Neuropsihijatrijski lupus – dva lica jedne bolesti (prikaz dva slučaja)

Uvod: Neuropsihijatrijski lupus (neuropsihijatrijski sistemski eritemski lupus – NPSEL) je forma sistemske autoimunske bolesti – sistemskog eritemskog lupusa, sa dominantnim zahvatanjem centralnog i perifernog nervnog sistema. Nuklearna magnetna rezonanca (NMR) mozga se smatra zlatnim standardom za dijagnostiku pacijenata sa neuropsihijatrijskim lupusom. Lečenje NPSEL-a uključuje: visoke doze kortikosteroida, pulsnu terapiju metilprednizolonom, intravenske imunoglobuline, plazmaferezu, imunosupresive (ciklofosfamid, azatioprin, mikofenolat mofetil), te biološku terapiju – rituksimab.

Prikaz slučajeva: U ovom radu su prikazane dve pacijentkinje sa dijagnozom neuropsihijatrijskog lupusa, sa različitim kliničkim manifestacijama bolesti, kao i sprovedenu dijagnostika, te povoljni ishod imunosupresivne terapije postignut kod obe pacijentkinje.

Zaključak: Patogeneza NPSEL-a uključuje neuroinflamatorne (autoimunske) i ishemijske mehanizme. Neuroimidžing (engl. neuroimaging) je pokazao dobre rezultate u razlikovanju pacijenata sa sistemskim eritemskim lupusom (SEL) u odnosu na kontrolnu grupu. Cilj lečenja SEL-a je postizanje remisije ili niske aktivnosti bolesti kao i sprečavanje epizoda pogoršanja. Terapija intravenskim ciklofosfamidom, kao i sistemskim kortikosteroidima, pokazala je značajno pozitivne rezultate kod pacijenata sa NPSEL-om. Postoji velika potreba za novim biomarkerima u serumu i likvoru kao i inovativnijim radiološkim procedurama u budućnosti. Neophodna su dodatna klinička ispitivanja koja bi dovela do novih terapijskih opcija u lečenju NPSEL-a.

UVOD

Neuropsihijatrijski lupus (neuropsihijatrijski sistemski eritemski lupus – NPSEL) je forma sistemske autoimunske bolesti – sistemskog eritemskog lupusa (SEL), sa dominantnim zahvatanjem centralnog i perifernog nervnog sistema [1]. Oko 50% pacijenata razvija neuropsihijatrijske simptome SEL-a, unutar jedne godine od početka sistemskog eritemskog lupusa [2]. NPSEL uključuje niz neuroloških i psihijatrijskih simptoma koji utiču na kvalitet života pacijenata, kao i na prognozu bolesti [3]. Kod pacijenata sa SEL-om, mortalitet od NPSEL-a je na drugom mestu, odmah iza lupusnog nefritisa [4]. Prevalencija NPSEL-a varira u rasponu od 37% do 95%. Na ovakav rezultat utiču različiti dijagnostički kriterijumi, dizajni studija, različite populacije i rase pacijenata, praćenje različitih kohorti pacijenata, kao i tipovi i težina kliničke slike bolesti [1]. Nuklearna magnetna rezonanca (NMR) mozga se smatra zlatnim standardom za dijagnostiku pacijenata sa NPSEL-om [5]. Lečenje NPSEL-a uključuje: visoke doze kortikosteroida, pulsnu terapiju metilprednizolonom, intravenske imunoglobuline, plazmaferezu, imunosupresive (ciklofosfamid, azatioprin, mikofenolat mofetil), te biološku terapiju – rituksimab [2].

Cilj ovog rada je da se prikažu dve potpuno različite manifestacije neuropsihijatrijskog lupusa, izazove u njihovoj dijagnostici, kao i postignuti povoljni odgovor na imunosupresivnu terapiju.

PRIKAZ DVA SLUČAJA

Prikaz prvog slučaja

Prvi slučaj jeste pacijentkinja stara 65 godina. Dijagnoza sistemskog eritemskog lupusa (SEL) je kod ove pacijentkinje postavljena 1991. godine, na osnovu kožnih promena, fotosenzitivnosti, poliartralgije, ranica u ustima i nosu, poliserozitisa, bicitopenije, + antinukleusnih antitela (ANA), + anti-Smit antitela (anti-Sm at), sniženih vrednosti C4 komponente komplementa, te zapaljenskog sindroma. U isto vreme je postavljena i dijagnoza sekundarnog Sjogrenovog sindroma, koja je potvrđena patohistološkim nalazom biopsije male pljuvačne žlezde.

Inicijalna terapija sa zadovoljavajućim efektom uključivala je primenu parenteralne (metilprednizolon 1 mg/kg) i per os (prednizon – doza održavanja 10 mg/ dan) glukokortikosteroidne (GKS) terapije, uz antimalarik – hidroksihlorokin u dozi od 200 mg/dan. Tokom vremena javljala su se povremena pogoršanja u vidu poliserozitisa i kutanog diskoidnog lupusa sa dobrim odgovorom na pulsnu terapiju metilprednizolonom.

Novembra 2015. godine, po prvi put od početka bolesti, javlja se prvi Grand mal epileptični napad. Na elektroencefalogramu (EEG) su opisane epileptiformne promene sa paroksizmalnim šiljcima i oštrim talasima. U terapiju je uvedena valproinska kiselina, kao i natrijum valproat. Januara 2016. godine, urađena je NMR endokranijuma gde su opisane supratentorijalne multiple mikroangiopatske lezije bele mase, suspektno vaskulitisne etiologije uz kortikalne reduktivne promene. Istog meseca, pacijentkinja je imala još jedan Grand mal napad. Nije bilo kliničkih i laboratorijskih kriterijuma za dijagnozu sekundarnog antifosfolipidnog sindroma. Uz konsultaciju sa neurologom, postavljena je dijagnoza NPSEL-a.

Početkom 2016. godine, započeta je pulsna terapija ciklofosfamidom (500 mg/m² telesne površine (TP)) uz dva pulsa metilprednizolona od po 500 mg. Nakon mesec dana, pacijentkinja je imala treći i poslednji Grand mal napad. Kod pacijentkinje je primenjeno ukupno 12 ciklusa terapije ciklofosfamidom u kumulativnoj dozi od 10 grama. Po završetku terapije, na kontrolnom EEG-u nisu opisane epileptiformne promene, kontrolna NMR endokranijuma je bila bez bitnijih promena u odnosu na početak bolesti. Po završetku lečenja ciklofosfamidom, u terapiju je, pored prednizona u dozi od 10 mg/dan i hidroksihlorokina od 200 mg/dan, uveden i azatioprin u dozi od 100 mg/dan. U nekoliko navrata tokom lečenja ciklofosfamidom, detektovane su asimptomatske urinarne infekcije sa blažom hipogamaglobulinemijom, koje su, pored antibiotske terapije, lečene i primenom humanih intravenskih imunoglobulina (IVIG).

Prikaz drugog slučaja

Drugi slučaj jeste pacijentkinja stara 53 godine. Njoj je, 2016. godine, postavljena dijagnoza Sjogrenovog sindroma, na osnovu pozitivnih antinukleusnih antitela, povišenih anti SSA antitela (anti-SSA at), suvog oka (keratokonjuktivitis sicca – KK sicca; lat. keratoconjunctivitis sicca), patološkog nalaza scintigrafije pljuvačnih žlezda koji je dokazao postojanje smanjene akumulacione i ekskrecione sposobnosti pljuvačnih žlezda, PH nalaza biopsije pljuvačnih žlezda sa fokusima limfocitne infiltracije, kseroftalmije, kserostomije, te poliartralgije.

Pacijentkinja je inicijalno lečena prednizonom u dozi od 1 mg/kg, uz postepeno smanjivanje doze do 15 mg/dan, kao i hidroksihlorokinom u dozi od 300 mg/ dan. Nakon nekoliko meseci, javilo se akutno konfuzno stanje uz kognitivnu disfunkciju. Pacijentkinja je pregledana od strane neurologa i inicijalno je postavljena sumnja na Morbus Alzheimer. Urađena je NMR endokranijuma, na kojoj su opisane punktiformne mikroangiopatske lezije, fronto-parijetalno, obostrano, uz kortikalne reduktivne promene.

Marta 2017. godine, tokom prve hospitalizacije na Klinici za alergologiju i imunologiju Univerzitetskog kliničkog centra Srbije (UKCS) postavljena je dijagnoza neuropsihijatrijskog lupusa, na osnovu fotosenzitivnosti, poliartralgije, + ANA, + lupus antikoagulans testa (LA), bicitopenije, te neuropsihijatrijskih manifestacija. Od strane psihijatra je postavljena dijagnoza anksiozno-depresivnog sindroma i u terapiju je uveden selektivni inhibitor preuzimanja serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitor – SSRI) – sertralin, u dozi od 50 mg/dan. Elektromioneurografskim pregledom (EMNG) isključeno je postojanje polineuropatije (PNP). Pregledom neurologa konstatovana je desnostrana slabost uz hod na širokoj osnovi.

Jula 2017. godine, započeta je imunosupresivna terapija ciklofosfamidom u dozi od 500 mg/m² telesne površine, i ukupno ordinirano 12 ciklusa sa kumulativnom dozom od 7,2 grama, uz pulseve metilprednizolona od po1.000 mg po ciklusu. Od postavljanja dijagnoze, pored prednizona i antimalarika, u terapiju je uključena i acetilsalicilna kiselina u dnevnoj dozi 100 mg, zbog + lupus antikoagulansa (LA). Nakon završenih 12 ciklusa terapije ciklofosfamidom, urađena je kontrolna NMR endokranijuma, čiji nalaz je bio značajnije neizmenjen u odnosu na prethodni, pre započinjanja terapije.

Od strane psihijatra, krajem 2018. godine, iz terapije je isključen antidepresiv, dok je produžena terapija benzodiazepinom, po potrebi. Već nakon prvog ciklusa ciklofosfamidom, nisu se više javljali napadi akutnog konfuznog stanja, dok su kognitivne funkcije bile značajno poboljšane. Terapija održavanja je u daljem toku, pored prednizona u dozi od 10 mg/dan, hidroksihlorokina u dozi od 200 mg/dan i acetilsalicilne kiseline u dozi od 100 mg/dan, uključivala i azatioprin u dozi od 100 mg/dan.

DISKUSIJA

Neuropsihijatrijska forma sistemskog eritemskog lupusa je oduvek predstavljala izazov za kliničare, kako na dijagnostičkom tako i na terapijskom nivou [1]. NPSEL se češće javlja kod afričke i azijske populacije, ali je uočeno da su teži oblici bolesti češći kod bele rase [5]. NPSEL ima široki spektar i visoku heterogenost kliničkih fenotipova, uključujući glavobolju, epilepsiju, moždani udar, perifernu neuropatiju, kognitivne poremećaje, gubitak pamćenja, te psihijatrijske simptome. [2],[4].

Američki koledž za reumatologiju (engl. American College of Rheumatology – ACR) je 1999. godine predložio 19 entiteta u sklopu NPSEL-a (12 u sklopu centralnog nervnog sistema (CNS) i 7 u sklopu perifernog nervnog sistema (PNS), uz podelu još i na difuznu i fokalnu zahvaćenost nervnog sistema (NS)), (Tabela 1) [1]. Moždane manifestacije SEL-a se definišu kao fokalni I difuzni neurološki deficiti, pri čemu su fokalni poremećaji uglavnom posledica tromboembolijskih događaja prouzrokovanih prisustvom antifosfolipidnih antitela. Patogeneza difuznih poremećaja (afektivni i kognitivni poremećaji) značajno je kompleksnija i za sada nedovoljno razjašnjena [3]. Većina simptoma NPSEL-a može se javiti i u sklopu komorbiditeta ili može biti posledica terapije glukokortikosteroidima (GKS), što značajno otežava dijagnostiku ove bolesti [4].

Tabela 1. Manifestacije neuropsihijatrijskog SEL-a, prema Američkom koledžu za reumatologiju (ACR)

Patogeneza NPSEL-a uključuje neuroinflamatorne (autoimunske) i ishemijske mehanizme. Patološki mehanizam kod SEL-a uključuje gubitak imunološke tolerancije na ćelijski nuklearni antigen, proizvodnju autoantitela i taloženje imunskih kompleksa, što dovodi do aktivacije komplementa, upale tkiva i ćelijske apoptoze. Izmenjena je aktivacija B i T ćelija kao i produkcija interferona tip I. U većini slučajeva koegzistiraju oba patogenetska mehanizma [5].

Disfunkcija krvno-moždane barijere sa posledičnim prolaskom antitela u cerebrospinalnu tečnost kao i intratekalna sinteza antitela, jesu poremećaji koji se javljaju u sklopu NPSEL-a. Prisustvo antifosfolipidnih antitela povezano je pre svega sa pojavom trombotičkih događaja, kao što je moždani udar, u sklopu NPSEL-a, ali i sa pojavom epileptičnih napada, poremećaja pokreta, kognitivne disfunkcije i mijelopatije. Anti-akva porin 4 antitela su povezana sa pojavom transferzalnog mijelitisa i optičkog neuromijelitisa. Anti-P ribozomska antitela najčešće su povezana sa pojavom psihoze. U sklopu NPSEL-a se javljaju i anti-N metil D aspartat receptorska antitela koja zajedno sa anti-P ribozomalnim antitelima učestvuju u patofiziologiji difuznih oštećenja preko toksičnog oštećenja neurona i izazivanja apoptoze [1]. Kod difuznih formi NPSEL-a sa kliničkom slikom akutnog konfuznog stanja, uočen je povišen nivo IL-6 u cerebrospinalnoj tečnosti. Zbog nedostatka specifičnosti, za sada se ne radi rutinska provera prisustva ovog citokina u cerebrospinalnoj tečnosti [1],[5].

Neuroimidžing je pokazao dobre rezultate u razlikovanju pacijenata sa SEL-om, u odnosu na kontrolnu grupu [3]. Neuroimidžing nije specifičan za postavljanje dijagnoze NPSEL-a, ali je od značaja za isključivanje drugih uzročnika (infektivni, neoplastični, aneurizme, i drugi) neuropsihijatrijskih simptoma kod ovih pacijenata [4]. Uobičajeni nalaz konvencionalnog NMR snimanja mozga kod pacijenata sa SEL-om uključuje hiperintenzivne promene bele mase kao i atrofiju mozga, ali ove promene nisu specifične [6].

Cilj lečenja SEL-a je postizanje remisije ili niske aktivnosti bolesti, kao i sprečavanje epizoda pogoršanja. Kod svih pacijenata sa SEL-om se preporučuje primena hidroksihlorokina u dozi ne većoj od 5 mg/kg telesne mase (TM). Doza održavanja prednizona ne treba da prelazi 7,5 mg/dan, sa tendencijom potpunog isključivanja kada se steknu uslovi. Primena imunomodulatornih agenasa (metotreksat, azatioprin, mikofenolat) može skratiti vreme potrebno za smanjenje doze GKS-a ili njihovo potpuno isključivanje iz terapije. Kod svih pacijenata sa pozitivnim antifosfolipidnim antitelima (aFL at) preporučuje se primarna profilaksa niskim dozama acetilsalicilne kiseline. Primena antikoagulante terapije – niskomolekularni heparini (engl. low molecular weight heparins – LMWHs), preporučuje se naročito tokom trudnoće kao i u postoperativnom toku. U zavisnosti od manifestacije bolesti, potrebna je i simptomatska terapija (antipsihotici, anksiolitici, i dr.) [7]. Hidroksihlorokin se koristi kao prva terapijska linija kod pacijenata sa SEL-om bez značajnijih oštećenja organskih sistema. Predložena je i njegova primena za primarnu prevenciju NPSEL-a, posebno za cerebrovaskularne događaje i epileptičke napade [2]. Terapija intravenskim ciklofosfamidom, kao i sistemskim kortikosteroidima, pokazala je značajno pozitivne rezultate kod pacijenata sa NPSEL-om, i danas je u većini slučajeva ovo prva terapijska opcija kod formi bolesti sa zahvatanjem organskih sistema (bubrezi, centralni i periferni nervni sistem) [5]. U randomizovanim kontrolisanim studijama, poređena je primena ciklofosfamida sa pulsnim dozama kortikosteroida i zaključeno je da bolji efekat ima lečenje ciklofosfamidom. Pokazano je da primena azatioprina, kao terapije održavanja, smanjuje relapse bolesti [2]. Isti efekat sa još bezbednijim terapijskim profilom ima i primena mikofenolat mofetila. Rituksimab je anti-CD20 IgG1 monoklonsko antitelo koje uništava B limfocite delujući na CD20 molekule koji se nalaze na njihovoj površini [2]. Postoje ograničeni podaci o efikasnosti biološke terapije u lečenju NPSEL-a. Upotreba rituksimaba pokazala je povoljne efekte ali potrebne su dodatne studije o efikasnosti. Belimumab je pokazao pozitivan efekat kod pacijenata sa blažom formom bolesti [5]. Kod pogoršanja ekstrarenalne forme bolesti, može se primeniti belimumab, dok se kod pogoršanja i aktivnosti SEL-a sa potencijalnim ugrožavanjem organskih sistema, može primeniti rituksimab [7].

Novija saznanja pokazuju da farmakološka modulacija mikroglije može uticati na ublažavanje simptoma bolesti (imunomodulator fingolimod; modulator sfingozin 1 fosfat receptora, koji deluje na limfocite tako što ih sekvestrira u limfne čvorove i sprečava njihovu migraciju na mesto autoimunskog procesa) [3]. Postoji potreba za novim terapijskim opcijama koje bi bile usmerene na poremećaj krvno-moždane barijere, citokine i mikroglijalne ćelije [5].

Uprkos opsežnim kliničkim istraživanjima, do sada se nijedan laboratorijski ni neuroimidžing biomarker nije pokazao kao potpuno precizan u dijagnozi NPSEL-a. Postoji velika potreba za novim biomarkerima u serumu i likvoru kao i za inovativnijim radiološkim procedurama u budućnosti [5]. Neophodna su dodatna klinička ispitivanja koja bi dovela do novih terapijskih opcija u lečenju NPSEL-a.

SPISAK SKRAĆENICA

NPSEL – neuropsihijatrijski sistemski eritemski lupus
NMR – nuklearna magnetna rezonanca
SEL – sistemski eritemski lupus
ANA – antinukleusna antitela
Anti-Sm at – anti-Smit antitela
GKS – glukokortikosteroidi
EEG – electroencefalogram
IVIG – intravenski imunoglobulini
Anti-SSA at – anti-Sjogren sindrom A antigen
KK sicca – keratokonjuktivitis sicca
LA – lupus antikoagulans