Primena intranazalnog esketamina u tretmanu terapo-rezistentne depresije: prikaz slučaja

Uvod: Terapo-rezistentna depresija (TRD) je pojam koji označava depresivnu epizodu u okviru koje nije došlo terapijskog odgovora na primenu dva antidepresiva. Farmakološke strategije lečenja TRD uključuju složen postupak, sa mogućnostima primene više različitih psihofarmaka i u osnovi podrazumevaju: (1) zamenu/ optimizaciju doze antidepresiva, ili (2) augmentaciju antidepresivne terapije. U okviru strategije augmentacije, značajno mesto zauzimaju NMDA antagonisti, u koje se ubraja i intranazalni esketamin. Dosadašnja istraživanja ukazuju da aplikacija intranazalnog esketamina kao augmentacionog agensa predstavlja efikasnu farmakološku strategiju u tretmanu TRD.

Prikaz slučaja: U ovom radu prikazujemo uspešnu primenu intranazalnog esketamina u koadministraciji sa inhibitorom ponovnog preuzimanja serotonina/ noradrenalina (SNRI antidepresiva) kod pacijenta sa TRD.

Zaključak: Neophodna su dalja istraživanja u cilju boljeg razumevanja mehanizma delovanja, načina doziranja, kao i dugoročnih ishoda i bezbednosnog profila ovog pristupa.

UVOD

Depresija predstavlja jedan od vodećih uzroka pada kvaliteta života i ima značajan udeo u globalnom ekonomskom opterećenju bolestima. Procenjuje se da depresija pogađa više od 300 miliona ljudi, širom sveta [1]. Poslednja epidemiološka istraživanja na teritoriji Republike Srbije, na reprezentativnom uzorku populacije ukazuju da verovatna prevalencija depresije iznosi 5.7% [2], što je u skladu sa prevalencijom velikog depresivnog poremećaja u drugim državama sveta [3].

Farmakološki tretman akutne faze depresivnog poremećaja (raniji naziv unipolarna depresija) je opsežno proučavan godinama unazad, što je rezultovalo objavljivanjem preporuka u sprovođenju tretmana, odnosno preporučenoj upotrebi psihofarmaka prve i druge linije [4],[5]. Uprkos višestrukoj primeni uobičajeno preporučene antidepresivne terapije, u dovoljnoj dozi i dovoljno dugom vremenskom periodu, kod značajnog broja pacijenata ne dolazi do terapijskog odgovora [6]. Procenjuje se da nakon primene dva antidepresiva prve linije, taj broj čini oko 30% svih pacijenata [7]. Imajući u vidu da je takvu depresivnu epizodu “teže lečiti”, definisan je pojam “terapo-rezistentne depresije” (TRD) koji se intenzivno proučava u poslednje dve decenije [6],[8]. Iako i dalje ne postoji jasan konsenzus o tačnoj definiciji TRD, Evropska medicinska agencija (EMA) [9] i Američka uprava za hranu i lekove (FDA) [10] označavaju TRD na sledeći naćin: odsustvo terapijskog odgovora na dva ili više antidepresivna tretmana u dovoljnoj dozi, dovoljno dug vremenski period uz pridržavanje (adherencu) propisanim tretmanom.

Farmakološke strategije lečenja TRD uključuju složen postupak, sa mogućnostima primene različitih psihofarmaka koji u osnovi podrazumevaju: (1) zamenu ili optimizaciju doze antidepresiva ili (2) augmentaciju. Augmentacija podrazumeva koadministraciju leka iz grupe antipsihotika, stabilizatora raspoloženja ili NMDA antagonista, zajedno sa primenom antidepresiva. Detaljan pregled farmakoloških strategija lečenja TRD, sa visokim stepenom dokaza, smo pružili na drugom mestu, na koju upućujemo zainteresovanog čitaoca [11]. U okviru strategije augmentacije, relativno novi farmakoterapijski pristup čini upotreba NMDA antagonista. Esketamin je S-enantiomer racemske smeše ketamina i ima visok afinitet za NMDA receptore u pravcu antagonizacije [12]. Intranazalni oblik esketamina je odobren za upotrebu od strane FDA 2019., a od strane EMA 2020. godine [13]. Prvobitna klinička istraživanja su pokazala da primena intranazalnog esketamina u TRD, dovodi do značajnog terapijskog efekta nakon 28 dana [14]. Dodatno, niz meta-analitičkih studija je potvrdio efikasnost primene intranazalnog esketamina kod TRD [15],[16].

Povodom potencijalnih neželjenih efekata esketamina, dosadašnji podaci ukazuju da se najčešće javljaju na dan aplikacije i da su prolazni, a uključuju pojave poput vrtoglavice, pospanosti, parestezije, disgeuzije, glavobolje, anksioznost i disocijativne simptome [14],[17].

U nastavku ovog rada iznosimo prikaz slučaja pacijenta sa TRD koji je tretiran intranazalnim esketaminom. Pristup pacijentovoj medicinskoj dokumentaciji za potrebe ovog prikaza slučaja odobren je od strane Etičkog odbora Univerzitetskog kliničkog centra Srbije, broj 1141/7. Pacijent je upoznat sa svim aspektima istraživanja, uključujući ciljeve, potencijalne rizike i koristi, te je nakon toga dao svoju pismenu saglasnost, potpisom informisanog pristanka.

PRIKAZ SLUČAJA

Pacijent starosti 64 godine se javio na Kliniku za psihijatriju Univerzitetskog kliničkog centra Srbije (KZP UKCS) početkom 2022. godine usled tegoba u vidu neraspoloženja, bezvoljnosti, nedostatka energije, doživljaja napetosti, anksiozno-ruminativnih tendencija po egzistencijalnom osnovu (heteroanamnestički neproporcionalne u odnosu na povod), povlačenja iz društvenog života, smanjene potrebe za komuniciranjem sa porodicom i prijateljima, izbegavanja aktivnosti koje su ranije dovodile do zadovoljstva. Navedene tegobe su bile prisutne oko 2 meseca u izraženom obliku i dovele su do značajnog pada u funkcionisanju u svim životnim domenima. Nakon ambulantne kliničke eksploracije pacijent je hospitalizovan i u nastavku stacionarno eksplorisan. Utvrđeno je da su se prve smetnje javile oko 5 godina unazad, kada je započeto ambulantno lečenje u regionalnom zdravstvenom centru. Od 2018. godine pacijent je imao tri diskretne epizode depresivnog poremećaja koje su bile karakterisane prethodno navedenim smetnjama. Iz lične anamneze, od značaja je, da je pacijent srednje stručne spreme, sa ukupnim radnim stažom u iznosu od 43 godine. Bez poznatih alergija na lekove. Evidentiran je pozitivan porodični hereditet na nelečeni etilizam (drugi stepen srodstva). Osim navedenog, nije uočen porodični hereditet na afektivne, niti na bilo koje druge psihijatrijske poremećaje.

Pre prve hospitalizacije, primenjivani farmakoterapijski protokoli su podrazumevali upotrebu fluoksetina (40 mg max dosis) koji je u različtim vremenskim periodima augmentisan mirtazapinom (15 mg max dosis), olanzapinom (5 mg max dosis), uz primenu sulpirida (50 mg max dosis) i benzodijazepina. Na prijemu na hospitalno lečenje, u psihičkom statusu, pacijent je bio svestan i ispravno orijentisan u svim modalitetima psihijatrijske eksploracije. Psihičkim statusom dominiralo je depresivno raspoloženje i anhedonija, bez deluzionih elemenata u sadržaju mišljenja i perceptivnih obmana. Nagonski dinamizmi su bili kompromitovani u vidu hipoapeticije i socijalne restkrikcije, dok je u voljnoj sferi bila prisutna hipobulija. Neurološki i somatski status po svim sistemima organa nisu pokazivali nikakve osobitosti. Vitalni i antropometrijski parametri su bili u fiziološkim okvirima.

U toku hospitalizacije izvršeno je psihološko testiranje koje je ukazalo na visokoprosečnu inteligenciju, sa padom u psihomotornoj brzini, domenima pažnje i koncentracije, uz očuvan test realnosti. Uočeni su povišeni indikatori anksioznosti, napetosti i depresivnosti – bihejvioralna apatija, nedostatak inicijative, hroničan umor, slaba koncentracija i nersapoloženje. Nisu uočeni indikatori psihotičnosti ili poremećaja ličnosti. Laboratorijske i hormonske pretrage, uključujući i hormone štitaste žlezde nisu pokazali značajna odstupanja izvan referentnih vrednosti. CT endokranijuma nije pokazao nijedan specifičan patološki supstrat. Uspostavljena je dijagnoza povratnog velikog depresivnog poremećaja. Nakon primenjenih radno-okupacionih, suportivno-psihoterapijskih mera, pacijent je otpušten u inicijalnoj remisiji uz primenu farmakoterapije mirtazapinom 30 mg/dan, duloksetinom 30 mg/dan i pregabalinom 150 mg/dan.

Nedelju dana po otpustu sa hospitalnog lečenja pacijent je funkcionisao zadovoljavajuće, a zatim je usledio delimični povratak tegoba, dominantno u vidu psihomotorne usporenosti, smanjenja volje za obavljanje svakodnevnih aktivnosti, doživljaja napetosti u stomaku i pojave inicijalne insomnije. U toku intenzivnog ambulantnog praćenja, farmakoterapija je modifikovana u pravcu povećanja doze duloksetina do 120 mg/dan i pregabalina do 300 mg/dan, uz krakotrajnu primenu zolpidema 10 mg/dan. Terapijski protokol je augmentisan primenom aripiprazola do 5 mg/dan.

Usled odsustva terapijskog odgovora na do tada primenjene mere, realizovana je druga hospitalizacija na KZP UKCS tokom 2023. godine. Tokom navedene hospitalizacije, simptomatologija iz depresivog spektra je bila prisutna u istom obimu i intenzitetu kao i tokom prve hospitalizacije, bez uočavanja novih elemenata u kliničkoj slici. Pacijent je otpušten sa hospitalnog lečenja, bez primene terapijskih vikenda radi testiranja funkcionalnosti u zajednici zbog organzacionih ograničenja koje su na snazi od početka kovid pandemije. Farmakoterapija na otpustu je uključivala bupropion 150 mg/dan, aripiprazol 7.5 mg/dan, mirtazapin 30 mg/dan i pregabalin 150 mg/dan.

U toku daljeg praćenja, pacijent nije ostvario zadovoljavajuću funkcionalnost. Takođe, primena intenzivnih mera bihejvioralne aktivacije tokom ambulantnog lečenja nije dovela do značajnijeg terapijskog efekta, te je krajem 2023. godine usledila i treća hospitalizacija. Tokom ove hospitalizacije, pored suportivnih i radno-okupacionih mera pacijent je tretiran venlafaksinom 300 mg/dan, naizmenično augmentisan kvetijapinom 100 mg/dan i litijumom 300 mg/dan, uz primenu pregabalina 225 mg/dan. Rezultati ponovnog psihološkog testiranja nisu pokazali odstupanja od prethodnog testiranja tokom prve hospitalizacije. Detaljnom analizom celokupnog toka bolesti i formulacijom slučaja u svim relevantnim bio-psiho-socijalnim dimenzijama, utvrđeno je da pacijent ima terapo-rezistentnu depresiju, imajući u vidu da su primenjeni višestruki antidepresivi u dovoljno dugom vremenskom periodu, u dovoljnim dozama, uz očuvanu komplijansu koja je verifikovana tokom hospitalnog lečenja, a u ambulantnim uslovima i auto- i heteroanamnestički.

Usled svega navedenog, a nakon konzilijarnog sagledavanja, sa pacijentom je započeto praćenje uz primenu intranazalnog esketamina. Osnovni antidepresiv je bio venlafaksin 300 mg/dan, koji je primenjivan u kontinuitetu.

Faza indukcije je sprovođena od 1. do 4. nedelje, dva puta nedeljno, aplikacijom intranazalnog esketamina u dozi od 2x28 mg, u okviru ustanove. Lek je aplikovan od strane edukovanog medicinskog osoblja, uz kontinuiran nadzor i praćenje vitalnih parametara.

Faza održavanja je sprovođena od 5. do 9. nedelje, jednom nedeljeno, aplikacijom intranzalnog esketamina u dozi od 2x28 mg, u istim okolnositma.

Neposredno pre svake aplikacije, u okviru faze održavanja i u okviru faze indukcije, sprovođeno je psihometrijsko testiranje MADRS skalom, instrumentom koji je klinički standard za procenu simptoma depresije i koji je validiran na srpskoj populaciji [18].

Sedamnaestog dana primene (druga polovina treće nedelje), uočen je terapijski odgovor (50% redukcije simptomatologije), verifikovan MADRS skalom. Kretanje ukupnog intenziteta simptoma tokom vremena je prikazano na grafikonu 1. Intenzitet simptoma po pojedinim stavkama (prijavljena tuga, očigledna tuga, unutrašnja napetost, skraćeno spavanje, smanjen apetit, otežana koncentracija, klonulost, nesposobnost osećanja, pesimističke misli, suicidalne misli) je prikazan u Tabeli 1.

Grafikon 1. Intenzitet ukupnih simptoma depresije na MADRS skali tokom vremena

Tabela 1. Intenzitet simptoma po MADRS stavkama

Prilikom prvih nekoliko aplikacija, pacijent je osetio kratkotrajno, prolazno trnjenje u proksimalnim i distalnim delovima ekstremiteta. Osim navedenog, nije bilo pojave vrtoglavice, disocijacije, mučnine, gavobolje, somnolencije, disgeuzije, povraćanja, kao niti drugih prijavljenih neželjenih efekata, koji bi opredelili pacijenta za prekid primene intranazalnog esketamina. Vrednosti krvnog pritiska, pre i nakon primene intranazalnog esketamina, nisu odstupale od fizioloških vrednosti i prikazane su na grafikonu 2.

Grafikon 2. Vrednosti sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska, pre i neposredno nakon aplikacije intranazalnog esketamina

Klinički, tokom primene venlafaksina, 300 mg/dan u kombinaciji sa primenom intranazalnog esketamina, u toku faze indukcije evidentirana je značajna redukcija simptomatologije i poboljšanje funkcionanosti u svim životnim dimenzijama, koja se održavala i nadalje.

DISKUSIJA

Odsustvo terapijskog odgovora kod velikog depresivnog poremećaja i pojava TRD predstavljaju značajan izazov za kliničku praksu. Na osnovu dosadašnjih pokazatelja, procenjuje se da, širom sveta, preko 100 miliona ljudi ispunjava kriterijme za TRD [6]. Dodatno, TRD karakteriše značajno povećanje suicidalne ideacije, pokušanog i realizovanog suicida u odnosu na nerezistentnu depresiju [19].

Iako brojne međunarodne smernice preproučuju strategije koje se mogu primeniti u TRD, i dalje nema podataka o jasnom postupanju prilikom pojave TRD (koji psihofarmak, koliko dugo). Drugim rečima, internacionalne smernice ne sugirešu tačne korake u smislu zamene/augmentacije psihofarmaka. Uprkos tome, na osnovu dokaza iz više pozitivnih randomizovanih kontrolisanih studija, kao i podataka iz meta-analiza, primena esketamina se poslednjih godina gotovo univerzalno preporučuje [20],[21],[22]. Pored demonstrirane efikasnosti u redukciji simptoma u TRD, podaci iz literature ukazuju na efikasnost u redukciji suicidalnosti, kao i brz terapijski odgovor [6].

U skladu sa navedenim podacima je i naše iskustvo sa pacijentom koji je imao epizodu velikog depresivnog poremećaja, bez terapijskog odgovora na niz primenjenih psihofarmaka koji se smatraju terapijom “prvog reda”, kao i višestruke augmentacione agense za koje postoji visok nivo dokaza, prema rezultatima randomizovanih kontrolisanih studija. U ovom slučaju, ostvaren je brz terapijski efekat, sa odgovorom (preko 50% redukcije simptoma) koji je evidentiran 17. dana od započinjanja terapije intranazalnim esketaminom, u koadministraciji sa SNRI – venlafaksin 300 mg/dan. Navedeno je potvrđeno padom skora na MADRS sa 39 (nivo teške depresivne epizode) na početku tretmana, na skor 18 (nivo blage depresivne epizode) u poslednjoj tački praćenja, tokom IX nedelje. Značajnije poteškoće u domenu podnošljivosti leka, nisu bile prisutne.

Sumarno, ovom radu smo prikazali uspešnu primenu intranazalnog esketamina u koadministraciji sa SNRI antidepresivom kod pacijenta sa TRD. Naglašavamo važnost budućih istraživanja u cilju boljeg razumevanja mehanizama delovanja, načina doziranja, kao i dugoročnih ishoda i bezbednosni profil ovog pristupa.