVD protokolom koji se sastojao od doksorubicina (25 mg/ m² ), bleomicina (10 mg/m² ), vinblastina (6 mg/m² ) i dakarbazina (375 mg/m² ). Preživljavanje bez progresije je izračunato kao broj meseci od početka lečenja do relapsa bolesti ili smrti usled bilo kojeg uzroka, šta god sa prvo dogodi. Ukupno preživljavanje je definisano kao vreme u mesecima od dijagnoze do smrti ili do datuma cenzorisanja na poslednjoj kontroli. Ispitali smo da li su ključni demografski i klinički parametri povezani sa terapijskim odgovorom, preživljavanjem bez progresije i ukupnim preživljavanjem.

Studija je sprovedena prema Helsinškoj deklaraciji iz 1964. godine i odobrena od strane Etičkog komiteta Medicinskog fakulteta Univerziteta u Beogradu, Beograd, Srbija.

Statistička analiza

Kategoričke varijable su predstavljene kao apsolutni brojevi i frekvencije, dok su kontinuirane varijable predstavljene kao medijana sa opsegom, srednje vrednosti sa standardnom devijacijom (SD) i devedesetpetoprocentni interval poverenja (engl. 95% confidence interval – 95% CI). Distribucija podataka je procenjena pomoću Šapiro-Vilk testa. Povezanost između kategoričkih varijabli analizirana je Fišerovim egzaktnim testom i Hi-kvadratnim testom. Vreme preživljavanja pacijenata je analizirano prema Kaplan-Majerovom modelu. Razlike u distribuciji preživljavanja među grupama pacijenata na osnovu različitih karakteristika pacijenata definisane su pomoću log-rank testa.

Za statističku analizu korišćen je softver SPSS 21.0 (IBM). Sve analize su izvršene na osnovu dvostranih p vrednosti, a značajnost je definisana kao p < 0,05.

REZULTATI

Opis kohorte

Medijana praćenja je bila 47 meseci (opseg: 1 – 79). Medijana starosti pacijenata u trenutku uspostavljanja dijagnoze je bila 34 godine (opseg: 18 – 74). Muškarci su bili zastupljeni u kohorti 1,6 puta više od žena. Učestalosti histoloških podtipova su bile sledeće: nodularna skleroza 73,8%, mešovita celularnost 9,5%, limfocitna deplecija 2,4%, limfocitima bogat 7,1%, kombinovana nodularna skleroza/mešovita celularnost 7,1%, dok je sedam pacijenata bilo neklasifikovano. Pacijenti su klasifikovani na osnovu klasifikacije Evropske organizacije za istraživanje i lečenje raka (engl. European Organisation for Research and Treatment of Cancer – EORTC) i Asocijacije za istraživanje limfoma (engl. Lymphoma Study Association – LYSA). Sedam (14,3%) pacijenata je klasifikovano u grupu onih u intermedijarnom stadijumu, dok je 42 (85,7%) pacijenta klasifikovano u grupu onih koji su u uznapredovalom stadijumu (engl. advance stage – AS) bolesti. Prema En Arbor klasifikaciji, sedam (14,3%) pacijenata je bilo u II stadijumu, 26 (53%) pacijenata u III stadijumu, a 16 (32,7%) pacijenata je bilo u IV stadijumu bolesti. Trideset osmoro (77,6%) pacijenata je imalo B simptome, 58% je pokazalo prisustvo velike tumorske mase (engl. bulky tumor mass/ bulky disease) dimenzija ≥ 7 cm, dok je 30% pacijenata imalo veliku tumorsku masu dimenzija ≥ 10 cm. Više od 90% slučajeva velike tumorske mase je bilo locirano u medijastinumu. Petnaest (34,8%) pacijenata je imalo ekstranodalnu bolest (engl. extranodal disease – END), od kojih je 1/3 imala dve ekstranodalne lokalizacije. Petnaest od 42 (35,7%) pacijenta je pokazalo zahvaćenost slezine. Nizak međunarodni prognostički skor (engl. International Prognostic Score – IPS) izračunat je kod 19/35 (54,3%) pacijenata, dok je visok IPS utvrđen kod 16/35 (45,7%) pacijenata. Sažeti prikaz osnovnih kliničkih i laboratorijskih parametara dat je u Tabeli 1.

Tabela 1. Kliničke karakteristike pacijenata sa UkHL-om

Prva terapijska linija i ishodi lečenja

Svi pacijenti su primili ABVD indukcionu terapiju. Kod 12 pacijenata je urađena/učinjena rana procena PET/ CT pregledom sa modifikacijom daljeg intenziteta lečenja kod šest pacijenata: tri pacijenta su prešla na BEACOPPesc, dok je kod tri pacijenta bleomicin izostavljen i lečenje je nastavljeno AVD-om. Sveukupno gledano, medijana broja ciklusa primenjenih u prvoj terapijskoj liniji iznosila je šest ciklusa hemoterapije (opseg: 3 – 8). Deset od 45 (22%) pacijenata je podvrgnuto adjuvantnoj terapiji zračenjem. Ukupni odgovor je potvrđen u 72,3% slučajeva (potpuni odgovor (engl. complete response – CR) 61,7%; delimični odgovor (engl. partial response – PR) 10,6%), dok je preostalih 27,7%, odnosno 13 pacijenata, imalo primarno refraktornu bolest. Nadalje, pet (10,6%) pacijenata je imalo relaps nakon medijane od 19 meseci (opseg: 8 – 33). Nema statistički značajnih razlika u odgovoru na prvu terapijsku liniju u odnosu na pol, starost (granična vrednost 50 godina), En Arbor i EORTC/LYSA stadijum, prisustvo B simptoma, prisustvo ekstranodalne bolesti, prisustvo velike tumorske mase (≥ 7 cm), sedimentaciju eritrocita (engl. erythrocyte sedimentation rate – ESR) ≥ 50 mm u prvom satu, rizičnu grupa prema IPS-u i primenjenu radioterapiju. Medijane PBP-a (Slika 1) i UP-a (Slika 2) za celu kohortu nisu dostignute, dok su srednje vrednosti PBP-a i UP-a bile 51,991 mesec (95% CI 42,290 – 61,692), odnosno 71,017 meseci (95% CI 64,558 – 77,475). Sa druge strane, četvorogodišnje PBP je bilo 61%, a četvorogodišnje UP je bilo 89%. Pacijenti sa ESR ≥ 50 mm u prvom satu su imali kraće PBP nakon ABVD, u poređenju sa pacijentima sa ESR < 50 mm u prvom satu (medijana PBP = 19 meseci naspram nedostignuta; p = 0,039, log-rank test), (Slika 3). Pol, starost (granična vrednost 50 godina), EORTC/LYSA stadijum (intermedijarni naspram uznapredovalog), prisustvo B simptoma, prisustvo ekstranodalne bolesti, prisustvo velike tumorske mase, IPS (0 – 2 naspram 3 – 7) i primenjena RT nisu bili značajni za PBP. Pacijenti koji su bili refraktorni na prvu terapijsku liniju su imali značajno kraće UP u poređenju sa pacijentima koji su dostigli CR/PR (medijana UP = 54 meseca naspram nedostignuta; p = 0,004, logrank test), (Slika 4). Pored toga, pacijenti koji su imali veliku tumorsku masu (≥ 7 cm) su imali značajno smanjeno UP, u poređenju sa pacijentima bez velike tumorske mase (p = 0,044, log-rank test), (Slika 5). UP se nije značajno razlikovalo u odnosu na pol, starost (granična vrednost 50 godina), EORTC/LYSA stadijum, prisustvo B simptoma, prisustvo ekstranodalne bolesti, ESR, IPS (0 – 2 naspram 3 – 7) i RT u okviru prve terapijske linije.

Slika 1. Preživljavanje bez progresije u celoj kohorti
Medijana PBP-a nije dostignuta; srednja vrednost = 51,991 mesec; 95% CI 42,290 – 61,692 meseca; četvorogodišnje PBP iznosilo je 61%

Slika 2. Ukupno preživljavanje u celoj kohorti
Medijana UP-a nije dostignuta; srednja vrednost = 71,017 meseci; 95% CI 64,558 – 77,475 meseci; četvorogodišnje UP je bilo 89%

Slika 3. Sedimentacija eritrocita i preživljavanje bez progresije
Niska (ESR < 50 mm u prvom satu): medijana nije dostignuta; srednja vrednost = 60,385 meseci; 95% CI 44,747 – 76,022 meseca
Visoka (ESR ≥ 50 mm u prvom satu): medijana = 19 meseci; 95% CI nije utvrđen; p = 0,039, log-rank test

Slika 4. Odgovor na prvu terapijsku liniju i ukupno preživljavanje
Pacijenti koji su dostigli cr/pr: medijana nije dostignuta; srednja vrednost = 75,885 meseci; 95% CI 69,987 – 81,783 meseca
Pacijenti sa refraktornom bolešću (rf): medijana = 54 meseca; 95% CI 35,150 – 72,850 meseci; p = 0,004, log-rank test
cr – kompletni odgovor (engl. complete response); pr – parcijalni odgovor (engl. partial response); rf – refraktorna bolest

Slika 5. Prisustvo velike tumorske mase i ukupno preživljavanje
Pacijenti bez prisustva velikih tumorskih masa (Ne): srednja vrednost i medijana nisu utvrđene (bez događaja)
Pacijenti sa velikom tumorskom masom (≥ 7 cm), (Da): medijana nije dostignuta; srednja vrednost = 61,412 meseca; 95% CI 51,435 – 71,389 meseci (značajno kraće UP); p = 0,044, log-rank test

Ishod kod pacijenata sa relapsiranom/ refraktornom bolešću

Među 18 bolesnika sa relapsiranom/refraktornom bolešću (od kojih je 13 pacijenata imalo primarni refraktorni HL, a pet je relapsiralo), 17 pacijenata je lečeno hemioterapijom spašavanja ± ATMĆ nakon visokodozne hemioterapije (HDC). Pacijenti lečeni pomoću HDC + ATMĆ nakon hemioterapije spašavanja su imali značajno duže PBP od onih kod kojih nije primenjena ATMĆ (p = 0,020, log-rank test), (Slika 6), međutim, bez potvrđene značajne prednosti za UP. Četrnaest pacijenata sa R/R bolešću je primilo BV u monoterapiji, od kojih je tri konsolidovano nakon ATMĆ (svi sa dugotrajnim CR-om nakon BV), dok je 11 pacijenata lečeno BV-om nakon medijane od tri terapijske linije (opseg: 2 – 4). Od tih 11 pacijenata, samo jedan pacijent je postigao CR, jedan je još uvek bio na BV-u na poslednjoj kontroli, dok je ostalih devet pacijenata bilo refraktorno. Medijana primenjenih ciklusa BV-a bila je 12.

Slika 6. Autologna transplantacija matičnih ćelija hematopoeze i PBP kod R/R uznapredovalog Hočkinovog limfoma
ATMĆH: medijana = 14 meseci; 95% CI 8,174 – 36,174 meseci
Bez ATMĆ: medijana = 2 meseca; 95% CI 0,337 – 3,663 meseci
Pacijenti koji su primili HDC + ATMĆ nakon hemioterapije spašavanja imali su značajno duže PBP od pacijenata bez ATMĆ (p = 0,020, log-rank test).

DISKUSIJA

Trenutno postoje različite preporuke za indukciono lečenje UkHL-a [5],[24],[25]. U skladu sa rezultatima nedavnih velikih kliničkih ispitivanja i sledstveno ažuriranim relevantnim smernicama za lečenje, kliničari mogu da biraju između konvencionalnih hemioterapijskih opcija (ABVD ili BEACOPPesc) i kombinacije BV i hemioterapije [15],[26]. Ključni cilj lečenja je postizanje maksimalne terapeutske koristi uz izbegavanje akutnih i kasnih neželjenih efekata koji bi mogli da ugroze kvalitet života i preživljavanje pacijenata.

Niže stope remisije u našoj studiji nego u drugim studijama iz svakodnevne kliničke prakse mogu se objasniti činjenicom da je značajan broj pacijenata iz ove kohorte dijagnostikovan 2019. i 2020. godine. Ovi pacijenti su lečeni tokom pandemije koronavirusne bolesti 2019 (KOVID-19), te je kod njih verovatno došlo do odlaganja lečenja i posledičnog negativnog uticaja na ishode [20],[22],[27]. Međutim, ovo je samo naša pretpostavka jer nismo prikupili informacije o KOVID-19 oboljenju i kašnjenju u lečenju iz dokumentacije pacijenata u našoj kohorti. Osim toga, iako je većina refraktornih pacijenata na kraju lečena u našoj ustanovi sa potpuno dostupnom medicinskom dokumentacijom, jedan broj pacijenata koji je postigao adekvatnu kontrolu bolesti, nakon toga je praćen od strane hematologa na njihovoj teritoriji stanovanja, što ih je učinilo nedostupnim za praćenje od strane naše ustanove, a samim tim oni nisu u potpunosti ispunili kriterijume za ovu studiju.

Nakon četvorogodišnjeg praćenja pacijenata u našoj kohorti, PBP je bilo 61% dok je UP bilo 89%. Važno je napomenuti da je UP bilo duže u našoj studiji nego u prethodnoj velikoj kohortnoj studiji iz naše ustanove, koju su sproveli Anđelić i saradnici (četvorogodišnje UP od 89% naspram petogodišnjeg UP od 76%), najverovatnije zbog dostupnosti novih terapijskih modaliteta za lečenje pacijenata sa R/R kHL-om u Srbiji poslednjih godina [22]. S druge strane, ukupno preživljavanje u našoj studiji je bilo uporedivo sa ukupnim preživljavanjem u većini prospektivnih kliničkih ispitivanja koja su se bavila ABVD protokolom u UkHL-u [28],[29],[30],[31],[32].

Kada su u pitanju faktori rizika, u našoj kohorti je utvrđeno da je samo povišena sedimentacija eritrocita povezana sa PBP-om, dok su pacijenti sa velikom tumorskom masom (≥ 7) cm i pacijenti koji su bili primarno refraktorni na prvu terapijsku liniju pokazali značajno kraće UP. U retrospektivnoj studiji koju su sproveli Avigdor i saradnici, a koja opisuje ishod za 221 pacijenta sa UkHL-om lečenog ABVD protokolom u prvoj terapijskoj liniji, starosti 60+ godina, visok IPS i pozitivan rani PET/CT bili su povezani sa kraćim PBP-om [27]. U drugoj studiji iz svakodnevne kliničke prakse, koju su sproveli Anđelić i saradnici u našoj bolnici, viši IPS i postojanje više od jedne ekstranodalne lokalizacije bili su povezani sa lošijim PBP-om, dok su visoki IPS, ESR > 50 mm/h, > 1 ekstranodalna lokalizacija i prisustvo velike tumorske mase bili u korelaciji sa značajno kraćim UPom [22]. U našoj studiji, samo su povišena sedimentacija, prisustvo velike tumorske mase i primarna refraktornost pokazali prognostički značaj u prvoj terapijskoj liniji, najverovatnije zbog malog broja ispitanika, za razliku od dve gore pomenute studije koje su uključivale 221 (Avigdor i sar.) i 314 (Anđelić i sar.) pacijenata sa UkHL-om lečenih ABVD protokolom [22],[27].

Do 30% pacijenata u kliničkim ispitivanjima je refraktorno na kombinovanu hemioterapiju u prvoj terapijskoj liniji, dok je u jednoj retrospektivnoj studiji iz Sjedinjenih Američkih Država, koja je obuhvatila 167 pacijenata sa UkHL-om, potvrđeno da je 55% pacijenata lečeno u drugoj terapijskoj liniji, što čini ovaj broj je znatno većim u svakodnevnoj kliničkoj praksi [21]. Naši podaci pokazuju da je 27,7% pacijenata u početku bilo refraktorno na ABVD, dok je dodatnih 10% relapsiralo nakon medijane od 19 meseci, što ukazuje na to da će određenom broju pacijenata sa UkHL-om koji su lečeni ABVD protokolom na kraju biti potrebna terapija spašavanja. Visokodozna hemioterapija sa autolognom transplantacijom matičnih ćelija nakon hemioterapije spašavanja ostaje standard lečenja kod R/R pacijenata sa potencijalom da 50% R/R bolesnika bude izlečeno [16]. Dodavanje novih terapijskih opcija, kao što su BV ili inhibitori imunskih kontrolnih tačaka (nivolumab ili pembrolizumab) protokolima spašavanja pre ATMĆ, drastično poboljšava preživljavanje nakon transplantacije [7]. Naša studija je potvrdila značaj ATMĆ u konsolidaciji nakon hemioterapije spašavanja kod R/R UkHL-a.

Kao što je već navedeno, nove terapije, uključujući BV i anti-PD1 antitela, značajno su promenile situaciju u savremenom lečenju kHL-a. Brentuksimab vedotin je prvobitno odobren 2011. godine od strane američke Uprave za hranu i lekove (engl. Food and Drug Administration), za pacijente sa relapsom nakon ATMĆ ili za pacijente posle ≥ 2 linije lečenja koji ne ispunjavaju uslove za ATMĆ. Ključno ispitivanje AETHERA i iskustvo iz svakodnevne kliničke prakse su potvrdili korist od post-ATMĆ konsolidacije sa BV-om za pacijente visokog rizika, dok njegova upotreba kao monoterapija u kontekstu terapije spašavanja kod pacijenata koji su imali relaps nakon ATMĆ ili nisu ispunjavali kriterijume za ATMĆ, nije pokazala da ostvaruje dovoljnu dugoročnu kontrolu bolesti [17],[18],[33],[34],[35]. Rezultati naše studije po pitanju primene BV-a su u skladu sa ovim nalazima, međutim, mali uzorak (14 pacijenata u našoj kohorti je primilo BV) onemogućio je adekvatnu statističku analizu koja bi donela relevantne zaključke.

Naša studija ima nekoliko ograničenja:

Kohorta je premala da bi se napravila poređenja koja bi imala dovoljnu statističku snagu.
Ne postoje bezbednosni podaci o toksičnosti ABVD protokola tokom i posle terapije i njenom uticaju na ishod.
Nema podataka o KOVID-19 statusu onih pacijenata iz kohorte koji su lečeni tokom pandemije bolesti KOVID-19, te njegovom mogućem uticaju na odlaganje lečenja i posledičnim implikacijama na ishod.

ZAKLJUČAK

U našoj kohorti, pacijenti sa višim vrednostima sedimentacije eritrocita imali su kraće preživljavanje bez progresije bolesti. Pored toga, prisustvo velike tumorske mase i primarna refraktorna bolest su bili povezani sa kraćim ukupnim preživljavanjem. Pacijenti sa relapsom ili refraktornim klasičnim Hočkinovim limfomom pokazali su značajno bolju prognozu kada su bili podvrgnuti konsolidacionoj terapiji sa autolognom transplantacijom matičnih ćelija. Monoterapija sa brentuksimab vedotinom nije bila uspešna van konsolidacije nakon transplantacije. Značajan broj pacijenata sa uznapredovalim klasičnim Hočkinovim limfomom ne može biti izlečen ABVD protokolom i iziskuje intenzivnije i/ili nove opcije lečenja u prvoj terapijskoj liniji.

SPISAK SKRAĆENICA

ABVD – doksorubicin, bleomicin, vinblastin i dakarbazin
AS – uznapredovali stadijum bolesti; engl. advanced-stage
ATMĆ – autologna transplantacija matičnih ćelija (engl. autologous stem cell transplantation – ASCT)
AVD – doksorubicin, vinblastin i dakarbazin
BEACOPPesc – eskalirani bleomicin, etopozid, doksorubicin, ciklofosfamid, vinkristin, prokarbazin i prednizon
BV – brentuksimab vedotin
kHL – klasični Hočkinov limfom (engl. classical Hodgkin lymphoma - cHL)
HT – hemioterapija
KOVID-19 – koronavirusna bolest 2019 (engl. coronavirus disease of 2019 – COVID-19)
CR – potpuni odgovor; engl. complete response
END – ekstranodalna bolest; engl. extranodal disease
EORTC/LYSA - Evropska organizacija za istraživanje i lečenje raka; engl. European Organisation for Research and Treatment of Cancer – EORTC/Asocijacija za istraživanje limfoma; engl. Lymphoma Study Association – LYSA
ESR –sedimentacija eritrocita; engl. erythrocyte sedimentation rate
GHSG – Nemačka studijska grupa za Hočkinov limfom; engl. German Hodgkin Study Group HDC – visokodozna hemioterapija; engl. high-dose chemotherapy
IPS – međunarodni prognostički skor; engl. International Prognostic Score
UP – ukupno preživljavanje (engl. overall survival – OS)
PET/CT – pozitronska emisiona tomografija/kompjuterizovana tomografija; engl. positron emission tomography/computed tomography
PBP – preživljavanje bez progresije (engl. progression-free survival – PFS)
PR – parcijalni odgovor; engl. partial response
R/R – relapsiran-a/refraktoran-na (engl. relapsed/refractory)
RT – radioterapija
SD – standardna devijacija

Sukob interesa:

Nije prijavljen.

Informacije

Volumen 5 Broj 3

Septembar 2024

Strane 355-369

Ključne reči:

uznapredovali Hočkinov limfom, ABVD, preživljavanje, autologna transplantacija

Primljen:

31 Jul 2024
Revidiran:

22 Avgust 2024
Prihvaćen:

23 Avgust 2024
Objavljen online:

25 Septembar 2024
DOI:

10.5937/smclk5-52493

Kako citirati ovaj članak:

Vuković V, Karan Đurašević T, Bibić T, Kozarac S, Ivanović J, Tulić P, et al. ABVD does not fit all advanced-stage classical hodgkin lymphoma patients: Real-world five-year single-center experience. Serbian Journal of the Medical Chamber. 2024;5(3):355-69. doi: 10.5937/smclk5-52493

Preuzimanje citata

Autor za korespodenciju

Vojin Vuković
Klinika za hematologiju, Univerzitetski klinički centar Srbije
Adresa: Koste Todorovića 2, 11000 Beograd, Srbija
Elektronska adresa: Ova email adresa je zaštićena od spambotova. Omogućite JavaScript u vašem brauzeru da biste je videli.

1. Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, Attygalle AD, Araujo IBO, Berti E, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms. Leukemia. 2022 Jul;36(7):1720- 1748. doi: 10.1038/s41375-022-01620-2. [CROSSREF]

2. Campo E, Jaffe ES, Cook JR, Quintanilla-Martinez L, Swerdlow SH, Anderson KC, et al. The International Consensus Classification of Mature Lymphoid Neoplasms: a report from the Clinical Advisory Committee. Blood. 2022;140(11):1229-53. doi: 10.1182/blood.2022015851. [CROSSREF]

3. Ansell SM. Hodgkin lymphoma: 2023 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2022;97(11):1478-88. doi: 10.1002/ajh.26717. [CROSSREF]

4. Kanzler H, Kuppers R, Hansmann ML, Rajewsky K. Hodgkin and Reed-Sternberg cells in Hodgkin’s disease represent the outgrowth of a dominant tumor clone derived from (crippled) germinal center B cells. J Exp Med. 1996;184(4):1495-505. doi: 10.1084/jem.184.4.1495. [CROSSREF]

5. Eichenauer DA, Aleman BMP, André M, Federico M, Hutchings M, Illidge T, et al.; ESMO Guidelines Committee. Hodgkin lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2018 Oct 1;29(Suppl 4):iv19-iv29. doi: 10.1093/annonc/mdy080. [CROSSREF]

6. Johnson PWM. Are we reaching the maximum cure rate for Hodgkin lymphoma? Hematol Oncol. 2023;41 Suppl 1:57-61. doi: 10.1002/hon.3140. [CROSSREF]

7. Burton C, Allen P, Herrera AF. Paradigm Shifts in Hodgkin Lymphoma Treatment: From Frontline Therapies to Relapsed Disease. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2024;44(3):e433502. doi: 10.1200/EDBK_433502. [CROSSREF]

8. Radford J, Longo DL. Second Cancers after Treatment for Hodgkin’s Lymphoma--Continuing Cause for Concern. N Engl J Med. 2015;373(26):2572-3. doi: 10.1056/NEJMe1511947. [CROSSREF]

9. Engert A, Diehl V, Franklin J, Lohri A, Dorken B, Ludwig WD, et al. Escalated-dose BEACOPP in the treatment of patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: 10 years of follow-up of the GHSG HD9 study. J Clin Oncol. 2009;27(27):4548-54. doi: 10.1200/JCO.2008.19.8820. [CROSSREF]

10. de Vries S, Schaapveld M, Janus CPM, Daniels LA, Petersen EJ, van der Maazen RWM, et al. Long-Term Cause-Specific Mortality in Hodgkin Lymphoma Patients. J Natl Cancer Inst. 2021;113(6):760-9. doi: 10.1093/jnci/djaa194. [CROSSREF]

11. Johnson P, Federico M, Kirkwood A, Fossa A, Berkahn L, Carella A, et al. Adapted Treatment Guided by Interim PET-CT Scan in Advanced Hodgkin’s Lymphoma. N Engl J Med. 2016;374(25):2419-29. doi: 10.1056/NEJMoa1510093. [CROSSREF]

12. Borchmann P, Goergen H, Kobe C, Lohri A, Greil R, Eichenauer DA, et al. PET-guided treatment in patients with advanced-stage Hodgkin’s lymphoma (HD18): final results of an open-label, international, randomised phase 3 trial by the German Hodgkin Study Group. Lancet. 2017;390(10114):2790- 802. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32134-7. [CROSSREF]

13. Zinzani PL, Broccoli A, Gioia DM, Castagnoli A, Ciccone G, Evangelista A, et al. Interim Positron Emission Tomography Response-Adapted Therapy in Advanced-Stage Hodgkin Lymphoma: Final Results of the Phase II Part of the HD0801 Study. J Clin Oncol. 2016;34(12):1376-85. doi: 10.1200/ JCO.2015.63.0699. [CROSSREF]

14. Ansell SM, Radford J, Connors JM, Długosz-Danecka M, Kim WS, Gallamini A, et al.; ECHELON-1 Study Group. Overall Survival with Brentuximab Vedotin in Stage III or IV Hodgkin’s Lymphoma. N Engl J Med. 2022 Jul 28;387(4):310- 320. doi: 10.1056/NEJMoa2206125. [CROSSREF]

15. Borchmann P, Ferdinandus J, Schneider G, Moccia A, Greil R, Hertzberg M, et al. Assessing the efficacy and tolerability of PET-guided BrECADD versus eBEACOPP in advanced-stage, classical Hodgkin lymphoma (HD21): a randomised, multicentre, parallel, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2024;404(10450):341-52. doi: 10.1016/S0140-6736(24)01315-1. [CROSSREF]

16. Moskowitz AJ, Perales MA, Kewalramani T, Yahalom J, Castro-Malaspina H, Zhang Z, et al. Outcomes for patients who fail high dose chemoradiotherapy and autologous stem cell rescue for relapsed and primary refractory Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2009;146(2):158-63. doi: 10.1111/j.1365- 2141.2009.07727.x. [CROSSREF]

17. Angelopoulou MK, Vassilakopoulos TP, Batsis I, Sakellari I, Gkirkas K, Pappa V, et al. Brentuximab vedotin in relapsed/refractory Hodgkin lymphoma. The Hellenic experience. Hematol Oncol. 2018;36(1):174-81. doi: 10.1002/ hon.2383. [CROSSREF]

18. Ozbalak M, Salihoglu A, Soysal T, Karadogan I, Paydas S, Ozdemir E, et al. Long-term results of brentuximab vedotin in relapsed and refractory Hodgkin lymphoma: multi-center real-life experience. Ann Hematol. 2020;99(2):301-7. doi: 10.1007/s00277-019-03899-1. [CROSSREF]

19. Wen Q, Ge J, Lei Y, Zhang Y, Kong X, Wang W, et al. Real-world evidence of ABVD-like regimens compared with ABVD in classical Hodgkin lymphoma: a 10-year study from China. J Cancer Res Clin Oncol. 2023;149(7):3989-4003. doi: 10.1007/s00432-022-04321-6. [CROSSREF]

20. Russell J, Collins A, Fowler A, Karanth M, Saha C, Docherty S, et al. Advanced Hodgkin lymphoma in the East of England: a 10-year comparative analysis of outcomes for real-world patients treated with ABVD or escalated-BEACOPP, aged less than 60 years, compared with 5-year extended follow-up from the RATHL trial. Ann Hematol. 2021;100(4):1049-58. doi: 10.1007/s00277-021- 04460-9. [CROSSREF]

21. Winter A, Liu N, Surinach A, Fanale M, Yu KS, Narkhede M. Real-World Patient Characteristics, Treatment Patterns, and Outcomes for Patients With Stage III or IV Classic Hodgkin Lymphoma Treated With Frontline ABVD: A Retrospective Database Review in the United States. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2023;23(7):527-34. doi: 10.1016/j.clml.2023.03.015. [CROSSREF]

22. Andjelic B, Antic D, Jakovic L, Todorovic M, Bogdanovic A, Djurasinovic V, et al. A single institution experience on 314 newly diagnosed advanced Hodgkin lymphoma patients: the role of ABVD in daily practice. Eur J Haematol. 2014;93(5):392-9. doi: 10.1111/ejh.12364. [CROSSREF]

23. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, Cavalli F, Schwartz LH, Zucca E, et al. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol. 2014;32(27):3059-68. doi: 10.1200/JCO.2013.54.8800. [CROSSREF]

24. National Comprehensive Cancer Network. Hodgkin Lymphoma (Version 3.2024). [Internet]. [Pristupljeno: 28. jul, 2024.]. Dostupno: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/hodgkins.pdf [HTTP]

25. Hodgkin Lymphoma. Treatment. 2008 - 2024 German Hodgkin Study Group. [Internet]. Dostupno: https://en.ghsg.org/treatment [HTTP]

26. Straus DJ, Dlugosz-Danecka M, Connors JM, Alekseev S, Illes A, Picardi M, et al. Brentuximab vedotin with chemotherapy for stage III or IV classical Hodgkin lymphoma (ECHELON-1): 5-year update of an international, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2021;8(6):e410-e21. doi: 10.1016/S2352-3026(22)00009-6. [CROSSREF]

27. Avigdor A, Trinchese F, Gavini F, Bent-Ennakhil N, Dalal M, Zomas A, et al. First-line treatment of stage IIB to stage IV classical Hodgkin lymphoma in Italy, Israel, and Spain: Patient characteristics, treatment patterns, and clinical outcomes. EJHaem. 2022;3(2):415-25. doi: 10.1002/jha2.426. [CROSSREF]

28. Hoskin PJ, Lowry L, Horwich A, Jack A, Mead B, Hancock BW, et al. Randomized comparison of the stanford V regimen and ABVD in the treatment of advanced Hodgkin’s Lymphoma: United Kingdom National Cancer Research Institute Lymphoma Group Study ISRCTN 64141244. J Clin Oncol. 2009;27(32):5390-6. doi: 10.1200/JCO.2009.23.3239. [CROSSREF]

29. Gobbi PG, Levis A, Chisesi T, Broglia C, Vitolo U, Stelitano C, et al. ABVD versus modified stanford V versus MOPPEBVCAD with optional and limited radiotherapy in intermediate- and advanced-stage Hodgkin’s lymphoma: final results of a multicenter randomized trial by the Intergruppo Italiano Linfomi. J Clin Oncol. 2005;23(36):9198-207. doi: 10.1200/JCO.2005.02.907. [CROSSREF]

30. Johnson PW, Radford JA, Cullen MH, Sydes MR, Walewski J, Jack AS, et al. Comparison of ABVD and alternating or hybrid multidrug regimens for the treatment of advanced Hodgkin’s lymphoma: results of the United Kingdom Lymphoma Group LY09 Trial (ISRCTN97144519). J Clin Oncol. 2005;23(36):9208-18. doi: 10.1200/JCO.2005.03.2151. [CROSSREF]

31. Gordon LI, Hong F, Fisher RI, Bartlett NL, Connors JM, Gascoyne RD, et al. Randomized phase III trial of ABVD versus Stanford V with or without radiation therapy in locally extensive and advanced-stage Hodgkin lymphoma: an intergroup study coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group (E2496). J Clin Oncol. 2013;31(6):684-91. doi: 10.1200/JCO.2012.43.4803. [CROSSREF]

32. Strati P, Fanale MA, Oki Y, Turturro F, Fayad LE, Bartlett NL, et al. ABVD plus rituximab versus ABVD alone for advanced stage, high-risk classical Hodgkin lymphoma: a randomized phase 2 study. Haematologica. 2019;104(2):e65-e7. doi: 10.3324/haematol.2018.199844. [CROSSREF]

33. Moskowitz CH, Walewski J, Nademanee A, Masszi T, Agura E, Holowiecki J, et al. Five-year PFS from the AETHERA trial of brentuximab vedotin for Hodgkin lymphoma at high risk of progression or relapse. Blood. 2018;132(25):2639- 42. doi: 10.1182/blood-2018-07-861641. [CROSSREF]

34. Akay OM, Ozbalak M, Pehlivan M, Yildiz B, Uzay A, Yigenoglu TN, et al. Brentuximab vedotin consolidation therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with high-risk Hodgkin lymphoma: Multicenter retrospective study. Hematol Oncol. 2021;39(4):498-505. doi: 10.1002/ hon.2897. [CROSSREF]

35. Husi K, Szabo R, Pinczes LI, Foldeak D, Dudley R, Szomor A, et al. Improved survival of autologous stem cell transplantation in primary refractory and relapsed Hodgkin lymphoma in the brentuximab vedotin era - real-world data from Hungary. Ann Hematol. 2023;102(9):2555-63. doi: 10.1007/s00277-023- 05354-8. [CROSSREF]

LITERATURA

3. Ansell SM. Hodgkin lymphoma: 2023 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2022;97(11):1478-88. doi: 10.1002/ajh.26717. [CROSSREF]

6. Johnson PWM. Are we reaching the maximum cure rate for Hodgkin lymphoma? Hematol Oncol. 2023;41 Suppl 1:57-61. doi: 10.1002/hon.3140. [CROSSREF]

8. Radford J, Longo DL. Second Cancers after Treatment for Hodgkin’s Lymphoma--Continuing Cause for Concern. N Engl J Med. 2015;373(26):2572-3. doi: 10.1056/NEJMe1511947. [CROSSREF]

25. Hodgkin Lymphoma. Treatment. 2008 - 2024 German Hodgkin Study Group. [Internet]. Dostupno: https://en.ghsg.org/treatment [HTTP]