Razvoj definicije sepse

Sepsa predstavlja veliki zdravstveni problem, imajući u vidu da svake godine preko 20 miliona ljudi u svetu oboli od sepse. Uprkos značajnom razvoju medicine poslednjih decenija, stopa mortaliteta sepse je izuzetno visoka (oko 26%). Razvoj definicije sepse tekao je uporedo sa razumevanjem mehanizma nastanka sepse. Početkom devedesetih godina dvadesetog veka nastala je prva definicija sepse, prema kojoj je sepsa definisana kao sindrom sistemskog inflamatornog odgovora (engl. systemic inflammatory response syndrome – SIRS), uz prisustvo sumnje ili dokaza o postojanju infekcije. Zbog velikog broja neadekvatno dijagnostikovanih pacijenata sa sepsom nastala je druga definicija, po kojoj je sepsa definisana kao klinički sindrom. Zbog nedovoljne preciznosti prethodnih definicija sepse, ali i novih saznanja o patofiziološkom mehanizmu sepse, 2016. godine je nastala i treća definicija sepse. Prema ovoj definiciji, sepsa je životno ugrožavajuće stanje u čijoj osnovi se nalazi organska disfunkcija nastala kao posledica neadekvatnog odgovora organizma na infekciju. Septički šok se manifestuje cirkulatornom, ćelijskom i metaboličkom nestabilnošću i karakteriše se nivoom laktata u serumu većim od 2 mmol/l i prisutnom hipotenzijom, koja nakon primene intravenskih rastvora, zahteva terapiju vazopresorima. Ova definicija sepse i septičkog šoka omogućava rano prepoznavanje i lečenje bolesnika sa sepsom, što su ključni koraci u smanjenju incidencije i mortaliteta od ove bolesti.

UVOD

Sepsa i septički šok su veliki zdravstveni problemi, koji svake godine pogađaju milione ljudi širom sveta [1]. Naime, godišnje, oko 20 miliona ljudi u svetu oboli od sepse. Usled visoke stope mortaliteta (oko 26%), sepsa je potencijalno odgovorna za preko pet miliona smrtnih slučajeva svake godine [2]. I pored napretka u medicini, ukupan broj umrlih od sepse i dalje raste, jer sve više ljudi oboleva [3]. Razvoj definicije sepse povezan je sa razumevanjem mehanizma nastanka sepse. Naime, pre više od 100 godina, Viljem Osler je zaključio: „izgleda da pacijent umire od odgovora tela na infekciju, a ne od same infekcije“. Danas znamo da oslobađanje inflamatornih medijatora od strane urođenih imunih ćelija, nakon prepoznavanja patogena, dovodi do aktivacije koagulacione kaskade, vazodilatacije, ekstravazacije neutrofila i inflamatornih medijatora u ekstravaskularni prostor, te posledične disfunkcije organa i hipotenzije tokom sepse [4].

ISTORIJAT DEFINICIJE SEPSE

Reč sepsa potiče od grčke reči σήψη, koja označava raspadanje životinjske, biljne ili organske materije u prisustvu bakterija. Prva upotreba ovog termina u medicinske svrhe je dokumentovana pre oko 2.700 godina, u Homerovim poemama, i označavala je trulež. Kasnije se ovaj termin pronalazi u spisima velikog grčkog lekara i filozofa Hipokrata. Prema Hipokratu, ovaj termin je označavao opasno i neprijatno biološko raspadanje, koje nastaje u čovekovom telu, najverovatnije u debelom crevu, i koje može dovesti do sistemske intoksikacije. Nakon starih Grka, definisanju sepse okreću se stari Rimljani na čelu sa Galenom, koji su sepsu smatrali rezultatom proizvodnje nevidljivih stvorenja (mikroorganizama), koja emituju trula isparenja [5].

Na nove definicije sepse čekalo se nekoliko stotina godina. Početkom 19. veka, sa otkrićem prvog mikroskopa, nastala je „teorija klica“, nakon koje je postalo izvesno da sepsa nastaje kao posledica prisustva štetnih mikroorganizma. Po ovoj teoriji, klice (mikroorganizmi) predstavljaju uzrok svih infekcija, a svaka infektivna bolest se može izlečiti ubijanjem klica [6]. Hugo Šotmiler je, 1914. godine, zaključio da je „sepsa prisutna ako se razvilo žarište iz kojeg patogene bakterije, stalno ili periodično, upadaju u krvotok i to na takav način da to izaziva subjektivne i objektivne simptome“ [7].

Sredinom 20. veka sepsa je definisana kao teško, generalizovano, infektivno oboljenje izazvano uglavnom gnojnom klicom, koja iz primarnog ognjišta sukcesivno ulazi u krvotok, stvarajući metastaze [8]. Krajem 20. veka dolazi do nastanka prve savremene definicije sepse.

PRVA SAVREMENA DEFINICIJA SEPSE

Početkom devedesetih godina dvadesetog veka, osnovan je međunarodni konzorcijum stručnjaka, sa ciljem da se smanji mortalitet od sepse, pomoću posebnog programa usmerenog na rano postavljanje dijagnoze i primenu adekvatne terapije [9]. Naime, na osnovu konsenzusa iz 1992. godine, sepsa je definisana kao postojanje najmanje dva kriterijuma sindroma sistemskog inflamatornog odgovora (engl. systemic inflammatory response syndrome – SIRS), uz prisustvo visokog stepena sumnje na infekciju ili uz dokazano prisustvo infekcije [10]. Utvrđeni su sledeći kriterijumi SIRS-a:

1. telesna temperatura iznad 38 °C ili ispod 36 °C;
2. srčana frekvencija veća od 90 otkucaja u minutu;
3. brzina disanja veća od 20 respiracija u minutu ili parcijalni pritisak ugljen-dioksida ispod 4,3 kPa;
4. leukocitoza (broj leukocita iznad 12.000/mm³ ) ili leukopenija (broj leukocita ispod 4.000/mm³ , sa 10% ili više nesegmentiranih neutrofila periferne krvi), (Tabela 1).

Tabela 1. Kriterijumi sindroma sistemskog inflamatornog odgovora – SIRS kriterijumi

Nespecifičnost znakova SIRS-a, na kojima se zasnivala definicija sepse, dovela je do značajnog odstupanja u prikazu incidencije i mortaliteta sepse u epidemiološkim studijama. Pored sepse, definisani su i termini teška sepsa i septički šok. Teška sepsa je definisana kao sepsa povezana sa organskom disfunkcijom, hipoperfuzijom i hipotenzijom, dok je septički šok definisan kao stanje sepse sa arterijskom hipotenzijom neosetljivom na intravensku nadoknadu tečnosti. Ova definicija sepse nije bila dovoljno precizna da razlikuje pacijente sa sepsom od onih pacijenata koji su imali normalan inflamatorni odgovor na infekciju ili inflamatorno stanje koje nije uzrokovano infekcijom [11]. Ipak, od prve definicije sepse, naše znanje o mehanizmima odgovora domaćina na patogene značajno se poboljšalo [12].

DRUGA SAVREMENA DEFINICIJA SEPSE

Zbog velikog broja nedijagnostikovanih ili neadekvatno dijagnostikovanih pacijenata sa sepsom, prvobitna definicija sepse je promenjena, 2001. godine, sa ciljem da se kliničarima olakša postavljanje dijagnoze. Prema ovoj definiciji, sepsa je označena kao klinički sindrom, a septični pacijenti su klasifikovani prema težini kliničkog stanja – od septikemije do teške sepse praćene disfunkcijom vitalnih organa i septičkim šokom, kao najtežim oblikom sepse [13]. Nakon ove definicije, incidencija sepse i septičkog šoka je značajno porasla, a razlog tome je bilo prisustvo velikog broja imunokompromitovanih i pacijenata sa brojnim komorbiditetima, ali i nedovoljna preciznost definicije, prema kojoj su u grupu pacijenata sa sepsom spadali i pacijenti sa nekomplikovanom ili blagom infekcijom [14]. Ipak, ova definicija je obezbedila rano dijagnostikovanje sepse i rano započinjanje terapije, što je od izuzetnog značaja u sprečavanju progresije ovog stanja u tešku sepsu i septički šok, koji su praćeni znatno višim stopama mortaliteta [15].

TREĆA SAVREMENA DEFINICIJA SEPSE

Decenijama se sepsa smatrala sistemskom diseminacijom infekcije koja dovodi do sistemskih kliničkih manifestacija, uključujući tu i oštećenje više organa i sistema organa, sa visokim morbiditetom i mortalitetom [16]. Najveći problem prve i druge definicije sepse su uske granice u definisanju infekcije i sepse. Zaista, SIRS kriterijumi, koji definišu sepsu, pripadaju normalnom odgovoru na infekciju, kao što su pneumonija ili infekcija urinarnog trakta, i sami po sebi ne predstavljaju znak komplikovanog toka [15].

Zbog pomenute nedovoljne preciznosti prethodnih definicija sepse, ali i novih saznanja o patofiziološkom mehanizmu sepse, 2016. godine se ukazala potreba za novom definicijom, koja bi bila konkretnija od prethodne i koja bi omogućila lakše prepoznavanje sepse u svakodnevnoj kliničkoj praksi [17]. Prema ovoj definiciji, u osnovi sepse je patofiziološki odgovor domaćina na infekciju, koji je opisan kao „nehomeostatski“. Naime, ono što razlikuje sepsu od infekcije jeste aberantni ili neregulisani odgovor domaćina i prisustvo disfunkcije organa, što odražava značaj faktora domaćina u nastanku sepse. Novom definicijom izbačeni su termini SIRS i teška sepsa, dok se sepsa definiše kao životno ugrožavajuća organska disfunkcija uzrokovana neadekvatnim odgovorom domaćina na infekciju, pri čemu se organska disfunkcija definiše kao akutna promena u ukupnom Skoru procene sekvencijalnog popuštanja organa (engl. Sequential Organ Failure Assessment – SOFA) za dva i više poena, a koja je uzrokovana infekcijom [18]. Septički šok se definiše kao podtip sepse, a manifestuje se cirkulatornom, ćelijskom i metaboličkom nestabilnošću i povezan je sa mortalitetom većim od 40%. Pacijent se nalazi u septičkom šoku ukoliko je, pored pomenute organske disfunkcije karakteristične za sepsu, prisutan i nivo serumskog laktata veći od 2 mmol/l (18 mg/dl), ali i hipotenzija koja nakon intravenske primene infuzionih rastvora, zahteva terapiju vazopresorima da bi se srednji arterijski pritisak održao iznad 65 mmHg [19].

Glavna prednost treće definicije sepse je to što su novi dijagnostički kriterijumi ispitani i potvrđeni u velikim retrospektivnim studijama u razvijenim zemljama, kao što su SAD i Nemačka [20],[21]. Ipak, osim u razvijenim zemljama, efikasnost treće definicije sepse procenjivana je i u manje razvijenim zemljama. Prognostička vrednost ove definicije sepse je procenjivana u jednom centru intenzivne nege, pokazavši povećanje mortaliteta u sve tri kategorije: infekcija bez organske disfunkcije, sepsa i septički šok [22]. Ovim studijama je pokazano da ova definicija sepse definitivno olakšava prepoznavanje sepse u svakodnevnoj kliničkoj praksi.

SKOR PROCENE SEKVENCIJALNOG POPUŠTANJA ORGANA – SOFA SKOR

Glavni razlozi brojnih smrtnih ishoda nastalih kao posledica obolevanja od sepse jesu kasno prepoznavanje i dijagnostikovanje sepse i kasno započinjanje terapije. Da bi se mortalitet od sepse smanjio, napravljeni su posebni algoritmi koji pomažu u dijagnostikovanju ove bolesti [23]. Najpoznatiji među njima je Skor procene sekvencijalnog popuštanja organa (engl. Sequential Organ Failure Assessment) – SOFA skor, pri čemu akutna promena u ukupnom SOFA skoru za dva i više poena označava postojanje organske disfunkcije, koja je uzrokovana infekcijom. Računa se da je početni SOFA skor 0, kod pacijenta bez prethodne organske disfunkcije (Tabela 2) [24].

Tabela 1. Kriterijumi sindroma sistemskog inflamatornog odgovora – SIRS kriterijumi

Za brzo dijagnostikovanje sepse kod pacijenata smeštenih van jedinica intenzivnog lečenja, dizajnirana je nova, pojednostavljena verzija SOFA skora – Brzi SOFA skor (engl. Quick SOFA – qSOFA). Ovaj skor pomaže u procenjivanju mentalnog, respiratornog i kardiovaskularnog statusa pacijenta, a zbog brzog i lakog izvođenja, koristi se u prijemnim ambulantama i na bolničkim odeljenjima. Kriterijumi qSOFA skora su:

1. izmenjena mentalna aktivnost, GCS¹ < 15
2. hipotenzija, sistolni krvni pritisak ≤ 100 mmHg
3. tahipneja, broj respiracija ≥ 22/min.

Ipak, qSOFA skor ne definiše sepsu, ali omogućava brzu identifikaciju svih pacijenata sa potencijalnim rizikom od sepse, jer je pokazatelj povećanog rizika od prisustva organske disfunkcije. U tom smislu, prisustvo najmanje dve varijable sugeriše da je pacijent pod visokim rizikom od nepovoljnih ishoda, kao što su smrt u bolnici ili dugotrajni boravak na intenzivnoj nezi [25]. Studije su pokazale da je qSOFA skor specifičniji, ali manje osetljiv od SIRS kriterijuma za ranu identifikaciju organske disfunkcije izazvane infekcijom [26].

Primena qSOFA skora rezultirala je većom prognostičkom tačnošću u pogledu bolničkog mortaliteta nego što je to bio slučaj sa SIRS-om ili teškom sepsom [27]. Dodavanjem vrednosti nivoa laktata, qSOFA skor je statistički dodatno poboljšalo prediktivnu validnost ovog testa [28]. Glavne prednosti ovog „testa upozorenja“ su jednostavnost izvođenja, mogućnost čestog ponavljanja i praćenja, velika brzina izvođenja (dovoljno je nekoliko sekundi), kao i to što ne zahteva korišćenje posebne opreme [29].

¹ Glazgovska skala/skor kome (engl. Glasgow coma scale/score – GSC)

ZAKLJUČAK

Sepsa je životno ugrožavajući klinički sindrom sa visokom incidencijom i stopom mortaliteta, kako u nerazvijenim, tako i u razvijenim zemljama. Zbog antimikrobne rezistencije, koja je posebno izražena nakon epidemije KOVID-19 oboljenja, smatra se da će stopa mortaliteta imati još veći porast. Nova definicija sepse omogućava rano prepoznavanje i rano lečenje bolesnika sa sepsom i bolesnika pod povećanim rizikom od nastanka sepse. Rano postavljanje sumnje na sepsu i odgovarajuća terapija u prvim satima nakon razvoja sepse predstavljaju ključne korake u lečenju ovih bolesnika, jer se jedino tako može poboljšati preživljavanje pacijenata obolelih od sepse. Uprkos ogromnom napretku medicine poslednjih decenija, definisanje, dijagnostika i lečenje sepse i dalje predstavljaju veliki izazov.