Kardiotoksičnost antineoplastične terapije – mehanizmi nastanka, kliničke manifestacije i osnovni postulati kardio-onkologije

Maligne bolesti i kardiovaskularne bolesti su najčešći uzroci morbiditeta i mortaliteta savremenog sveta. Uzimajući u obzir starenje populacije razvijenih zemalja i činjenicu da su maligne bolesti uglavnom bolesti starijeg životnog doba, projektovani porast broja obolelih u zemljama Evropske unije, do 2040. godine, iznosi preko 20%. Savremena, personalizovana terapija malignih bolesti, koja je značajno poboljšala prognozu i preživljavanje hemato-onkoloških bolesnika, podrazumeva i njihovo brižljivo ambulantno praćenje, kako bi se prevenirali, pravovremeno dijagnostikovali i adekvatno lečili neposredni i kasni neželjeni efekti antineoplastične terapije. Kardiovaskularni sistem je, s obzirom na specifičnost građe i funkcije, posebno osetljiv na antineoplastične agense. Personalizovani i multidisciplinarni pristup u lečenju i praćenju hematoonkoloških bolesnika je doveo do razvoja nove subspecijalnosti – kardioonkologije, čiji je osnovni zadatak rano identifikovanje onkoloških bolesnika, sa ili bez pridruženih kardiovaskularnih bolesti, koji imaju povećani rizik od nastanka kardiotoksičnosti uzrokovane hemato-onkološkom terapijom. U radu su navedeni osnovni mehanizmi kardiotoksičnosti najvažnijih grupa antineoplastičnih lekova, kliničke manifestacije, kao i savremene preporuke za primarnu i sekundarnu prevenciju.

UVOD

Savremena terapija malignih bolesti značajno je poboljšala prognozu i preživljavanje hemato-onkoloških bolesnika [1]. U poslednjih četrdeset godina, desetogodišnje preživljavanje obolelih od ne-Hočkinovih limfoma poraslo je sa 20% na preko 65% [2]. I pored toga, maligne bolesti su vodeći uzrok prevremenog mortaliteta (smrtnost osoba mlađih od 70 godina) u razvijenim regionima sveta [3]. Uzimajući u obzir demografske promene, tj. starenje populacije razvijenih zemalja i činjenicu da su maligna oboljenja uglavnom bolesti starijeg životnog doba, projektovani porast broja obolelih u zemljama Evropske unije, do 2040. godine, iznosi preko 20% [4]. Kako stare osobe često imaju pridružene bolesti, odnosno komorbiditete, multidisciplinarni pristup lečenju, kao i poboljšanje kvaliteta života obolelih, predstavljaju osnovu Gerijatrijskog onkološkog programa koji sprovodi organizacija EORTC (engl. European Organisation for Research and Treatment of Cancer) [5].

Onkološko lečenje često podrazumeva istovremenu ili sukcesivnu primenu agenasa različitog mehanizma dejstva u cilju potenciranja antineoplastičnog efekta. Ciljana terapija monoklonskim antitelima (mAt), kao i malim molekulima, koji se primenjuju oralno, poput inhibitora tirozin kinaze, često podrazumeva kontinuirano lečenje do progresije bolesti [6]. U tabelama 1, 2, 3 i 4 su navedene najvažnije grupe antineoplastičnih lekova, prema klasifikaciji Svetske zdravstvene organizacije (dostupno na: https://www.whocc.no/atc_ddd_index/), i njihove mehanizme dejstva [7],[8],[9],[10],[11]. Savremeni pristup lečenju obolelih od malignih bolesti, sem personalizovane inovativne terapije koja značajno doprinosi uspehu, ali i skraćenju hospitalnog lečenja, podrazumeva i brižljivo ambulantno praćenje hemato-onkoloških bolesnika, kako bi se prevenirali, pravovremeno dijagnostikovali i adekvatno lečili neposredni i kasni neželjeni efekti antineoplastične terapije.

Tabela 1. Klase antineoplastičnih lekova

Tabela 2. Inhibitori tirozin kinaze

Tabela 3. Hormoni, hormonski antagonisti i ostali antineoplastični lekov

Tabela 4. Monoklonska antitela u hematologiji i onkologiji – ciljni molekuli i terapijsko područje

Komplikacije koje nastaju usled primene konvencionalne hemioterapije (HT), radioterapije (RT), transplantacije matičnih ćelija hematopoeze (TMĆH) i ciljane terapije su kompleksne i multifaktorijalne. One se mogu posmatrati sa nekoliko različitih aspekata:

1. disfunkcija organa i organskih sistema
2. prevremeni smrtni ishod
3. nastanak sekundarnih maligniteta
4. zastoj u rastu i razvoju
5. oštećenje intelektualnih funkcija
6. smanjeni fertilitet
7. smanjeni kvalitet života
8. socijalno-ekonomski aspekt [12].

KARDIOTOKSIČNOST I KARDIO-ONKOLOGIJA

Kardiovaskularne bolesti (KVB) su, uz maligne bolesti, najrasprostranjenije bolesti u razvijenim zemljama, a kardiovaskularni sistem (KVS) je, s obzirom na specifičnost građe i funkcije, posebno osetljiv na antineoplastičnu terapiju. Takođe, pojedini maligniteti, zbog svoje lokalizacije (npr. pluća, medijastinum) i prirodnog toka, utiču na KVS, nezavisno od lečenja. Personalizovani i multidisciplinarni pristup lečenju i praćenju hemato-onkoloških bolesnika je doveo do razvoja nove subspecijalnosti – kardio-onkologije, čiji je osnovni zadatak rano identifikovanje onkoloških bolesnika, sa ili bez pridruženih kardiovaskularnih bolesti, koji imaju povećani rizik od nastanka kardiotoksičnosti uzrokovane hemato-onkološkom terapijom (engl. cancer therapy-related cardiovascular toxicity – CTR-CVT), kao i pravovremeno planiranje i sprovođenje dijagnostičko-terapijskih kardioloških procedura koje će se sprovoditi u toku i po završetku onkološkog lečenja, kako bi se poboljšalo preživljavanje i kvalitet života pacijenata [13].

Stoga je brižljiva procena srčane funkcije neophodna prilikom donošenja odluke o vrsti antineoplastične terapije, ali i u toku njene primene, kao i godinama po završetku hemato-onkološkog lečenja. Međunarodno udruženje kardio-onkologa (International Cardio-Oncology Society – IC-OS) je definisalo osnovne postulate kardiotoksičnosti uzrokovane hemato-onkološkom terapijom (CTR-CVT) [14]. Evropsko udruženje medikalnih onkologa (engl. European Society for Medical Oncology- ESMO) je, 2020. godine, dalo prve preporuke za prevenciju, ranu dijagnostiku, praćenje i lečenje kardiotoksičnosti uzrokovane hemato-onkološkom terapijom (CTR-CVT) [15], a 2022. godine, objavljene su sveobuhvatne kardio-onkološke smernice nastale konsenzusom eksperata Evropskog udruženja kardiologa (engl. European Society of Cardiology - ESC), Evropskog udruženja hematologa (engl. European Haematology Association - EHA), Evropskog društva za terapijsku radiologiju i onkologiju (engl. European Society for Therapeutic Radiology and Oncology - ESTRO) i IC-OS-a [16].

MEHANIZMI OŠTEĆENJA MIOKARDA ANTINEOPLASTIČNOM TERAPIJOM

 Antineoplastična terapija može da dovede do ireverzibilnog oštećenja miokarda (Tip I), ili do disfunkcije kardiomiocita, tj. reverzibilnog oštećenja miokarda (Tip II) [17]. Ireverziblno oštećenje miokarda najčešće izazivaju antraciklini, dok je reverzibilno oštećenje miokarda karakteristika HER-2 (engl. human epidermal growth factor receptor 2) i VEGFR (engl. vascular endothelial growth factor receptor) inhibitora, kao i inhibitora BCRABL tirozin kinaze [18].

Osnovni tipovi ćelijske smrti koje nastaju kao posledica kardiotoksičnosti hemato-onkološke terapije (CTR-CVT) su autofagija, apoptoza, feroptoza, piroptoza i nekroptoza. Kardiomiociti su veoma bogati mitohondrijama, čija je osnovna funkcija generisanje energije (ATP-adenozin trifosfat) u procesu oksidativne fosforilacije. Najvažniji mehanizam nastanka ireverzibilne kardiotoksičnosti antraciklina je povećano stvaranje kiseoničnih slobodnih radikala (engl. reactive oxygen species – ROS) tokom redukcije doksorubicina u doksorubicinol pod dejstvom flavoenzima u prisustvu kiseonika (oksidativni stres), na šta su naročito osetljive mitohondrije, ali i ćelijska membrana, druge organele (endoplazmatični retikulum), kao i jedarna membrana i DNK. Oštećenje membrana mitohondrija dovodi do aktivacije signalnog proteina autofagije ULK-1 (engl. unc-51 like autophagy activating kinase 1), vezivanja mitohondrija za autofagozome i njihovog transporta u lizozome, gde podležu degradaciji. U fiziološkim uslovima, mTOR (engl. mammalian target of rapamycin) inhibira ULK-1. Doksorubicin, osim što oštećuje mitohondrije, inhibira mTOR promovišući autofaguju. Oštećenje membrana mitohondrija putem ROS-a dovodi do oslobađanja citohroma i aktivacije proapoptotske kaspaze-3, a doksorubicin indukuje apoptozu i aktivacijom tumor- supresorskog gena p53. Apoptoza je znatno potencirana kada se uz doksorubicin istovremeno primenjuju HER2 inhibitori. Doksorubicin utiče i na RNK regulatornog proteina feritina i gvožđa (engl. iron regulatory protein – IRP) dovodeći do smanjenja koncentracije feritina, a povećanja koncentracije slobodnog gvožđa u ćelijama. U prisustvu slobodnog gvožđa, stvaranje ROS-a iz lipidnih peroksida je znatno veće, uzrokujući feroptozu. Aktivacija kaspaze-1 dovodi do oslobađanja proinflamatornih citokina (interleukin (IL)-1 i IL-18) i piroptoze. Aktivacijom TNF (engl. tumor necrosis factor) signalnog puta, doksorubicin uzrokuje nekroptozu (nekroza posredovana citokinima). Oštećenje endoplazmatičnog retikuluma dovodi do smanjenja vezanog kalcijuma u ćelijama i posledičnog smanjenja kontraktilnosti miocita. Sa druge strane, slobodni Ca²⁺ oštećuje miofibrile aktivacijom proteaza. Takođe, vezivanje doksorubicina za sintetazu azot monoksida (NO) u endotelu uzrokuje smanjenu sintezu azot monoksida, veoma važne endogene vazoaktivne supstancije. Ovi procesi nisu karakteristični samo za miokard, ali, za razliku od drugih tkiva, miokard sadrži veoma malo katalaza koje inaktivišu slobodne radikale [5],[18]. Detektovano je 40 gena čiji polimorfizam doprinosi nastanku antraciklinske kardiotoksičnosti, ali se genetsko ispitivanje još uvek ne preporučuje [19].

Ireverzibilno oštećenje miokarda je dozno-zavisno [20]. Preporučene maksimalne kumulativne doze pojedinih konvencionalnih citostatika kod odraslih pacijenata su: doksorubicin – 550 mg/m² (ukoliko se primenjuje u hemoterapijskim ciklusima na 21 dan), uz kardiološko praćenje pri kumulativnim dozama većim od 300 mg/m² ; daunorubicin – od 400 do 550 mg/ m² ; epirubicin – 900 mg/m² ; idarubicin – 150 mg/m² ; mitoksantron – 140 mg/m² ; dok ciklofosfamid u pojedinačnoj dozi >150 mg/kg (ili 1,55 g/m² /d), koja se primenjuje prilikom TMĆH-a, može dovesti do iznenadne srčane smrti [18].

KLINIČKE MANIFESTACIJE KARDIOTOKSIČNOSTI UZROKOVANE HEMATOONKOLOŠKOM TERAPIJOM (CTR-CVT)

Prema vremenu nastanka, kardiotoksičnost uzrokovana hemato-onkološkom terapijom (CTR-CVT) može biti: rana, koja nastaje u toku samog hemato-onkološkog lečenja, i kasna, koja se ispoljava i godinama po završetku lečenja malignih bolesti. Klinički, oštećenje KVS-a se manifestuje nastankom:

• srčane insuficijencije (SI)/kardijalne disfunkcije
• arterijske hipertenzije
• produžetka QT intervala i aritmija (supraventrikularne aritmije, ventrikularne aritmije, bradikardija, atrijalna fibrilacija/flater)
• miokarditisa/perikarditisa
• vaskularnih poremećaja (arterijske i venske tromboze) [14],[15],[16],[17].

U Tabeli 5 su navedeni lekovi koji najčešće dovode do određenih kliničkih manifestacija kardiotoksičnosti uzrokovane hemato-onkološkom terapijom (CTR-CVT).

Tabela 5. Kliničke manifestacije kardiotoksičnosti i antineoplastični lekovi koji ih najčešće uzrokuju

Na povećani rizik od nastanka kardiotoksičnosti uzrokovane hemato-onkološkom terapijom (CTR-CVT) naročito ukazuju sledeće karakteristike bolesnika:

1. prethodna antineoplastična terapija (primena antraciklina, konkomitantna ili sukcesivna primena antraciklina i HER-2 inhibitora, prethodna RT grudnog koša i medijastinuma)
2. životno doba (stariji od 75 godina i mlađi od 10 godina)
3. pušački status (aktivni i bivši pušači) i gojaznost (BMI > 30 kg/m²)
4. komorbiditeti: šećerna bolest (HbA1c > 7,0% ili > 53 mmol/mol), hronična bubrežna slabost (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²), dislipidemija (ne HDL holesterol > 3,5 mmol/l)
5. kardiovaskularni status: arterijska hipertenzija (sistolni pritisak > 140 mmHg, dijastolni pritisak > 90 mmHg), povišeni kardiospecifični enzimi pre započinjanja lečenja, ejekciona frakcija leve komore (EFLK) < 50%.

Na osnovu navedenih faktora, svi bolesnici se svrstavaju u tri rizične grupe: bolesnici sa niskim, srednjim i umereno visokim/visokim rizikom od razvoja kardiotoksičnosti uzrokovane hemato-onkološkom terapijom (CTR-CVT) [15],[16].

DIJAGNOSTIČKE PROCEDURE U PRIMARNOJ I SEKUNDARNOJ PREVENCIJI KARDIOTOKSIČNOSTI UZROKOVANE HEMATOONKOLOŠKOM TERAPIJOM (CTR-CVT)

Pre primene antineoplastične terapije, neophodno je da se svim bolesnicima uradi elektrokardiogram (EKG). Produžetak QT intervala (> 500 ms) predstavlja prvi znak poremećaja repolarizacije miokarda i mogućnosti nastanka fatalnih aritmija, naročito ukoliko su udružene sa elektrolitnim disbalansom (niske koncentracije kalijuma, magnezijuma i kalcijuma) ili konkomitantnom primenom nekih antibiotika i antiemetika.

Transtorakalna 3D ehokardiografija (TTE) je takođe ustanovljena standardna procedura koja se sprovodi pre započinjanja svakog onkološkog lečenja i prilikom koje se procenjuje funkcija leve komore (LK), desne komore (DK), dilatacija srčanih šupljina, hipertrofija leve komore, regionalni poremećaji kontraktilnosti, dijastolna funkcija, valvularne mane, pritisak u plućnim arterijama i stanje perikarda. Bezbednom se smatra EFLK > 50%. Bolesnike sa povećanim rizikom neophodno je ehokardiografski redovno pratiti. Svaki pad EFLK ≥ 10% ili pad procenta longitudinalnog skraćenja leve komore (engl. global longitudinal strain – GLS) > 15% ukazuje na disfunkciju miokarda [21]. U slučajevima kada se TTE nalaz ne može adekvatno interpretirati, indikovana je kardiomagnetna rezonanca [16].

Kod onkoloških bolesnika sa kardiovaskularnim oboljenjem neophodno je odrediti srčane markere: visokosenzitivni troponin I (engl. high-sensitivity troponin I – hs troponin I) kao i natriuretske peptide (NP) – B-tip NP (BNP) i N-terminalni pro-BNP (NT-proBNP), pre započinjanja lečenja, i redovno ih pratiti tokom hemato-onkološke terapije, naročito u toku primene antraciklina. Rani porast hs troponina I > 99-og percentila, BNP ≥ 35 pg/ml i pro-BNP ≥ 125 pg/ml, u toku primene antineoplastične terapije, ukazuje na razvoj kardiotoksičnosti uzrokovane hemato-onkološkom terapijom (CTR-CVT) [14],[15],[16].

LEKOVI KOJI SE PRIMENJUJU ZA PRIMARNU I SEKUNDARNU PREVENCIJU KARDIOTOKSIČNOSTI UZROKOVANE HEMATOONKOLOŠKOM TERAPIJOM (CTR-CVT)

Deksrazoksan i lipozomalni obilici konvencionalnih citostatika su jedini lekovi odobreni za prevenciju kardiotoksičnosti uzrokovane hemato-onkološkom terapijom (CTR-CVT), pre svega srčane insuficijencije uzrokovane antraciklinima. Deksrazoksan, helator gvožđa, inhibitor topoizomeraze I, zvanično je odobren za primenu kod bolesnica sa karcinomom dojke koje su pod velikim rizikom od nastanka kardiotoksičnosti uzrokovane hemato-onkološkom terapijom (CTR-CVT), a koje su prethodno već primile kumulativnu dozu doksorubicina od najmanje 300 mg/m² (ili antraciklinski ekvivalent). Intravenska infuzija deksrazoksana se primenjuje 30 minuta pre svakog ciklusa hemioterapijskog protokola koji sadrži antracikline, u dozi 10:1 (npr. 500 mg deksrazoksana : 50 mg doksorubicina) [22]. Međutim, njegova primena može biti povezana sa smanjenim odgovorom na antineoplastičnu terapiju kao i sa povećanom incidencijom sekundarnih maligniteta [18].

Kod bolesnika sa visokom CVR-CVT se primenjuju i lipozomalni oblici konvencionalnih citostatika – pegilovani ili nepegilovani lipozomalni daunorubicin, ili fiksna kombinacija lipozomalnog daunorubicina i citarabina, koji je odobren za lečenje akutne mijeloidne leukemije [23].

Za primarnu prevenciju kardiotoksičnosti uzrokovane hemato-onkološkom terapijom (CTR-CVT) kod visokorizičnih bolesnika, preporučuje se primena ACE-I (engl. angiotensin-converting enzyme) inhibitora, ARB-a (engl. angiotensin receptor blockers), kao i statina [16]. Dokazano je da bolesnici sa malignim bolestima, naročito u uznapredovalim stadijumima i agresivnijih histoloških tipova, imaju poremećaj lipidnog profila [24, 25], a statini, pored kardioprotektivnog dejstva, imaju i antineoplastični efekat, uzrokujući apoptozu malignih ćelija [26],[27].

Veoma je važno istaći da mnogi konvencionalni i savremeni antineoplastični lekovi imaju izražene interakcije sa drugim lekovima (npr. antiepileptici, antipsihotici, lekovi koji je metabolišu putem citohroma, lekovi koji utiču na pH želuca), kao i sa hranom (npr. sok od grejpfruta) što može uzrokovati poremećaj u resorpciji, metabolizmu i ekskreciji antineoplastičnog leka, a samim tim i njegove smanjene/povećane koncentracije u organizmu, što utiče ne samo na antineoplastični efekat već i nosi rizik od toksičnih efekata, uključujući i CTR-CVT. Stoga je neophodno detaljno upoznati bolesnika o svim mogućim neželjenim efektima konkomitantne terapije i neophodnosti striktnog poštovanja vremenskog sleda uzimanja lekova [16].

U sekundarnoj prevenciji, tj. kod bolesnika koji imaju pridruženu KVB ili CTR-CVT, ispoljenu u toku ranijeg ili trenutnog hemato-onkološkog lečenja, neophodno je redovno kliničko praćenje, uključujući i kontrole srčanih biomarkera, 12-kanalnog EKG-a i TTE-a, uz adekvatnu terapiju. Definisani su protokoli praćenja i terapijskog pristupa u sekundarnoj prevenciji kardiotoksičnosti uzrokovane hemato-onkološkom terapijom (CTR-CVT) za najčešće primenjivane grupe antineoplastičnih agenasa, za najčešće kombinacije lekova koji se primenjuju u lečenju određenih malignih bolesti (multipli mijelom, karcinom prostate, karcinom dojke), za radioterapiju (RT), kao i za transplantaciju matičnih ćelija hematopoeze (TMĆH). U zavisnosti od težine ispoljene kardiotoksičnosti uzrokovane hematoonkološkom terapijom (CTR-CVT), antineoplastična terapija se može nastaviti, te privremeno ili trajno obustaviti [15],[16].

Lekovi koji se primenjuju u sekundarnoj prevenciji zavise od kliničke manifestacije kardiotoksičnosti uzrokovane hemato-onkološkom terapijom (CTR-CVT).

• Za lečenje novonastale srčane disfunkcije/SI se primenjuju ACE-I, ARB i/ili beta blokatori, uz inicijalne redovne kontrole TTE-a na 2 – 3 nedelje u toku antineoplastične terapije (ukoliko njen nastavak nije kontraindikovan), kao i 6 i 12 meseci po završetku hemato-onkološkog lečenja.
• Za lečenje miokarditisa, čiji su najčešći uzrok u poslednjih nekoliko godina inhibitori kontrolne tačke (engl. immune checkpoint inhibitors) klase PD-1 (engl. programmed cell death protein 1) i klase PDL1 (engl. programmed death-ligand), preporučuju se kortikosteroidi. Inicijalna terapija za fulminantne forme, koje zahtevaju bolničko lečenje, jeste metilprednizolon u dozi 500 – 1.000 mg/d i.v., tokom tri dana, potom prednizon 1 mg/kg sa taperingom od 10 mg/nedeljno do doze od 20 mg/dan, i nakon toga laganim smanjenjem doze za 5 mg/nedeljno, uz redovno praćenje troponina. Kod kortikorezistentnih bolesnika, u drugoj terapijskoj liniji se mogu primeniti mikofenolat-mofetil, antitimocitni imunoglobulin, tocilizumab, abatacept, alemtuzumab, terapijska izmena plazme, kao i inhibitori Janus kinaze 2 (JAK-2) [28].
• Lečenje akutnog koronarnog sindroma koji nastane u toku aktivnog hemato-onkološkog lečenja je veoma kompleksno. Maligne bolesti predstavljaju hronično proinflamatorno i protrombogeno stanje, a očekivane hematološke komplikacije koje prate antineoplastičnu terapiju (anemija, trombocitopenija, febrilna neutropenija) ograničavaju mogućnost optimalnog lečenja, naročito mogućnost primene antiagregacione terapije i hirurških procedura [16]. U slučaju trombocitopenije od < 20x10⁹/l, savetuje se da se pre kateterizacije daju transfuzije trombocita (Tr), te da se primeni radijalni pristup uz brižljivu hemostazu i male doze heparina (30 – 50 U/kg). Aspirin se obustavlja pri broju Tr < 30x10⁹/l, klopidogrel pri Tr < 30x10⁹/l,a prasugrel i tikagrelol ukoliko je broj Tr < 30x10⁹/l. Preporučeni minimalni broj Tr za perkutanu koronarnu intervenciju (engl. percutaneous coronary intervention – PCI) iznosi 30x10⁹/l, a za koronarni arterijski bajpas grafting (engl. coronary artery bypass grafting – CABG) 50x10⁹/l [29].
• Venski tromboembolizam (tromboze dubokih vena i plućna embolija) se leči antikoagulantnom terapijom, prema protokolima, uz korekciju doze u zavisnosti od broja trombocita. Individualni trombogeni rizik se može proceniti pomoću kliničkih skorova (Khorana, Padua, Caprini), uzimajući u obzir komorbiditete, laboratorijske parametre, kao i tip maligniteta. Neoplazme sa najvećim protrombogenim rizikom su karcinom želuca i pankreasa, dok karcinom pluća, bubrega, testisa, mokraćne bešike, ginekološki maligniteti, kao i limfomi nose visok rizik od razvoja venskih tromboza.. U toku aktivnog onkološkog lečenja, preporučuje se primena niskomolekularnog heparina. Primena direktnih oralnih antikoagulanasa (DOAK), apiksabana, rivaroskabana i edoksabana, može povećati rizik od krvarenja budući da su ovo potentni inhibitori citohroma P450 (podtip CYP3A4) i/ili P-glikoproteina (P-gp) i potreban je veliki oprez prilikom konkomitantne primene ovih lekova sa konvencionalnim citostaticima (antraciklini, alkilirajući agensi), monoklonskim antitelima i malim molekulima. Antineoplastični lekovi utiču i na koncentraciju varfarina koji se metaboliše preko CYP2C9 i mogu dovesti ili do povećanog rizika od krvarenja (antagonisti pirimidina, neki antraciklini, obinutuzumab, pegilovani interferon alfa 2a, inhibitori Brutonove kinaze, inhibitori BCR/ABL kinaze) ili pak indukcijom CYP2C9 dovesti do smanjene koncentracije varfarina i povećati rizik od tromboze (analozi purina, biljni alkaloidi, estrogeni, inhibitori anaplastične limfomne kinaze (ALK)) [16],[30].

ZAKLJUČAK

Maligne bolesti i KVB su načešći uzrok morbiditeta i mortaliteta savremenog društva. Prevencija, pravovremena dijagnostika i adekvatno zbrinjavanje kardiotoksičnosti uzrokovane hemato-onkološkom terapijom (CTR-CVT), nastale primenom konvencionalne i savremene antineoplastične terapije, zahtevaju multidisciplinarni pristup, što je dovelo do razvoja kardio-onkologije i zajedničkih hemato-onkološko-kardioloških smernica, u cilju dužeg preživljavanja i boljeg kvaliteta života obolelih.