Intersticijumske bolesti pluća i sekundarna plućna hipertenzija

Intersticijumske bolesti pluća, same po sebi, mogu imati lošu prognozu, a kada su udružene sa plućnom hipertenzijom, dolazi do značajnog sniženja stope preživljavanja. S obzirom da je incidencija plućne hipertenzije kod pacijenata sa intersticijumskim bolestima pluća veoma visoka, a simptomi slični, zbog čega često ostaju neprepoznati, cilj ovog teksta jeste da istaknemo značaj obeju ovih bolesti, te da navedemo kliničare da posumnjaju na prisustvo plućne hipertenzije. Kroz kratak osvrt na patohistološke promene, dijagnostičke metode i kliničku sliku obeju ovih bolesti, prikazane su sličnosti i razlike među njima, što može pomoći u svakodnevnom radu sa ovim pacijentima. Takođe, prikazane su i najnovije preporuke lečenja, kao i dejstvo antifibrotske terapije (nintedanib i pirfenidon) na plućnu hipertenziju.

UVOD

Intersticijumske bolesti pluća (engl. interstitial lung disease – ILD) predstavljaju raznovrsnu grupu oboljenja pluća koje karakterišu slične radiografske i kliničke manifestacije, kao i slične patološke promene plućnog parenhima. Naziv intersticijumske bolesti ukazuje na to da sve ove bolesti inicijalno potiču iz plućnog parenhima, no kod većine postoji i opsežno oštećenje alveolarne arhitektonike, ali i samih disajnih puteva. Intersticijum predstavlja područje unutar i oko zidova alveola, gde se, u suštini, odvija razmena gasova [1],[2].

Osnovna podela ovih bolesti je na one sa poznatim uzrokom i na idiopatske. Takođe, postoji podela na one sa genetskom predispozicijom (manje od 20%) i na stečene [3]. Približno kod oko trećine pacijenata znamo da je uzrok bolesti delovanje agenasa iz spoljašnje sredine (hipersenzitivni pneumonitis, pneumokonioze, bolesti uzrokovane lekovima, zračenjem, postinfektivne bolesti – bakterije, virusi, gljivična oboljenja), dok je kod ostale dve trećine pacijenata uzrok nepoznat (sarkoidoza, idiopatska intersticijumska pneumonija, intersticijumske bolesti u sklopu sistemskih bolesti vezivnog tkiva, itd.). Idiopatska intersticijumska pneumonija se dalje klasifikuje na: idiopatsku plućnu fibrozu (IPF) sa uobičajenom intersticijumskom pneumonijom (UIP), nespecifičnu intersticijumsku pneumoniju (NSIP), intersticijumsku bolest pluća sa respiratornim bronhitisom, deskvamativnu intersticijumsku pneumoniju (DIP), kriptogenu organizujuću pneumoniju (engl. cryptogenic organizing pneumonia – COP), limfoidnu intersticijumsku pneumoniju (LIP), i akutnu intersticijumsku pneumoniju (AIP) [4]. Epidemiologija nije sasvim precizna zbog otežanog postavljanja dijagnoze. Neke zemlje imaju registar ovih bolesti, ali se postavlja pitanje koliko su validni ti registri, jer su podaci krajnje oprečni. Prema dostupnim podacima, najčešće inetersticijumske bolesti su sarkoidoza i idiopatska plućna fibroza (čine preko 50% ILD-a) [5].

DIJAGNOSTIKA

Tegobe zbog kojih se ovi pacijenti javljaju lekaru su nespecifične, i to najčešće u vidu zamaranja, neproduktivnog kašlja i otežanog disanja; one su naročito izražene tokom fizičke aktivnosti i progresivno se pogoršavaju. Često se ove tegobe i ne prepoznaju kod pacijenata koji imaju udružene bolesti (kao što su kardiološki pacijenti, pacijenti sa sistemskim bolestima vezivnog tkiva, pacijenti sa drugim plućnim bolestima). Kako bi se pravovremeno došlo do prave dijagnoze, uvek se moraju detaljno uzeti anamnestički podaci (obavezno obratiti pažnju na profesionalne bolesti, ostale udružene bolesti), mora se obaviti klinički pregled, moraju se uraditi testovi disajne funkcije, radiografija grudnog koša (dostaviti na uvid trenutne i sve prethodne snimke, ukoliko ih pacijent poseduje), te kompjuterizovana tomografija grudnog koša visoke rezolucije (engl. high-resolution computed tomography – HRCT), i, po potrebi, bronhološko ispitivanje sa analizom aspirata bronha, bronhoalveolarnog lavata (BAL) ili samog tkiva. U nekim kliničkim situacijama, indikovane su i invazivnije dijagnostičke metode, kao što je hirurška biopsija pluća.

Bez obzira na uzrok nastanka intersticijumskih bolesti, uvek postoji provocirajući faktor koji će izazvati odgovor osetljivog domaćina. U početku se javlja upalni proces zida alveola, intersticijuma i terminalnih bronhiola, a potom proliferacija vezivnog tkiva, koja menja mikro-arhitektoniku pluća, što vodi ka stvaranju ireverzibilne fibroze. Kao posledica progresije intersticijumskih bolesti pluća, javljaju se respiratorna insuficijencija, sekundarne plućne infekcije, kao i sekundarna plućna hipertenzija [6],[7].

PLUĆNA HIPERTENZIJA

Plućna hipertenzija (PH) je patofiziološki poremećaj koji može obuhvatiti više kliničkih stanja i biti povezan sa različitim kardiovaskularnim i plućnim bolestima. Definiše se kao povećanje plućnog arterijskog pritiska (PAP) ≥ 20 mmHg u miru, što procenjujemo kateterizacijom desnog srca. Termin plućna arterijska hipertenzija (PAH) opisuje grupu pacijenata sa plućnom hipertenzijom koji se hemodinamski karakterišu prisustvom prekapilarne PH, definisane plućnim arterijskim wedge pritiskom (engl. pulmonary artery wedge pressure – PAWP) 15 mmHg i plućnim vaskularnim otporom (engl. pulmonary vascular resistance – PVR) > 2 Wood jedinice [8].

Poslednjih godina je napravljen značajan napredak u dijagnostici i lečenju plućne hipertenzije, te je u Vodiču Evropskog udruženja kardiologa i Evropskog respiratornog udruženja (engl. European Society of Cardiology – ESC; European Respiratory Society – ERS), iz 2022. godine, korigovana i definicija, u smislu promene graničnih vrednosti PAP-a i PVR-a. Prema Svetskoj zdravstvenoj organizaciji, uzroci plućne hipertenzije su svrstani u pet grupa (na osnovu etiologije nastanka). U registrima, polovina plućnih arterijskih hipertenzija pripada idiopatskoj, naslednoj i grupi uzrokovanoj lekovima; u grupi stanja udruženih sa plućnom arterijskom hipertenzijom, najčešći uzrok su bolesti vezivnog tkiva (dominira sistemska skleroza) [9]. Teški oblik plućne arterijske hipertenzije se može verifikovati kod kombinovanog emfizema/fibroznog sindroma, gde je prevalencija bolesti visoka.

UTICAJ FIBROZE PLUĆA NA NASTANAK PLUĆNE HIPERTENZIJE

Osnovni patofiziološki mehanizam nastanka plućne hipertenzije kod pacijenta sa ILD-om je plućna vazokonstrikcija, koja nastaje usled nedovoljne količine kiseonika i anatomske redukcije plućnog vaskularnog korita [10]. Kao odgovor na to stanje dolazi do proliferacije endotelnih ćelija, ćelija glatke muskulature i fibroblasta, uz hipertrofiju medije i adventicije. Svi slojevi plućnih arterija pokazuju koncentrično i ekscentrično remodelovanje; široko rasprostranjena hiperplazija intime je posledica prisustva endotelnih ćelija, dok u mediji i adventiciji postoji zadebljanje koje je posledica hipertrofije i/ili hiperplazije ćelija glatkih mišića i fibroblasta. U mediji se mogu uočiti uzdužno orijentisane glatke mišićne ćelije, što je karakteristično za hipoksičnu plućnu hipertenziju. Kapilarna mreža je, u delovima pluća prožetih fibrozom, proređena, a prostor između kapilara i bazalne membrane je proširen. U venama dolazi do zadebljanja adventicije, hiperlpazije glatkih mišićnih ćelija, okluzije lumena, fibroze intime i zadebljanja elastične lamine [11]. Sve ove promene krvnih sudova mogu biti prisutne kod pacijenata sa ILD-om, bez obzira da li je prisutna i plućna hipertenzija, ali su češće kod pacijenata sa obe bolesti [12]. Kod pacijenata sa plućnom fibrozom, morfološke promene vaskularne mreže dešavaju se nezavisno od uzroka, a remodelovanje je prisutno u svim tipovima krvnih sudova širom pluća. Lumen krvnih sudova se progresivno sužava. Krajnji rezultat ovih promena je trajno povećanje plućne vaskularne rezistencije, odnosno razvoj hronične plućne hipertenzije [13]. Međutim, mnoga sprovedena klinička istraživanja nisu pronašla nikakvu korelaciju između opsežnosti plućne fibroze i PAP-a, merenog kompjuterizovanom tomografijom grudnog koša visoke rezolucije. Stoga, oštećenje plućnog tkiva i stvaranje ožiljnog tkiva ne objašnjava razvoj plućne hipertenzije kod pacijenata sa ILD-om [14].

Prvi simptomi koji se javljaju kod pacijenta sa plućnom hipertenzijom su takođe nespecifični i vrlo slični onima koji se pojavljuju kod pacijenata sa intersticijumskom bolešću pluća, a dominiraju dispneja pri naporu i progresivno zamaranje, koji vremenom napreduju, dok se ne razvije teža forma plućne hipertenzije sa svim znacima slabosti desne komore (bolovi u sredogruđu, sinkopa pri naporu, povećanje telesne težine zbog zadržavanja tečnosti, pojava ascitesa, bolovi u abdomenu zbog kongestije jetre, itd.). Često, simptomi nisu prepoznati, i to naročito u grupama starijih pacijenata, potom kod pacijenata narušenog opšteg stanja, i kod onih sa mnogobrojnim komorbiditetima [15]. Prema nekim statističkim podacima, preko 20% pacijenata ima simptome plućne hipertenzije duže od 24 meseca pre nego što dijagnoza bude ustanovljena [16].

DIJAGNOSTIKA PLUĆNE HIPERTENZIJE

Plućna hipertenzija je čest komorbiditet kod pacijenata sa intersticijumskim bolestima pluća, ali kao što je već spomenuto, dijagnoza se teže postavlja zbog nespecifičnih simptoma. Zlatni standard je kateterizacija desnog srca, iako je procedura invazivna i skupa. Još uvek se ne radi rutinski kod pacijenata sa ILD-om (osim kod pripreme za transplantaciju pluća), ali ulažu se veliki napori za pronalaženje pouzdane neinvazivne metode, koja bi olakšala postavljanje dijagnoze plućne hipertenzije kod ovih pacijenata [17].

Kod pacijenata sa ILD-om, testovi disajne funkcije se koriste za procenu stepena oštećenja pluća. Forsirani vitalni kapacitet (engl. forced vital capacity – FVC) i difuzijski kapacitet pluća za CO (engl. diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide – DLCO) su dva pokazatelja plućne funkcije od najvećeg interesa. Oba parametra su snižena kod pacijenata sa ILD-om i koreliraju sa progresijom bolesti. DLCO je parametar koji može biti snižen kod pacijenata sa plućnom hipertenzijom, a da ti pacijenti nemaju intersticijumsku bolest pluća [18]. Stoga, svako sniženje vrednosti DLCO-a koje nije srazmerno stepenu plućne fibroze može da bude znak pridružene plućne arterijske hipertenzije. Zisman i saradnici su razvili matematičku formulu koja predviđa vrednost PAP-a, koristeći FVC, DLCO i saturaciju kiseonikom [18]. Preciznost ove formule je potvrđena u dve studije, ali sa malim brojem pacijenata sa IPF-om, te je potrebna potvrda na većoj grupi ispitanika radi validacije formule. S obzirom da sniženje DLCO-a (najčešći parametar disajne funkcije koji odstupa od normalnih vrednosti kod pacijenata sa PAH-om) nije specifičan znak (nalazimo ga kod emfizema, hronične plućne embolije, plućnog edema, anemije), zaključuje se da samo ispitivanje disajne funkcije ima ograničenu prediktivnu vrednost za otkrivanje plućne arterijske hipertenzije kod pacijenata sa fibrozom pluća [19].

Ultrazvuk srca je trenutno najčešće primenjivana neinvazivna dijagnostička metoda za skrining pacijenata sa plućnom hipertenzijom. Međutim, kod pacijenata sa uznapredovalom bolešću pluća, ova metoda ima ograničenu tačnost za rano otkrivanje plućne hipertenzije. U studiji od 374 pacijenta, koji su pripremani za transplantaciju pluća, grupa autora je otkrila da je korišćenje ultrazvuka za otkrivanje plućne hipertenzije kod pacijenata sa opstruktivnim i intersticijumskim bolestima pluća bilo moguće samo u 44% slučajeva, dok je u 52% pacijenata ove grupe izmerena vrednost plućne hipertenzije bila netačna [20]. Veliki uticaj na ovakve rezultate ima i postojanje lošeg „ehosonografskog prozora“ kod pacijenata sa plućnim bolestima.

Kompjuterizovana tomografija visoke rezolucije (HRCT) se koristi u dijagnostičke svrhe kod pacijenata sa ILD-om, ali može da posluži i za otkrivanje plućne hipertenzije, procenom dimenzija plućne arterije. Sprovedeno je nekoliko studija u kojima su dobijeni oprečni rezultati. Devaraj i saradnici su na 30 pacijenata sa ILD-om pokazali da nema značajne korelacije između dijametra plućne arterije i vrednosti PAP-a ili PVR-a, merenih kateterizacijom desnog srca [21], dok su Čin i saradnici, u dosta obimnijoj studiji, koja je obuhvatila 101 pacijenta, pokazali korelaciju između dijametra plućne arterije i PAP-a. Međutim, proširenje plućne arterije se može pronaći kod pacijenata sa IPFom koji nemaju plućnu hipertenziju, čime se ograničava upotreba ove metode. Predloženo je da se zbog toga, kao indirektni pokazatelj plućne hipertenzije, uzme uvećanje dijametra segmentnih arterija (tri od četiri segmentne arterije treba da budu uvećane kako bi nalaz upućivao na PH) [22].

Od drugih neinvazivnih metoda, ergospirometrija može biti od velike koristi. Nekoliko studija je pokazalo da parametri koji se prate tokom testa i njihov odnos (minutna ventilacija, produkcija CO2, parcijalni pritisak CO2) mogu pokazati ne samo postojanje, već i težinu plućne hipertenzije kod pacijenata sa ILD-om [23]. Magnetna rezonanca srca nije pokazala nikakve prednosti u odnosu na HRCT grudnog koša, što se tiče dijagnoze plućne hipertenzije, a metoda je dosta skuplja i manje dostupna pacijentima. Na kraju, kada se sve analizira, još uvek ne postoji niti jedna neinvazivna metoda koja može sa velikom preciznošću verifikovati postojanje plućne hipertenzije, međutim, njihova primena može navesti kliničara da posumnja u pravcu iste, a potom da se dijagnoza potvrdi kateterizacijom desnog srca.

TERAPIJA

Pacijenti sa ove dve udružene bolesti imaju veoma lošu prognozu, a sekundarna plućna hipertenzija, koja ima visoku prevalenciju kod pacijenata sa ILD-om, predstavlja značajan prediktor mortaliteta [24]. Prema podacima iz literature, za sada nema suštinskog napretka u lečenju treće grupe pacijenata sa plućnom hipertenzijom. Na prvom mestu je lečenje osnovne bolesti, kojim se pokušava smanjenje hipoksije, koja je i uzročnik plućne hipertenzije. Od suportivme terapije, savetuje se redovna fizička aktivnost, respiratorna rehabilitacija, prekid pušenja, te redovna sezonska vakcinacija [25]. Uvođenje kontinuirane oksigenoterapije indikovano je samo kod pacijenata kod kojih se verifikuje hronična respiratorna insuficijencija [26]. Nema dokaza da je antikoagulantna terapija od koristi ovim pacijentima [27].

Što se tiče specifične terapije, pacijenti su podeljeni u dve grupe, oni sa lakom i srednje teškom formom i oni sa teškim oblikom plućne hipertenzije. Za prvu grupu pacijenata predviđena je samo suportivna terapija, uz redovno praćenje na 6 – 12 meseci. Druga grupa pacijenata, u koju spadaju bolesnici sa teškim oblikom plućne hipertenzije (ehokardiografski procenjen sistolni pritisak desne komore – SPDK > 60 mmHg ili kateterizacijom desnog srca procenjen mPAP > 35 mmHg), uglavnom se tretira suportivnom terapijom, a manji procenat dobija specifičnu terapiju [27]. Kada kod pacijenta visoko funkcionalne grupe (prema klasifikaciji Svetske zdravstvene organizacije) nema koristi od suportivne terapije, ipak se odlučujemo za primenu specifičnog načina lečenja [28]. Lekovi koji se koriste su iz grupe agonista prostaciklina (iloprost, treprostinil, epoprostenol, seleksipag), inhibitori fosfodiesteraze tipa 5 (sildenafil, tadalafil), te stimulatori solubilne guanilat ciklaze (riociguat). Ovi lekovi imaju dokazanu efikasnost u lečenju pacijenata prve grupe, dok je u trećoj grupi (gde pripadaju pacijenti sa ILD-om) njihova primena ograničena, a u nekim situacijama može biti i štetna. Osim inhalatornog treprostinila, nijedan drugi lek nije odobren za lečenje plućne hipertenzije u ovoj grupi pacijenata [29]. Loš efekat lekova može biti posledica njihovog vazodilatatornog dejstva, koje pogoršava ventilaciono-perfuzijski odnos, što dalje pogoršava razmenu gasova, koja je već narušena kod plućnih pacijenata. Lekovi iz grupe antagonista endotelinskih receptora, kao što je ambrisentan, nisu pokazali efikasnost, i povezani su sa čestim neželjenim dejstvima (pogoršanje saturacije kiseonikom, progresija osnovne bolesti, te česte hospitalizacije) [30].

Transplantacija pluća može biti opcija kod pacijenata iz treće grupe, kod kojih se stanje pogoršava uprkos terapiji. Uticaj plućne hipertenzije na ishod transplantacije je neizvestan. Nekoliko studija sugeriše da nema negativnog uticaja plućne hipertenzije na preživljavanje pacijenata sa ILD-om koji su podvrgnuti transplantaciji. Međutim, neke studije pokazuju da PH predstavlja faktor rizika za 90-dnevni mortalitet nakon transplantacije jednog pluća, te da PH može predstavljati veći rizik za primarnu disfunkciju grafta [31].

Nintedanib i pirfenidon su jedina dva leka sa antifibrotskim delovanjem koja su zvanično navedena u smernicama za lečenje idiopatske plućne fibroze. Nintedanib ima šire indikacije za upotrebu kod autoimunih intersticijumskih bolesti pluća i kod ILD-a u sklopu sistemskih oboljenja vezivnog tkiva, a od 2014. godine, zvanično je odobren za lečenje IPF-a [32]. Malo se zna kako ova dva leka utiču na plućnu vaskularnu mrežu. Nintedanib je inhibitor tirozin kinaze koji se vezuje za receptore faktora rasta, a koji igra važnu ulogu u obe bolesti. Dve velike randomizovane studije su pokazale da nintedanib usporava sniženje FVC-a kod pacijenata sa IPF-om [33]. Postoje oskudni podaci o uticaju nintedaniba na plućnu vaskularnu mrežu i remodelovanje desne komore srca. Ispitivanje sprovedeno na miševima, kod kojih su izazvane promene plućnog parenhima koje odgovaraju promenama u sistemskoj sklerozi, pokazalo je da primena nintedaniba nije poboljšala samo histološke karakteristike plućne fibroze već i promene na krvnim sudovima. U kasnijim izveštajima pokazalo se da lek nije sprečio remodelovanje malih krvnih sudova, ali nije uticao ni na sniženje sistolnog pritiska desne komore srca. Učinjeno je praćenje kod pacijenata sa plućnom hipertenzijom (mala grupa) koji su tretirani nintedanibom, a rezultati su pokazali pogoršanje PVR-a i minutnog volumena [34]. Pirfenidon se koristi u lečenju IPF-a, a u toku je i ispitivanje koje procenjuje kombinovano lečenje pirfenidonom i sildenafilom, kod pacijenata sa IPF-om i visokim rizikom za plućnu hipertenziju. U studijama na životinjama je uočena zaštitna uloga pirfenidona kod remodelovanja plućne vaskularne mreže [35].

ZAKLJUČAK

Koegzistiranje ILD-a (IPF) i plućne hipertenzije, usložnjava dijagnostički i terapijski pristup. Antifibrotici deluju tako što usporavaju progresiju plućne fibroze, utiču na smanjenje broja pogoršanja i poboljšavaju kvalitet života obolelih. Istraživanja na polju uticaja antifibrotika na plućnu vaskularnu mrežu su u toku. Kada su prisutne obe bolesti, sužene su terapijske opcije za plućnu hipertenziju. U jednoj retrospektivnoj studiji, medijana preživljavanja pacijenata sa IPF-om je bila 23 meseca, dok je medijana preživljavanja kod pacijenata sa IPF-om i plućnom hipertenzijom iznosila samo 11 meseci [36]. Plućna hipertenzija, kada se javi zbog hipoksije, progresivnija je i povezana je sa povećanim morbiditetom i mortalitetom.

Posle svega izrečenog, stav autora ovog teksta je da uvek treba razmišljati o postojanju plućne hipertenzije kod intersticijumskih bolesti pluća, preduzeti sve potrebne dijagnostičke procedure, dokazati a potom i pratiti tok bolesti. Pravovremena suportivna terapija može olakšati svakodnevni život pacijenta, a sprovođenjem kliničkih studija baš u ovoj grupi pacijenata, možemo očekivati i pronalaženje delotvorne ciljane terapije.