Novi terapijski agensi u lečenju neurosarkoidoze

Neurosarkoidoza predstavlja relativno čestu ekstrapulmonalnu formu sarkoidoze. Karakterišu je prisustvo različite kliničke slike, mala verovatnoća spontane remisije, značajan uticaj na kvalitet života, kao i potencijalno povećanje mortaliteta. Pored kortikosteroida, u lečenju neurosarkoidoze se primenjuju i drugi lekovi, kao što su metotreksat, azatioprin, mikofenolat mofetil, inhibitori faktora nekroze tumora α (TNF-α), infliksimab i adalimumab. U ovom radu smo, pregledom dostupne literature, pokušali da objedinimo dosadašnja saznanja i novine u lečenju neurosarkoidoze, kako bismo olakšali svakodnevni rad lekarima kliničarima. Dosadašnje studije i dalje daju prednost pulsnim dozama kortikosteroida, dok je druga terapija pokazala prednost samo u pojedinim slučajevima. Ipak, treba napomenuti da su potrebna dodatna istraživanja, kako bi se uspešno razvila individualna terapija.

UVOD

Sarkoidoza predstavlja granulomatozno oboljenje koje može da zahvati bilo koji organ. Iako su najčešći simptomi malaksalost, zamaranje, neproduktivan kašalj i oticanje zglobova, klinička prezentacija može značajno da varira u zavisnosti od distribucije granuloma. Ukoliko ne dođe do spontane remisije (oko 30% slučajeva, u zavisnosti od populacije) [1], prva linija terapije su oralni kortikosteroidi, dok se u slučaju hronične forme, čestih recidiva ili pojave ekstrapulmonalne forme bolesti, mogu razmatrati i drugi terapijski modaliteti. Za dijagnostiku same bolesti, kao i za praćenje efikasnosti terapije, pored fizikalnog pregleda, koriste se i radiografska snimanja (klasična radiografija, kompjuterska tomografija, magnetna rezonanca ili pozitronska emisiona tomografija, u zavisnosti od forme bolesti), biomarkeri (angiotenzin konvertujući enzim (engl. angiotensin-converting enzyme – ACE)), hitotriozidaza (engl. chitotriosidase – ChT), kalcijum u dvadesetčetvoročasovnom urinu, kao i upitnici o kvalitetu života.

KLINIČKA SLIKA I DIJAGNOSTIKA NEUROSARKOIDOZE

Neurosakroidoza se javlja kod 5% do 15% pacijenata [2]. Klinička slika je različita i zavisi od lokalizacije granuloma u nervnom sistemu. Klinički se može manifestovati na sledeće načine: mono- ili polineuropatija, neuropatija malih nervnih vlakana (engl. small fiber sensory neuropathy - SFSN), epileptični napadi, meningitis, lezije hipotalamusa ili hipofize, poremećaji u ponašanju, cerebelarna ataksija, promene u kognitivnom funkcionisanju (Tabela 1) [3]. Zlatni standard za postavljanje dijagnoze je biopsija tkiva, ali treba napomenuti da je to u praksi skoro nemoguće, posebno ako se sumnja da je lezija locirana u centralnom nervnom sistemu. U svakodnevnoj kliničkoj praksi, za dijagnostiku se koriste: klinička slika, magnetna rezonanca (MR) endokranijuma ili kičme, te prisustvo povišenih biomarkera za sarkoidozu u likvoru. Verovatnoća dijagnoze neurosarkoidoze, ukoliko su prethodno pomenuti rezultati pozitivni, veća je, ako pacijent već ima prethodno patohistološki potvrđenu sarkoidozu drugog organa [4],[5]. Iako relativno retka forma sarkoidoze, neurosarkoidoza dovodi do značajnog narušavanja kvaliteta života i ima višu stopu mortaliteta i morbiditeta, te je neophodno što pre započeti lečenje.

Tabela 1. Učestalost kliničkih manifestacija neurosarkoidoze

TERAPIJSKI AGENSI

Lečenje neurosarkoidoze gotovo uvek zahteva medikamentoznu terapiju, ali se odluka o tipu leka i dozi bazira na stručnom mišljenju i retkim prospektivnim studijama [3],[6]. Primena kortikosteroidne terapije i dalje predstavlja prvu liniju terapije, ali su doze koje se primenjuju više u odnosu na plućnu formu. Parenteralna primena visokih doza kortikosteroida je indikovana u slučajevima kada postoji jasna rapidna klinička progresija. Treba napomenuti da je neuspeh lečenja monoterapijom čest, jednim delom zbog težine same bolesti, a drugim delom zbog izraženih neželjenih efekata kortikosteroida [7],[8]. U tim slučajevima, indikovana je primena, u drugoj liniji, nekih od preparata koji štede kortikosteroide, od kojih se najčešće upotrebljava metotreksat (engl. methotrexate – MTX). Studije su pokazale da kombinovana upotreba kortikosteroida i MTX-a dovodi do snižavanja potrebnih doza kortikosteroida, kao i do smanjenja broja recidiva [9],[10]. Drugi često primenjivan lek je mikofenolat, koji je pokazao sličan pozitivan efekat kao MTX u kontroli bolesti, ali se pokazao kao inferiorniji u odnosu na tendenciju recidiva bolesti [10].

Inhibitori faktora nekroze tumora α (TNF-α) su dugo razmatrani kao terapijska opcija u lečenju različitih formi sarkoidoze. Monoklonalno antitelo infliksimab se pokazalo kao potencijalna treća linija u lečenju refraktarne sarkoidoze, te su saveti vodećih stručnjaka da se može koristiti i u lečenju neurosarkoidoze. Studije sprovedene u Francuskoj i u Sjedinjenim Američkim Državama su pokazale uspeh infliksimaba u lečenju neurosarkoidoze, čak i u slučajevima kada druga terapija nije bila uspešna [11],[12]. Ipak, upotreba infliksimaba je dovela do značajnih komplikacija u vidu razvoja infekcija, toksičnih efekata lečenja i relapsa bolesti nakon obustave terapije. Retrospektivna studija sprovedena u Holandiji je takođe pokazala značajne komplikacije, ali je isto tako pokazala da potencijalno postoji korelacija između redukcije doze leka i recidiva bolesti (postepena redukcija doze je dovela do smanjene verovatnoće za recidiv bolesti) [13]. S obzirom na potencijalne komplikacije primene TNF-α inhibitora, kao i na ekonomski faktor (cena proizvodnje leka), osmišljeni su analozi TNF-α inhibitora, koji su pokazali slične pozitivne efekte, uz odsustvo toksiciteta [14],[15]. Kod pacijenata kod kojih je primena TNF-α inhibitora kontraindikovana, ili se ne postiže zadovoljavajući terapijski odgovor, može se koristiti rituksimab, kao odgovarajuća zamena [16],[17],[18].

U svakodnevnoj kliničkoj praksi, pojedine forme neurosarkoidoze predstavljaju poseban izazov za lečenje.

CEREBRALNA PARENHIMSKA BOLEST I HIDROCEFALUS

Relativno česta forma neurosarkoidoze karakteriše se granulomima u beloj masi mozga, koji, u zavisnosti od veličine, mogu imitirati sklerozne ploče, zone mikroishemije ili tumore. Ukoliko se granulomi nalaze na granici između komornih sistema, u samim komorama ili ukoliko zahvataju leptomeninge, može doći do razvoja hidrocefalusa [19]. Lokalizacija i veličina ovih granuloma može da dovede do različitih senzitivnih, motornih i/ili kognitivnih ispada, kao i do porasta intrakranijalnog pritiska. Moguća je i pojava epileptičnih napada, koji ukazuju na to da se radi o fulminantnom toku, te je, pored primene antiepileptika, neophodno i što pre započeti sistemsku terapiju. Prisustvo hematoencefalne barijere, čija permeabilnost otežava prodor velikom broju lekova, predstavlja poseban izazov u lečenju ove forme sarkoidoze. Ukoliko medikamentozna terapija ne dovede do povoljnog terapijskog odgovora, može se sprovoditi radioterapija u niskim dozama (do 20 Gy) [20]. Hirurško lečenje je moguće ukoliko dolazi do akutnog razvoja hidrocefalusa ili ukoliko je neurosarkoidoza rezistentna na medikamentoznu terapiju [19],[21].

HIPOTALAMUSNO-HIPOFIZNA ZAHVAĆENOST

Prisustvo granuloma u hipotalamusno-hipofiznoj regiji daje kliničku sliku sličnu nesekretujućim tumorima ove regije. Granulomi vrše kompresiju i destrukciju okolnog nervnog i žlezdanog tkiva i dovode do sekundarnog hipotiroidizma, hipogonadotropnog hipogonadizma, panhipopituitarizma i sindroma neadekvatne sekrecije antidiuretskog hormona (engl. syndrome of inappropriate antidiuretic hormone (ADH) secretion – SIADH). Sekundarni hipotiroidizam nastaje zbog destrukcije bazofilnih tireotropnih ćelija usled inflamacije, te se posledično smanjuje produkcija tireostimulišućeg hormona (TSH) i smanjenja stimulacije tiroidne žlezde [22]. Destrukcija bazofilnih gonadotropnih ćelija dovodi do smanjenja sekrecije gonadotropin-oslobađajućeg hormona (engl. gonadotropin-releasing hormone – GnRH), ukoliko je oštećenje na nivou hipotalamusa ili do smanjenja sekrecije lutenizirajućeg hormona (LH) i folikul-stimulišućeg hormona (FSH), ukoliko je lezija u adenohipofizi. S obzirom na to da se sarkoidoza retko javlja u prepubertetskom i pubertetskom dobu, deficiti ovih hormona primarno dovode do neplodnosti [23]. Panhipopituitarizam se češće javlja kod makrogranuloma, i neophodna je hitna supstitucija, pre svega adrenokortikotropnog hormona (engl. adrenocorticotropic hormone – ACTH). Kako se u lečenju panhipopituitarizma nastalog usled sarkoidoze koriste i kortikosteroidi, rizik od nastanka Adisonove krize je relativno niži, u odnosu na drugu etiologiju panhipopituitarizma [24],[25]. Sindrom neadekvatne sekrecije antidiuretskog hormona (engl. syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion – SIADH) nastaje usled prisustva granuloma u neurohipofizi, i posledičnog smanjenja sekrecije vazopresina. SIADH dovodi do poliurije i razvoja insipidnog dijabetesa, kao i pojačanog gubitka natrijuma putem urina; hiponatrijemija često može da bude jedini simptom u neurosarkoidozi [26],[27],[28].

Svakako je naše mišljenje da, s obzirom na kompleksnost neuroendokrine osovine, u lečenju ove forme neurosarkoidoze uvek treba da učestvuju lekari više specijalizacija, kako bi se mogla paralelno vršiti adekvatna supstitucija hormona i supresija inflamacije, koja je u osnovi sarkoidoze.

NEUROPATIJA MALIH VLAKANA U SARKOIDOZI

Posebna forma neurosarkoidoze jeste neuropatija malih vlakana (engl. small fiber neuropathy – SFN), koja se manifestuje u vidu bolnih senzacija i parestezija. Važno je napomenuti da je dosadašnje lečenje SFN-a bazirano na primeni analgetika, s obzirom da kortikosteroidna terapija nije pokazala značajnije poboljšanje. Poslednjih nekoliko godina otkriven je efekat eritropoetina na zajedničke β receptore i receptore za reparaciju, a posebno na oporavak nervnih vlakana. ARA 290 je novi polipeptid koji predstavlja modifikovani eritropoetin sa izolovanim dejstvom antiinflamacije i reparacije tkiva, bez stimulacije hematopoeze. U toku su ispitivanja bezbednosti kod zdravih pojedinaca, pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom, sarkoidozom i diabetes mellitus-om. Do sada, nisu pokazani značajniji neželjeni efekti. Studija sprovedena u Holandiji je, i pored značajnih ograničenja (mali uzorak, odsustvo patohistološke potvrde neuropatije malih vlakana, varijacije u kliničkoj prezentaciji), dala ohrabrujuće rezultate [29].

PSIHOLOŠKE PROMENE I ZAMOR U NEUROSARKOIDOZI

Psihološke promene, od kojih su najčešće depresija, anksioznost i poremećaj koncentracije, često se javljaju u svim oblicima sarkoidoze. U slučaju neurosarkoidoze, promene mogu biti posledica prisustva granuloma u sivoj masi prefrontalnog korteksa, dok se ne sme zaboraviti ni stres, koji prisustvo hronične bolesti izaziva [30],[31]. Zamor predstavlja poseban problem, ne samo u neurosarkoidozi, već i u drugim formama bolesti, sa visokom prevalencijom [32],[33]. U cilju preciznijeg kvantifikovanja, kreirani su različiti upitnici za procenu kvaliteta života [34],[35]. Pored samog razgovora sa pacijentom i preciziranjem problema, savetujemo i uključivanje psihologa ili psihijatra u dalje lečenje, kako bi se održao kvalitet života i poboljšala komplijansa pacijenata, s obzirom da lečenje zahteva vreme.

ZAKLJUČAK

Neurosarkoidoza predstavlja formu sarkoidoze koja značajno utiče na kvalitet života i povećava mortalitet kod pacijenata. Iako postoji veliki broj potencijalnih terapijskih protokola, njihova efikasnost i bezbednost je i dalje značajno varijabilna od pacijenta do pacijenta. Razvoj novih lekova (analozi TNF-α inhibitora, modifikovani eritropoetin), mogao bi da dovede do standardizacije druge, treće i četvrte linije lečenja neurosarkoidoze, ali je neophodno prethodno sprovesti sistematizovano istraživanje na većem uzorku, kako bi se jasno kvantifikovali pozitivni efekti i rizici. Pored razvoja nove medikamentozne terapije, svakako je neophodno multidisciplinarno lečenje, kako bi se što pre prevazišli defekti nastali usled lezija nervnog sistema.