Skip to main content
  • Trg Nikole Pašića br. 7, sprat IV, 11000 Beograd
  • info@smj.rs

logo bez bolda opt

Originalni rad

Koncentracija citokina (IL-4, IL-12, IFNγ) u plazmi i njena povezanost sa apoptozom limfocita pacijenata obolelih od hronične limfocitne leukemije

Hristina Dejanović1, Danijela Jovanović2,3
  • Geriatrische Rehaklinik Sonthofen, Sonthofen, Nemačka
  • Univerzitetski klinički centar Kragujevac, Kragujevac, Srbija
  • Univerzitet u Kragujevcu, Fakultet medicinskih nauka, Katedra za internu medicinu, Kragujevac, Srbija

SAŽETAK

Uvod: Hronična limfocitna leukemija (HLL) predstavlja malignu bolest hematopoetskog tkiva i najčešća je leukemija odraslih. Godinama je dominirao stav da je u patogenezi hronične limfocitne leukemije osnovni mehanizam nastanka i progresije bolesti poremećaj apoptoze i produženo preživljavanje malignih limfocita.

Cilj rada: Cilj našeg istraživanja je da se utvrdi povezanost procenta apoptotskih limfocita u perifernoj krvi pacijenta obolelih od hronične limfocitne leukemije sa koncentracijom antiapoptotskih citokina (IL-4, IL-12, IFNγ) u plazmi pacijenata.

Materijal i metode: U istraživanje je uključeno 29 pacijenata obolelih od hronične limfocitne leukemije (21 muškarac i 8 žena) koji u prethodnih 6 meseci nisu bili na hemioterapijskom režimu. Kod svih pacijenata su određivani klinički parametri (klinički stadijum bolesti, prisustvo limfadenopatije, splenomegalije), biohemijski parametri (LDH) i tip i procenat infiltracije koštane srži. Iz periferne krvi pacijenata određen je procenat apoptotskih limfocita i koncentracija citokina (IL-4, IL-12, IFNγ) u plazmi pacijenata.

Rezultati: U ispitivanoj grupi pacijenta su detektovane vrednosti plazmatske koncentracije IL-4 = 121,42 pg/ml (62,44 – 180,40), IL-12 = 7,62 pg/ml (4,36 – 10,87), IFNγ = 31,45 pg/ml (18,35 – 44,56). Među ćelijskom populacijom je detektovano ispod 1% apoptotskih ćelija, u rasponu od 0,03% do maksimalno 0,84%. Rezultati pokazuju da nema korelacije između koncentracije citokina i procenta apoptotskih limfocita u perifernoj krvi pacijenata, ali da koncentracija Il12 pozitivno korelira sa stadijumom bolesti, kao i procentom infiltracije koštane srži malignim limfocitima. (p < 0,001 odnosno p = 0,028).

Zaključak: Plazmatske koncentracije IL-4, IL-12, IFNγ nisu u korelaciji sa procentom apoptotskih limfocita periferne krvi pacijenata obolelih od hronične limfocitne leukemije. Interleukin-12 ipak pokazuje pozitivnu korelaciju kod uznapredovale bolesti.


UVOD

Hronična limfocitna leukemija (HLL) predstavlja malignu bolest hematopoetskog tkiva koja nastaje proliferacijom i akumulacijom klona, malih, naizgled zrelih, imunološki izmenjenih limfocita u perifernoj krvi, koštanoj srži, limfnim nodusima, slezini i drugim organima, i ovo je najčešća leukemija kod odraslih pacijenata [1].

Godinama je dominirao stav da je u patogenezi hronične limfocitne leukemije osnovni mehanizam nastanka i progresije bolesti poremećaj apoptoze i produženo preživljavanje malignih limfocita [1]. Danas se zna da je produženo preživljavanje limfocita bitan parametar u patogenezi bolesti, ali da napredovanje bolesti takođe zavisi i od povećane proliferacije malignog klona [2],[3]. Produženo preživljavanje malignih limfocita delom je posledica genetskih promena unutar samih ćelija, a delom i spoljašnjih uticaja, kao što su ćelijsko-ćelijske interakcije u ciljnim tkivima (koštana srž, limfni čvorovi) i cirkulišući citokini koji kao jednu od uloga imaju i inhibiciju apoptoze [3],[4],[5],[6].

Cilj našeg istraživanja je bio da se utvrdi povezanost procenta apoptotskih limfocita u perifernoj krvi pacijenata obolelih od hronične limfocitne leukemije sa ekspresijom Bcl-2 u malignim limfocitima, kao i koncentracijom antiapoptotskih citokina (IL-4, IL-12, IFNγ) u plazmi pacijenata. Takođe, cilj je bio i da se ispitivani parametri uporede sa dostupnim kliničkim i laboratorijski parametrima bolesti.

MATERIJALI I METODE

Istraživanje je sprovedeno na Klinici za hematologiju Univerzitetskog kliničkog centra Kragujevac, kao prospektivna studija, u periodu od oktobra 2017. godine do februara 2018. godine. U istraživanje je uključeno 29 pacijenata (21 muškog i 8 ženskog pola) obolelih od hronične limfocitne leukemije, koji u prethodnih 6 meseci nisu primali hemioterapiju. Kod svih pacijenata su određivani: klinički parametri (klinički stadijum bolesti, prisustvo limfadenopatije, splenomegalije), biohemijski parametri (laktat dehidrogeneza – LDH), tip i procenat infiltracije koštane srži (nodularni, intersticijalni i difuzni), kao i parametri krvne slike. Kod svih pacijenata je u jednom aktu uzorkovana periferna krv u količini od 5 ml sa EDTA antikoagulansom.

U perifernoj krvi je određivan procenat apoptotskih limfocita, a iz plazme pacijenata je metodom microbeads tehnike određivana koncentracija IL-4, IL-12, i IFNγ, na protočnom citometru Beckman Coulter FC500.

Ćelije pune krvi su centrifugirane na 3.000 obrtaja tokom 10 minuta, nakon čega je beli tepih prebačen u epruvetu sa 2 ml Lymphoprep-a i centrifugiran 22 minuta na 3.000 obrtaja. Posle izolacije, ćelije su oprane tri puta u PBS-u i resuspendovane u ledeno hladnom vezujućem puferu do finalne koncentracije od 1.000.000 ćelija/ml. Nakon toga, u 100 μl radnog rastvora dodato je 10 μl FITC obeleženog Aneksina V (engl. Annexin V) i 20 μl 7-AAD, a potom inkubirano u mraku 15 minuta. Nakon inkubacije, sadržaj je resuspendovan u 400 μl vezujućeg rastvora i analiziran na protočnom citometru do 20.000 događaja, na populaciji limfocita koja je određena na FS/SS dijagramu. Smatra se da su Annexin V (-); 7-AAD (-) ćelije vijabilne, da su Annexin V (+); 7-AAD (-) ćelije u ranoj fazi apoptoze, da se Annexin V (+); 7-AAD (+) ćelije nalaze u kasnoj fazi apoptoze, dok su Annexin V (-); 7-AAD (+) ćelije nekrotične. Procenat rane i kasne apoptoze, kao i nekroze, određivan je korišćenjem CXP Cytometer softvera. Statistička obrada podataka je urađena je uz pomoć komercijalnog statističkog programa – SPSS, verzija 20.

REZULTATI

Našu ispitivanu populaciju je činilo 70% pacijenata muškog pola i 30% pacijenata ženskog pola, prosečne starosti 66,9 godina (u rasponu od 53 – 87 godina). Što se tiče kliničkih parametara, 41% pacijenata je bilo u nižem kliničkom stadijumu bolesti (Rai 0 i 1), 28% je bilo u srednjem stadijumu (Rai 2), dok je 31% pacijenata bilo u uznapredovalom stadijumu bolesti (Rai 3 i 4). Pacijenti su većinom imali palpabilnu limfadenopatiju (oko 60%), dok je oko 43% pacijenata imalo palpabilnu slezinu. Što se infiltracije koštane srži tiče, ona je, po definiciji bolesti, bila prisutna kod svih pacijenata, ali je procenat infiltracije varirao od 25% – 95%. Prosečni broj leukocita kod pacijenata je bio 70,6 ± 47,1 x109 /l, dok je koncentracija LDH bila 427,5 ± 216,5 U/l. Ostali ispitivani parametri su prikazani u Tabeli 1.

Tabela 1. Procenat apoptotskih limfocita u perifernoj krvi i koncentracija ispitivanih citokina

p370

Iako je procenat ćelija u apoptozi bio u negativnoj korelaciji sa posmatranim parametrima (koncentracija IL-12, IFNγ i IL-4) nije bilo statističke značajnosti (p > 0,05). Pri analizi ćelija u pojedinačnim fazama apoptoze (rana apoptoza, kasna apoptoza i nekroza) takođe nije utvrđena statistička značajnost. Prilikom upoređivanja koncentracije citokina sa prisustvom limfadenopatije i uvećane slezine, takođe nije uočena korelacija. Ipak, sva tri citokina pokazala su negativnu korelaciju sa procentom infiltracije koštane srži limfocitima (p = 0,028, p = 0,030, p = 0,042).

Što se tiče upoređivanja koncentracije citokina sa stadijumom bolesti pacijenata, IFNγ i IL-4 nisu pokazali statistički značajnu povezanost, dok je koncentracija Il-12 pokazala značajnu negativnu korelaciju sa stadijumom bolesti pacijenata (p < 0,01). Kod viših stadijuma bolesti pacijenata, detektovane su niže vrednosti koncentracije IL-12. Visok stepen pozitivne korelacije sa stadijumom bolesti pokazala je koncentracija LDH u serumu (p < 0,01).

DISKUSIJA

Studije koje su proučavale in vitro preživljavanje limfocita u kulturama kod pacijenata obolelih od hronične limfocitne leukemije, nedvosmisleno su pokazale da kultivisani maligni limfociti u monokulturi imaju viši stepen apoptoze od kultivisanih nemalignih B limfocita [7],[8], što je doprinelo zaključku da inhibicija apoptoze limfocita hronične limfocitne leukemije nije urođeni mehanizam same ćelije, već je posledica interakcije malignih ćelija sa protektivnom mikrosredinom. Naše istraživanje je posmatralo perifernu krv kao jednu od mikrosredina u kojoj cirkulišu limfociti periferne krvi, i u njoj koncentraciju citokina (IL-12, IFNγ i IL-6), te njihovu povezanost sa procentom apoptotskih ćelija i napredovanjem bolesti.

Studije koje su se bavile efektom IL-12 in vitro pokazale su da IL-12 inhibira apoptozu ćelija hronične limfocitne leukemije i tako doprinosi napredovanju bolesti [9], ali da ovaj efekat nije dovoljno potentan kada se limfociti hronične limfocitne leukemije kultivišu samo sa IL-12, već svoj pun potencijal pokazuje u kombinaciji sa drugim citokinima [10]. Kao antiinflamatorni citokin, IL-12 pokazuje i antitumorsko dejstvo, pa njegova niža koncentracija može biti povezana sa napredovanjem bolesti [11].

Takođe, ovoj teoriji doprinose i novi radovi, koji navode da je kod pacijenata obolelih od psorijaznog artritisa lečenih ustekinumabom (inhibitorom IL-12) bilo veće učestalosti pojave hronične limfocitne leukemije. Među ovim studijama je i Rad Gediza i saradnika koji je u saglasnosti sa našim rezultatima, koji pokazuju da se niže koncentracije IL-12 javljaju kod pacijenata sa uznapredovalom bolešću [12]. Sa druge strane Parfienčik i saradnici su pokazali da je koncentracija IL-12 kao i IL-6 viša kod obolelih pacijenata, ali njihovo istraživanje je obuhvatalo samo pacijente u nižem stadijumu bolesti [13].

Što se tiče IL-4 i IFNγ, naši rezultati povezivanja koncentracije ovih citokina i parametara apoptoze i napredovanja bolesti nisu pokazali direktnu povezanost. Ovi citokini su ipak literaturno više ispitivani, i iako se literaturno same koncentracije u plazmi nisu pokazale kao statistički značajne, gustina receptora za IFNγ i IL-4, kako na samim leukemijskim limfocitima tako i na drugim imunim ćelijama, ukazuju da je imuni odgovor pomeren od Th1 prema Th2 odgovoru, (povećanje IL-4 a smanjenje IFNγ receptora), što otvara dovoljno mesta za postepeni razvoj hronične limfocitne leukemije [14],[15].

ZAKLJUČAK

Plazmatske koncentracije IL-4, IL-12 i IFNγ nisu u korelaciji sa procentom apoptotskih limfocita periferne krvi pacijenata obolelih od hronične limfocitne leukemije, ali su u značajnoj negativnoj korelaciji sa infiltracijom koštane srži malignim limfocitima. Kao poseban parametar, IL-12 je u negativnoj korelaciji sa stadijumom bolesti, što ga izdvaja kao antiapoptotski citokin o kom treba razmišljati u patogenezi i toku hronične limfocitne leukemije i uvrstiti ga u dalja istraživanja u ovoj oblasti.

  • Sukob interesa:
    Nije prijavljen.

Informacije

Decembar 2023

Strane 370-374

  • Ključne reči:
    hronična limfocitna leukemija, apoptoza, citokini
  • Primljen:
    27 Novembar 2023
  • Revidiran:
    04 Decembar 2023
  • Prihvaćen:
    05 Decembar 2023
  • Objavljen online:
    25 Decembar 2023
  • DOI:
  • Kako citirati ovaj članak:
    Dejanović H, Jovanović D. Concentration of cytokines (IL-4, IL-12, IFNγ) in the blood plasma and its association with lymphocyte apoptosis in patients suffering from chronic lymphocytic leukemia. Serbian Journal of the Medical Chamber. 2023;4(4):368-72. doi: 10.5937/smclk4-47931
Autor za korespodenciju

Danijela Jovanović
Katedra za internu medicinu, Fakultet medicinskih nauka, Univerzitet u Kragujevcu
Ulica Zmaj Jovina 30, 34000 Kragujevac, Srbija
Elektronska adresa: Ova adresa e-pošte je zaštićena od spambotova. Omogućite JavaScript u vašem brauzeru da biste je videli.


1. Čolović M, Janković G. Maligne bolesti krvi. Beograd: Zavod za udžbenike i nastavna sredstva; 1999. p. 426.

2. Marisavljević D, Mihaljević B, Elezović I, Popović S, Suvajdžić-Vuković N, Vujić D, i sar. Klinička hematologija. Beograd: Zavod za udžbenike i nastavna sredstva; 2012. p. 1300.

3. Wjtowicz M, Woowiec D. Dysregulation of apoptosis and proliferation in CLL cells. In: Oppezzo P, editor. Chronic lymphocytic leukemia [Internet]. Rijeka, Croatia: InTech Europe; 2012. p. 37-62. Available from: http://dx.doi.org/10.5772/27127.

4. Tangye SG, Raison RL. Human cytokines suppress apoptosis of leukaemic CD5+ B cells and preserve expression of bcl-2. Immunol Cell Biol. 1997 Apr;75(2):127-35. doi: 10.1038/icb.1997.17. [CROSSREF]

5. Schuhknecht S, Duensing S, Dallmann I, Grosse J, Reitz M, Atzpodien J. Interleukin-12 inhibits apoptosis in chronic lymphatic leukemia (CLL) B cells. Cancer Biother Radiopharm. 2002 Oct;17(5):495-9. doi: 10.1089/108497802760804718. [CROSSREF]

6. Buschle M, Campana D, Carding SR, Richard C, Hoffbrand AV, Brenner MK. Interferon gamma inhibits apoptotic cell death in B cell chronic lymphocytic leukemia. J Exp Med. 1993 Jan 1;177(1):213-8. doi: 10.1084/jem.177.1.213. [CROSSREF]

7. Đurđević P. Hronična limfocitna leukemija: apopotoza maligno izmenjenih limfocita i oksidativni stres [doktorska disertacija]. [Kragujevac]: Univerzitet u Kragujevcu, Medicinski fakultet u Kragujevcu; 2006.

8. Jovanović D. Hronična limfocitna leukemija: prognostički markeri i apoptoza malignih limfocita periferne krvi i kostne srži [doktorska disertacija]. [Kragujevac]: Univerzitet u Kragujevcu, Fakultet medicinskih nauka u Kragujevcu; 2015. p. 138.

9. Schuhknecht S, Duensing S, Dallmann I, Grosse J, Reitz M, Atzpodien J. Interleukin-12 inhibits apoptosis in chronic lymphatic leukemia (CLL) B cells. Cancer Biother Radiopharm. 2002 Oct;17(5):495-9. doi: 10.1089/108497802760804718. [CROSSREF]

10. Ghamlouch H, Ouled-Haddou H, Damaj G, Royer B, Gubler B, Marolleau JP. A combination of cytokines rescues highly purified leukemic CLL B-cells from spontaneous apoptosis in vitro. PLoS One. 2013;8(3):e60370. doi: 10.1371/ journal.pone.0060370. [CROSSREF]

11. Page MJ, Bester J, Pretorius E. Interleukin-12 and its procoagulant effect on erythrocytes, platelets and fibrin(ogen): the lesser known side of inflammation. Br J Haematol. 2018 Jan;180(1):110-7. doi: 10.1111/bjh.15020. [CROSSREF]

12. Gediz F, Ugur MC, Turkmen M, Kobak S. Ustekinumab-induced chronic lymphocytic leukemia in a patient with psoriatic arthritis. Reumatologia. 2021;59(1):58-61. doi: 10.5114/reum.2021.102618. [CROSSREF]

13. Parfieńczyk A, Kiersnowska-Rogowska B, Rogowski F. Stezenia interleukin 6 i 12 we krwi u chorych na przewlekła białaczke limfatyczna B-komórkowa [Interleukin-6 and interleukin-12 blood levels in patients with chronic B-cell lymphocytic leukemia]. Pol Merkur Lekarski. 2004 Feb;16(92):157-61.

14. Bojarska-Junak A, Waldowska M, Woś J, Chocholska S, Hus I, Tomczak W, et al. Intracellular IL-4 and IFN-γ expression in iNKT cells from patients with chronic lymphocytic leukemia. Oncol Lett. 2018 Feb;15(2):1580-90. doi: 10.3892/ol.2017.7484. [CROSSREF]

15. Zaki M, Douglas R, Patten N, Bachinsky M, Lamb R, Nowell P, et al. Disruption of the IFN-gamma cytokine network in chronic lymphocytic leukemia contributes to resistance of leukemic B cells to apoptosis. Leuk Res. 2000 Jul;24(7):611-21. doi: 10.1016/s0145-2126(00)00022-9. [CROSSREF]


LITERATURA

1. Čolović M, Janković G. Maligne bolesti krvi. Beograd: Zavod za udžbenike i nastavna sredstva; 1999. p. 426.

2. Marisavljević D, Mihaljević B, Elezović I, Popović S, Suvajdžić-Vuković N, Vujić D, i sar. Klinička hematologija. Beograd: Zavod za udžbenike i nastavna sredstva; 2012. p. 1300.

3. Wjtowicz M, Woowiec D. Dysregulation of apoptosis and proliferation in CLL cells. In: Oppezzo P, editor. Chronic lymphocytic leukemia [Internet]. Rijeka, Croatia: InTech Europe; 2012. p. 37-62. Available from: http://dx.doi.org/10.5772/27127.

4. Tangye SG, Raison RL. Human cytokines suppress apoptosis of leukaemic CD5+ B cells and preserve expression of bcl-2. Immunol Cell Biol. 1997 Apr;75(2):127-35. doi: 10.1038/icb.1997.17. [CROSSREF]

5. Schuhknecht S, Duensing S, Dallmann I, Grosse J, Reitz M, Atzpodien J. Interleukin-12 inhibits apoptosis in chronic lymphatic leukemia (CLL) B cells. Cancer Biother Radiopharm. 2002 Oct;17(5):495-9. doi: 10.1089/108497802760804718. [CROSSREF]

6. Buschle M, Campana D, Carding SR, Richard C, Hoffbrand AV, Brenner MK. Interferon gamma inhibits apoptotic cell death in B cell chronic lymphocytic leukemia. J Exp Med. 1993 Jan 1;177(1):213-8. doi: 10.1084/jem.177.1.213. [CROSSREF]

7. Đurđević P. Hronična limfocitna leukemija: apopotoza maligno izmenjenih limfocita i oksidativni stres [doktorska disertacija]. [Kragujevac]: Univerzitet u Kragujevcu, Medicinski fakultet u Kragujevcu; 2006.

8. Jovanović D. Hronična limfocitna leukemija: prognostički markeri i apoptoza malignih limfocita periferne krvi i kostne srži [doktorska disertacija]. [Kragujevac]: Univerzitet u Kragujevcu, Fakultet medicinskih nauka u Kragujevcu; 2015. p. 138.

9. Schuhknecht S, Duensing S, Dallmann I, Grosse J, Reitz M, Atzpodien J. Interleukin-12 inhibits apoptosis in chronic lymphatic leukemia (CLL) B cells. Cancer Biother Radiopharm. 2002 Oct;17(5):495-9. doi: 10.1089/108497802760804718. [CROSSREF]

10. Ghamlouch H, Ouled-Haddou H, Damaj G, Royer B, Gubler B, Marolleau JP. A combination of cytokines rescues highly purified leukemic CLL B-cells from spontaneous apoptosis in vitro. PLoS One. 2013;8(3):e60370. doi: 10.1371/ journal.pone.0060370. [CROSSREF]

11. Page MJ, Bester J, Pretorius E. Interleukin-12 and its procoagulant effect on erythrocytes, platelets and fibrin(ogen): the lesser known side of inflammation. Br J Haematol. 2018 Jan;180(1):110-7. doi: 10.1111/bjh.15020. [CROSSREF]

12. Gediz F, Ugur MC, Turkmen M, Kobak S. Ustekinumab-induced chronic lymphocytic leukemia in a patient with psoriatic arthritis. Reumatologia. 2021;59(1):58-61. doi: 10.5114/reum.2021.102618. [CROSSREF]

13. Parfieńczyk A, Kiersnowska-Rogowska B, Rogowski F. Stezenia interleukin 6 i 12 we krwi u chorych na przewlekła białaczke limfatyczna B-komórkowa [Interleukin-6 and interleukin-12 blood levels in patients with chronic B-cell lymphocytic leukemia]. Pol Merkur Lekarski. 2004 Feb;16(92):157-61.

14. Bojarska-Junak A, Waldowska M, Woś J, Chocholska S, Hus I, Tomczak W, et al. Intracellular IL-4 and IFN-γ expression in iNKT cells from patients with chronic lymphocytic leukemia. Oncol Lett. 2018 Feb;15(2):1580-90. doi: 10.3892/ol.2017.7484. [CROSSREF]

15. Zaki M, Douglas R, Patten N, Bachinsky M, Lamb R, Nowell P, et al. Disruption of the IFN-gamma cytokine network in chronic lymphocytic leukemia contributes to resistance of leukemic B cells to apoptosis. Leuk Res. 2000 Jul;24(7):611-21. doi: 10.1016/s0145-2126(00)00022-9. [CROSSREF]

1. Čolović M, Janković G. Maligne bolesti krvi. Beograd: Zavod za udžbenike i nastavna sredstva; 1999. p. 426.

2. Marisavljević D, Mihaljević B, Elezović I, Popović S, Suvajdžić-Vuković N, Vujić D, i sar. Klinička hematologija. Beograd: Zavod za udžbenike i nastavna sredstva; 2012. p. 1300.

3. Wjtowicz M, Woowiec D. Dysregulation of apoptosis and proliferation in CLL cells. In: Oppezzo P, editor. Chronic lymphocytic leukemia [Internet]. Rijeka, Croatia: InTech Europe; 2012. p. 37-62. Available from: http://dx.doi.org/10.5772/27127.

4. Tangye SG, Raison RL. Human cytokines suppress apoptosis of leukaemic CD5+ B cells and preserve expression of bcl-2. Immunol Cell Biol. 1997 Apr;75(2):127-35. doi: 10.1038/icb.1997.17. [CROSSREF]

5. Schuhknecht S, Duensing S, Dallmann I, Grosse J, Reitz M, Atzpodien J. Interleukin-12 inhibits apoptosis in chronic lymphatic leukemia (CLL) B cells. Cancer Biother Radiopharm. 2002 Oct;17(5):495-9. doi: 10.1089/108497802760804718. [CROSSREF]

6. Buschle M, Campana D, Carding SR, Richard C, Hoffbrand AV, Brenner MK. Interferon gamma inhibits apoptotic cell death in B cell chronic lymphocytic leukemia. J Exp Med. 1993 Jan 1;177(1):213-8. doi: 10.1084/jem.177.1.213. [CROSSREF]

7. Đurđević P. Hronična limfocitna leukemija: apopotoza maligno izmenjenih limfocita i oksidativni stres [doktorska disertacija]. [Kragujevac]: Univerzitet u Kragujevcu, Medicinski fakultet u Kragujevcu; 2006.

8. Jovanović D. Hronična limfocitna leukemija: prognostički markeri i apoptoza malignih limfocita periferne krvi i kostne srži [doktorska disertacija]. [Kragujevac]: Univerzitet u Kragujevcu, Fakultet medicinskih nauka u Kragujevcu; 2015. p. 138.

9. Schuhknecht S, Duensing S, Dallmann I, Grosse J, Reitz M, Atzpodien J. Interleukin-12 inhibits apoptosis in chronic lymphatic leukemia (CLL) B cells. Cancer Biother Radiopharm. 2002 Oct;17(5):495-9. doi: 10.1089/108497802760804718. [CROSSREF]

10. Ghamlouch H, Ouled-Haddou H, Damaj G, Royer B, Gubler B, Marolleau JP. A combination of cytokines rescues highly purified leukemic CLL B-cells from spontaneous apoptosis in vitro. PLoS One. 2013;8(3):e60370. doi: 10.1371/ journal.pone.0060370. [CROSSREF]

11. Page MJ, Bester J, Pretorius E. Interleukin-12 and its procoagulant effect on erythrocytes, platelets and fibrin(ogen): the lesser known side of inflammation. Br J Haematol. 2018 Jan;180(1):110-7. doi: 10.1111/bjh.15020. [CROSSREF]

12. Gediz F, Ugur MC, Turkmen M, Kobak S. Ustekinumab-induced chronic lymphocytic leukemia in a patient with psoriatic arthritis. Reumatologia. 2021;59(1):58-61. doi: 10.5114/reum.2021.102618. [CROSSREF]

13. Parfieńczyk A, Kiersnowska-Rogowska B, Rogowski F. Stezenia interleukin 6 i 12 we krwi u chorych na przewlekła białaczke limfatyczna B-komórkowa [Interleukin-6 and interleukin-12 blood levels in patients with chronic B-cell lymphocytic leukemia]. Pol Merkur Lekarski. 2004 Feb;16(92):157-61.

14. Bojarska-Junak A, Waldowska M, Woś J, Chocholska S, Hus I, Tomczak W, et al. Intracellular IL-4 and IFN-γ expression in iNKT cells from patients with chronic lymphocytic leukemia. Oncol Lett. 2018 Feb;15(2):1580-90. doi: 10.3892/ol.2017.7484. [CROSSREF]

15. Zaki M, Douglas R, Patten N, Bachinsky M, Lamb R, Nowell P, et al. Disruption of the IFN-gamma cytokine network in chronic lymphocytic leukemia contributes to resistance of leukemic B cells to apoptosis. Leuk Res. 2000 Jul;24(7):611-21. doi: 10.1016/s0145-2126(00)00022-9. [CROSSREF]


© Sva prava zadržana. Lekarska komora Srbije.

Skoči na vrh