Interakcija između mezenhimalnih matičnih ćelija
- Univerzitet u Beogradu, Institut za medicinska istraživanja, Grupa za neuroendokrinologiju, Beograd, Srbija
- Univerzitet u Beogradu, Institut za medicinska istraživanja, Grupa za nutritivnu biohemiju i dijetologiju, Beograd, Srbija
SAŽETAK
Mezenhimalne matične ćelije (MMĆ; engl. mesenchymal stem cells - MSC) su ćelije koje imaju veliki terapijski potencijal u regenerativnoj medicini, prevashodno zahvaljujući svojoj sposobnosti samoobnavljanja i diferencijacije u različite tipove ćelija. Imunomodulatorna svojstva ovih ćelija omogućavaju im da regulišu proces inflamacije, u zavisnosti od interakcije sa ćelijama imunskog sistema. Makrofagi, koji su deo urođenog imunskog sistema, mogu da ispoljavaju proinflamatorni M1 ili antiinflamatorni M2 fenotip i utiču na imunski odgovor i homeostazu tkiva. Mezenhimalne matične ćelije utiču na polarizaciju makrofaga, čime modulišu njihove efektorske funkcije. S druge strane, makrofagi mogu da utiču na potencijal za diferencijaciju mezenhimalnih matičnih ćelija i njihovu imunoregulatornu funkciju. Interakcija između mezenhimalnih matičnih ćelija i makrofaga, kao i njihova interakcija sa različitim imunskim i neimunskim ćelijama, ukazuje na složenost procesa unutar inflamatorne mikrosredine. Interakcija između ovih ćelija je od suštinskog značaja za proces reparacije tkiva. U ovom kratkom pregledu nastojaćemo da objasnimo značaj interakcije mezenhimalnih matičnih ćelija i makrofaga u nekim bolestima povezanim sa upalom, sa posebnim naglaskom na ključnu ulogu inflamatorne mikrosredine i terapijski potencijal ovih ćelija.
UVOD
Mezenhimalne matične ćelije (MMĆ; engl. mesenchymal stem cells – MSC) su multipotentne matične ćelije koje poseduju sposobnost samoobnavljanja i diferencijacije. Iako se MMĆ mogu izdvojiti iz gotovo svih tkiva u ljudskom telu, glavni izvori su koštana srž i masno tkivo. MMĆ se mogu diferencirati u više ćelijskih linija, uključujući osteoblaste, hondrocite, miocite i adipocite, što omogućava njihovu primenu u regenerativnoj medicini i terapiji bolesti [1]. MMĆ mogu da komuniciraju sa imunskim ćelijama putem sekrecije regulatornih molekula i citokina, kao i putem direktnih međučelijskih kontakata [2]. Zbog svog uticaja na ćelije adaptivnog i urođenog imuniteta, naročito makrofage, primenjuju se u terapiji brojnih imunoloških poremećaja [3].
Poznato je da dolazi do akumulacije mezenhimalnih matičnih ćelija na mestu povrede gde one započinju proces reparacije zahvaljujući svojim izuzetnim imunomodulatornim svojstvima [4]. U zavisnosti od različitih stimulansa, mezenhimalne matične ćelije mogu biti proinflamatorne (MSC1) ili antiinflamatorne (MSC2). Kada se aktiviraju stimulusima kao što su hipoksija, citokinska mikrosredina i ligandi za receptore slične „toll-u“, MMĆ proizvode različite imunomodulatore, uključujući azot-monoksid (NO), indolamin 2,3-dioksigenazu (IDO), prostaglandin E2 (PGE2), interleukin (IL)-6 i IL-10 [5]. Poznato je da MMĆ igraju ključnu ulogu kao imunosupresivne ćelije putem produkcije molekula kao što su PGE2 i protein gena 6 stimulisan faktorom nekroze tumora (engl. tumor necrosis factor-stimulated gene 6 protein - TSG-6) [6].
Makrofagi, kao ćelije urođenog imunskog sistema, predstavljaju ključnu komponentu prve linije odbrane protiv patogena i ćelija tumora [7]. To su veoma plastične ćelije koje mogu poprimiti različite fenotipe aktivacije sa specifičnim efektorskim funkcijama kao odgovor na različite stimuluse iz okolne mikrosredine. Iako su makrofagi standardno klasifikovani u dve kategorije – M1 proinflamatorni makrofagi i M2 antiinflamatorni makrofagi sa sposobnostima reparacije tkiva – najnovija dostignuća u tehnologijiama sekvenciranja na nivou pojedinačnih ćelija otkrila su mnogo širi spektar stanja aktivacije makrofaga, koji prevazilazi ovu pojednostavljenu podelu [8]. Migracija makrofaga ka mestu inflamacije, gde vrše fagocitozu oštećenih ili mrtvih ćelija, od suštinskog je značaja za homeostazu i regeneraciju tkiva [7]. U početnoj fazi inflamatornog procesa, makrofagi pretežno ispoljavaju proinflamatorne karakteristike, odnosno M1-nalik fenotip, lučeći faktor nekroze tumora-alfa (engl. tumor necrosis factor-alpha – TNF-α), IL-1β i IL-12.
Međutim, kako bi se sprečilo oštećenje tkiva u uslovima akutne inflamacije, M2-nalik makrofagi luče velike količine interleukina 10 (IL-10) i faktora rasta tumora-beta (engl. tumor growth factor-beta – TGF-β), čime doprinose razrešenju inflamacije i regeneraciji tkiva, stimulišu angiogenezu i održavaju homeostazu tkiva [9]. Takođe, makrofagi imaju i ključnu ulogu u imunomodulaciji i prezentaciji antigena [10]. Oni aktiviraju druge imunske ćelije putem lučenja proinflamatornih citokina kao što su IL-1β, TNF-α, IL-6, kao i drugih rastvorljivih faktora [7].
Interakcija između mezenhimalnih matičnih ćelija i makrofaga važna je u mnogim aspektima, uključujući reparaciju tkiva, imunsku modulaciju i terapijske intervencije. Konkretno, MMĆ dovode do promene u polarizaciji makrofaga sa M1 proinflamatornog na M2 antiinflamatorni fenotip (Slika 1), što je pokazano na in vitro modelu koji su sproveli Kim i saradnici [11]. Utvrđeno je da MMĆ mogu da prouzrokuju polarizaciju makrofaga i njihovu transformaciju od inflamatornog M1 u antiinflamatorni M2 fenotip pomoću ciklooksigenaza-2-prostaglandin E2 (engl. cyclooxygenase-2-prostaglandin E2 – COX2-PGE2) puta, kao i putem proizvoda indoleamin 2,3-dioksigenaze (IDO) i TSG-6 [12]. MMĆ mogu biti fagocitovane od strane makrofaga i mogu pasivno da utiču na njihov profil, suzbijajući proizvodnju TNF-α, IL1β, IL-6 i inducibilne azot oksid sintaze (iNOS), istovremeno podstičući proizvodnju IL-10 [13]. Takođe, MMĆ mogu da pojačaju fagocitozu makrofaga putem transfera mitohondrija u određenim bolestima, kao što su akutni respiratorni distres sindrom i sepsa [14]. Pored toga, u inflamatornoj mikrosredini MMĆ proizvode citokine kao što je monocitni hemoatraktantni protein-1 (engl. monocyte chemoattractant protein-1 – MCP-1), makrofagni inflamatorni protein-1 alfa (engl. macrophage inflammatory protein-1 alpha – MIP-1α) i hemokin (C-C motiv) ligand 12 (engl. C-C motif chemokine ligand 12 – CCL12), čime pospešuju hemotaksiju monocita i makrofaga koji imaju ulogu u zarastanju rana [15].
U inflamatornoj mikrosredini, putem produkcije citokina, mezenhimalne matične ćelije utiču na hemotaksu monocita, favorizujući M2 fenotipove, što za posledicu ima imunosupresiju i razrešavanje inflamacije. U tumorskoj mikrosredini, MMĆ utiču na formiranje makrofaga povezanih sa tumorom (engl. tumor-associated macrophages – TAM), koji su pretežno M2 fenotipovi, a pod njihovim uticajem MMĆ mogu da se diferenciraju u fibroblaste povezane sa karcinomom (engl. carcinoma-associated fibroblasts – CAF), dodatno pospešujući progresiju tumora.
Interakcija između mezenhimalnih matičnih ćelija i makrofaga u inflamatornim stanjima – dijabetes melitus i psorijaza kao modeli bolesti
U hroničnim zapaljenskim stanjima koja dovode do hroničnih bolesti, kao što su dijabetes melitus (hronični metabolički poremećaj karakterisan niskogradusnom inflamacijom) i psorijaza (inflamatorno imunološko oboljenje kože), dolazi do narušavanja ravnoteže između M1-nalik i M2-nalik tipova makrofaga, što može imati za posledicu trajno oštećenje tkiva [16],[17]. Pokazano je da je insulinska rezistencija, koja se često javlja pre pojave dijabetesa tipa 2 (diabetes mellitus tip II – DMT2), u osnovi pokrenuta hroničnim, niskogradusnim inflamatornim stanjem [18]. Konkretno, TNF-α i IL-1β koje produkuju makrofagi u masnom tkivu, a koji ispoljavaju karakteristike M1 tipa makrofaga, identifikovani su kao ključni faktori u razvoju insulinske rezistencije [19]. Kod pacijenata sa dijabetesom tipa 1, izazvanim imunskim odgovorom, studije su pokazale povećan broj M1-nalik makrofaga. Istovremeno, dokazano je da miševi sa dijabetesom imaju povećan broj CD169+ ćelija sa sposobnošću zadržavanja matičnih ćelija. Takođe je pokazano da dijabetes utiče na oslobađanje matičnih ćelija putem faktora izvedenog iz stromalnih ćelija-1 (engl. stromal cell-derived factor-1 – SDF-1), koji luče M1-nalik makrofagi, što sprečava oslobađanje mezenhimalnih matičnih ćelija iz koštane srži, stvarajući tako začarani krug. Zbog ovog procesa, potencijal mezenhimalnih matičnih ćelija za regeneraciju krvnih sudova i drugih organa dodatno je oslabljen [20]. Stoga je hitno i važno iskoristiti potencijal ciljane terapije u kontrolisanju ravnoteže između makrofaga i mezenhimalnih matičnih ćelija i smanjenju komorbiditeta izazvanih osnovnom bolešću.
Novije studije su pokazale da mezenhimalne matične ćelije kod pacijenata sa psorijazom ispoljavaju određene abnormalnosti. Ove ćelije imaju smanjenu sposobnost regulacije inflamacije i regeneracije. Orciani i saradnici su pokazali da mezenhimalne matične ćelije izolovane iz psorijatičnih kožnih lezija ispoljavaju povećanu ekspresiju vaskularnog endotelnog faktora rasta (engl. vascular endothelial growth factor – VEGF) i inducibilne azot oksid sintaze (iNOS) [21]. Žao i saradnici su pokazali da MMĆ iz kožnih lezija pacijenata sa psorijazom smanjuju nivoe TGF-β i njegovih receptora, čime se povećava odnos Th17/Treg ćelija, što ima za posledicu imunsku neravnotežu kod ovih pacijenata [22]. MMĆ izolovane iz koštane srži pacijenata sa psorijazom takođe su pokazale abnormalnosti. Ovo je u skladu sa istraživanjima koja ukazuju na to da je psorijaza povezana sa poremećenom hematopoezom [23].
Takođe je primećeno da je hronični psihološki stres jedan od glavnih faktora u razvoju psorijaze i da istovremeno dovodi do razvoja stresne eritropoeze, uz sledstvene promene unutar mikrosredine koštane srži [24],[25],[26]. Mezenhimalne matične ćelije i njihove interakcije sa ćelijama imunskog sistema mogu biti ključni učesnici u patogenezi ove bolesti.
Sa druge strane, psorijatične lezije pretežno sadrže M1-nalik makrofage za koje je pokazano da luče TNF-α i IL-23 [16]. Međutim, u mišjem modelu psorijaze dokazano je da M2 fenotip ima regulatornu ulogu [26]. Neke studije sugerišu da deplecija makrofaga smanjuje inflamaciju [27]. Nasuprot tome, druge studije na miševima pokazale su da stimulacija glukokortikoidnih receptora u makrofagima dovodi do polarizacije ka M1-nalik fenotipu putem fosforilacije prenosioca signala i aktivatora transkripcije 1 (engl. signal transducer and activator of transcription 1 – STAT1), dok blokiranje ovog signalnog puta smanjuje inflamaciju, što dodatno ističe značaj stresa u razvoju psorijaze [28]. Postoji ograničen broj istraživanja koja naglašavaju značaj interakcije između MMĆ i makrofaga u patogenezi psorijaze. Ipak, studije ukazuju na terapijski potencijal MMĆ zasnovan na njihovoj sposobnosti da modulišu imunski odgovor regulacijom polarizacije makrofaga.
Interakcija između mezenhimalnih matičnih ćelija i makrofaga u tumorskoj mikrosredini
Neke hipoteze zastupaju stanovište da se karcinogeneza i rast tumora zasnivaju na hroničnoj inflamaciji, koja narušava ravnotežu između proinflamatornih i antiinflamatornih odgovora. Takva neravnoteža narušava adekvatan imunski odgovor u eliminaciji tumorskih ćelija, stvarajući time povoljne uslove za rast tumora [29]. Brojne savremene studije ističu značajnu ulogu mezenhimalnih matičnih ćelija, makrofaga i njihovih interakcija u razvoju tumora, što proizilazi iz njihovih imunomodulatornih sposobnosti. Pored interakcije sa T i B limfocitima tokom karcinogeneze, MMĆ takođe ostvaruju interakcije sa makrofagima, modulišući njihovu aktivnost. Za razliku od procesa inflamacije, gde prelazak sa M1-nalik na M2-nalik makrofage vodi ka razrešavanju inflamacije, u tumorskoj mikrosredini M2-nalik makrofagi doprinose progresiji raka (Slika 1).
Poseban tip makrofaga prisutan je u tumorskoj mikrosredini – makrofagi povezani sa tumorom (TAM). Ovi makrofagi mogu da ispoljavaju fenotipske karakteristike i M1-nalik i M2-nalik makrofaga i predstavljaju značajnu komponentu imunskog sistema i same tumorske mikrosredine [30]. Istraživanja su pokazala da M1-nalik makrofagi mogu da eliminišu tumorske ćelije putem fagocitoze ili aktivacijom T-ćelijskog odgovora [31].
Nasuprot tome, M2-nalik makrofagi imaju ključnu ulogu u progresiji tumora jer luče matriksne metaloproteinaze, čime omogućavaju migraciju tumorskih ćelija i stromalnih ćelija tumora. Takođe podstiču angiogenezu oslobađanjem angiogenih molekula i ekspresijom niza enzima uključenih u regulaciju angiogeneze [30]. M2-nalik makrofage karakteriše povećana ekspresija L-arginaze, IL-10 i liganda proteina programirane ćelijske smrti 1 (engl. programmed cell death ligand 1 – PDL1), što dovodi do imunosupresije i potiskivanja funkcije T-ćelija i kao krajnji rezultat podstiče rast tumora [32]. Makrofagi utiču na mezenhimalne matične ćelije da poprime fenotip fibroblasta povezanih sa karcinomom (CAF), čime dodatno pospešuju progresiju karcinoma.
Mezenhimalne matične ćelije, u kombinaciji sa izmenjenim uslovima unutar tumorske mikrosredine, doprinose formiranju makrofaga povezanih sa tumorom (TAM). MMĆ putem prostaglandina E2 (PGE2) i kinurenina, zajedno sa MIP-1α i MIP-2α, koje produkuju inflamatorni makrofagi, doprinose transformaciji inflamatornih M1-nalik makrofaga u alternativno aktivisane, imunosupresivne M2-nalik makrofage [34]. Na taj način, MMĆ i izmenjeni uslovi unutar tumorske mikrosredine modulišu aktivnost makrofaga.
Studije na modelima melanoma B16 F0 i limfoma EL4 pokazale su da egzozomi poreklom iz tumorskih ćelija utiču na mezenhimalne matične ćelije tako da pojačavaju infiltraciju makrofaga [35]. Nakon infiltracije makrofaga u tumorsku mikrosredinu, oni se pod uticajem MCP-1, MCP-3 i MCP-5 – produkata MMĆ – polarizuju u M2 tumorske fenotipove [36]. S druge strane, kod karcinoma dojke, produkti MMĆ – TGF-β, C1q i semaforini – doprinose M2 polarizaciji makrofaga [32]. Kao što je pokazano, hronični stres je jedan od faktora koji doprinosi razvoju karcinoma [37].
Jang i saradnici su pokazali da stres utiče na polarizaciju makrofaga, čime ima uticaj na razvoj karcinoma [38]. S druge strane, in vivo studije su pokazale da medijatori stresa utiču na međučelijsku interakciju između mezenhimalnih matičnih ćelija i makrofaga [39].
TERAPIJSKI POTENCIJAL
Tokom poslednjih godina značajna pažnja se posvećuje terapijskom potencijalu mezenhimalnih matičnih ćelija. Zbog svojih snažnih imunomodulatornih efekata, MMĆ i njihovi derivati pokazuju veliki potencijal u lečenju različitih inflamatornih bolesti. Nakon primene, MMĆ migriraju ka mestima inflamacije, što dodatno ističe njihov potencijal u tretiranju takvih stanja [40]. Međutim, MMĆ dobijene iz različitih tkiva ispoljavaju različite citokine koji utiču na njihov imunomodulatorni potencijal [41].
Pored samih MMĆ, brojna istraživanja sprovedena su i o terapijskom potencijalu egzozoma mezenhimalnih matičnih ćelija. Egzozomi MMĆ se smatraju potencijalnim nosačima različitih citokina, imunomodulatora, pa čak i genske terapije. Studije su pokazale terapijski potencijal MMĆ u određenim inflamatornim oboljenjima kroz regulaciju aktivnosti makrofaga. Pokazano je da PGE2, koji proizvode mezenhimalne matične ćelije, utiče na makrofage tako što stimuliše produkciju IL-10 i inhibira diferencijaciju monocita u dendritske ćelije [42]. Produkcija PGE2 od strane MMĆ zavisi od signalizacije TNF-α i iNOS iz monocita/makrofaga, što ukazuje na složenost njihovog međusobnog odnosa [43].
In vivo i in vitro studije koje su ispitivale terapijsku efikasnost mezenhimalnih matičnih ćelija u zarastanju rana pokazale su da MMĆ ispoljavaju svoje imunomodulatorne efekte pretežno stimulacijom polarizacije makrofaga ka M2 fenotipu [44]. Brojne studije takođe potvrđuju terapijski potencijal MMĆ u lečenju psorijaze. Primena MMĆ ili egzozoma mezenhimalnih matičnih ćelija, intravenski ili subkutano, u mišjim modelima psorijaze dovela je do značajne imunomodulacije i antiinflamatornih efekata [45]. To se manifestovalo smanjenjem simptoma psorijaze, normalizacijom diferencijacije epidermisa, redukcijom angiogeneze i hiperproliferacije, kao i smanjenjem infiltracije imunskih ćelija u koži [42]. Pokazano je da MMĆ sprečavaju proliferaciju keratinocita inhibicijom produkcije TNF-α od strane monocita i makrofaga [46].
Sie i saradnici su pokazali da mezenhimalne matične ćelije izolovane iz pupčane vrpce smanjuju insulinsku rezistenciju reprogramiranjem makrofaga sa M1-nalik na M2-nalik tip kod pacova sa dijabetesom tip 2 [47]. Konkretno, MMĆ stimulišu M1-nalik makrofage da povećaju ekspresiju IL-6, što zatim dovodi do povećanja ekspresije IL-4 receptora, rezultujući fosforilacijom prenosioca signala i aktivatora transkripcije 6 (STAT6) u makrofagima i sledstvenom transformacijom makrofaga u M2-nalik fenotipove [47]. Sa druge strane, pokazano je da terapija mezenhimalnim matičnim ćelijama smanjuje infiltraciju makrofaga smanjenjem ekspresije MCP-1 [48]. U dijabetesnoj nefropatiji, koštano-ćelijske MMĆ, MMĆ iz pupčane vrpce, kao i njihovi izvedeni egzozomi i mikroRNK, pokazali su sposobnost da pojačaju M2 polarizaciju makrofaga, što dovodi do proinflamatornog odgovora i smanjuje oštećenje bubrega izazvano dijabetesom [49]. Terapija mezenhimalnim matičnim ćelijama se takođe pokazala korisnom u regulaciji mitohondrijske disfunkcije stimulacijom arginaze 1 – markera M2-nalik makrofaga [49].
Manipulacija makrofagima, u smislu njihove aktivacije i deplecije, pokazala je potencijalne terapijske efekte u inflamaciji i karcinomu. Adaptivna terapija makrofagima pokazala se efikasnom u lečenju limfoma i karcinoma dojke. Ren i saradnici su pokazali da mezenhimalne matične ćelije povezane sa tumorom, koje obično podstiču rast tumora, gube svoju funkciju nakon specifične eliminacije makrofaga, te da je kod miševa koji imaju nedostatak C-C hemokinskog receptora tipa 2 (engl. C-C chemokine receptor type 2 – CCR2), antitumorni efekat tumorskih mezenhimalnih matičnih ćelija bio smanjen [36]. Takođe je pokazano da dolazi do povećane proizvodnje MCP-1 nakon radioterapije, što rezultira pojačanom sposobnošću tumora da privlače mezenhimalne matične ćelije [50].
ZAKLJUČAK
Nesumnjivo je da su interakcije između makrofaga i mezenhimalnih matičnih ćelija ključne za regulaciju inflamatorne mikrosredine, sa značajnim uticajem na nastanak i progresiju bolesti, kao i na reparaciju i remodelovanje tkiva. Međutim, njihov međusobni odnos može da varira u zavisnosti od uslova mikrosredine. Studije ukazuju na to da modulacija ovih interakcija ima terapijski potencijal, a pristup koji je usmeren i prilagođen specifičnim uslovima mikrosredine mogao bi da donese delotvornije rezultate.
Informacije
-
Ključne reči:
-
Primljen:
-
Revidiran:
-
Prihvaćen:
-
Objavljen online:
-
DOI:
-
Kako citirati ovaj članak:
Sanja Momčilović
Institut za medicinska istraživanja, Univerzitet u Beogradu
Dr Subotića 4, POB 39, 11129 Beograd 102, Srbija
Elektronska adresa:
1. Costela-Ruiz VJ, Melguizo-Rodríguez L, Bellotti C, Illescas-Montes R, Stanco D, Arciola CR, et al. Different Sources of Mesenchymal Stem Cells for Tissue Regeneration: A Guide to Identifying the Most Favorable One in Orthopedics and Dentistry Applications. Int J Mol Sci. 2022 Jun; 23(11):6356. doi: 10.3390/ ijms23116356. [CROSSREF]
2. Song N, Scholtemeijer M, Shah K. Mesenchymal Stem Cell Immunomodulation: Mechanisms and Therapeutic Potential. Trends Pharmacol Sci. 2020 Sep;41(9):653-64. doi: 10.1016/j.tips.2020.06.009. [CROSSREF]
3. Wang LT, Liu KJ, Sytwu HK, Yen ML, Yen BL. Advances in Mesenchymal Stem Cell Therapy for Immune and Inflammatory Diseases: Use of CellFree Products and Human Pluripotent Stem Cell-Derived Mesenchymal Stem Cells. Stem Cells Transl Med. 2021 Sep;10(9):1288-303. doi: 10.1002/ sctm.21-002. [CROSSREF]
4. Li H, Dai H, Li J. Immunomodulatory properties of mesenchymal stromal/stem cells: The link with metabolism. J Adv Res. 2022 May;45:15-29. doi: 10.1016/j.jare.2022.05.012. [CROSSREF]
5. Jiang W, Xu J. Immune modulation by mesenchymal stem cells. Cell Prolif. 2020 Jan;53(1):e12712. doi:10.1111/cpr.12712. [CROSSREF]
6. Choi H, Lee RH, Bazhanov N, Oh JY, Prockop DJ. Anti-inflammatory protein TSG-6 secreted by activated MSCs attenuates zymosan-induced mouse peritonitis by decreasing TLR2/NF-κB signaling in resident macrophages. Blood. 2011 Jul;118(2):330-8. doi: 10.1182/blood-2010-12-327353. [CROSSREF]
7. Lendeckel U, Venz S, Wolke C. Macrophages: shapes and functions. ChemTexts. 2022 Apr;8(2):12. doi: 10.1007/s40828-022-00163-4. [CROSSREF]
8. Yu Y, Yue Z, Xu M, Zhang M, Shen X, Ma Z, et al. Macrophages play a key role in tissue repair and regeneration. PeerJ. 2022 Sep;10:e14053. doi: 10.7717/ peerj.14053. [CROSSREF]
9. Shapouri‐Moghaddam A, Mohammadian S, Vazini H, Taghadosi M, Esmaeili S, Mardani F, et al. Macrophage plasticity, polarization, and function in health and disease. J Cell Physiol. 2018 Sep;233(9):6425-40. doi: 10.1002/ jcp.26429. [CROSSREF]
10. Chen S, Saeed AFUH, Liu Q, Jiang Q, Xu H, Xiao GG, et al. Macrophages in immunoregulation and therapeutics. Sig Transduct Target Ther. 2023 May;8(1):207. doi: 10.1038/s41392-023-01452-1. [CROSSREF]
11. Kim J, Hematti P. Mesenchymal stem cell–educated macrophages: A novel type of alternatively activated macrophages. Exp Hematol. 2009 Dec;37(12):1445-53. doi: 10.1016/j.exphem.2009.09.004. [CROSSREF]
12. Luz-Crawford P, Djouad F, Toupet K, Bony C, Franquesa M, Hoogduijn MJ, et al. Mesenchymal Stem Cell-Derived Interleukin 1 Receptor Antagonist Promotes Macrophage Polarization and Inhibits B Cell Differentiation. Stem Cells. 2016 Feb;34(2):483-92. doi: 10.1002/stem.2254. [CROSSREF]
13. Carty F, Mahon BP, English K. The influence of macrophages on mesenchymal stromal cell therapy: passive or aggressive agents? Clin Exp Immunol. 2017 Apr;188(1):1-11. doi: 10.1111/cei.12929. [CROSSREF]
14. Jackson MV, Morrison TJ, Doherty DF, McAuley DF, Matthay MA, Kissenpfennig A, et al. Mitochondrial Transfer via Tunneling Nanotubes is an Important Mechanism by Which Mesenchymal Stem Cells Enhance Macrophage Phagocytosis in the In Vitro and In Vivo Models of ARDS. Stem Cells. 2016 Aug;34(8):2210-23. doi: 10.1002/stem.2372. [CROSSREF]
15. Chen L, Tredget EE, Wu PYG, Wu Y. Paracrine Factors of Mesenchymal Stem Cells Recruit Macrophages and Endothelial Lineage Cells and Enhance Wound Healing. PLoS ONE. 2008 Apr;3(4):e1886. doi: 10.1371/journal.pone.0001886. [CROSSREF]
16. Xia T, Fu S, Yang R, Yang K, Lei W, Yang Y, et al. Advances in the study of macrophage polarization in inflammatory immune skin diseases. J Inflamm (Lond). 2023 Oct;20(1):33. doi: 10.1186/s12950-023-00360-z. [CROSSREF]
17. Kraakman MJ, Murphy AJ, Jandeleit-Dahm K, Kammoun HL. Macrophage Polarization in Obesity and Type 2 Diabetes: Weighing Down Our Understanding of Macrophage Function? Front Immunol. 2014 Sep;5: 470. doi: 10.3389/ fimmu.2014.00470. [CROSSREF]
18. Olefsky JM, Glass CK. Macrophages, Inflammation, and Insulin Resistance. Annu Rev Physiol. 2010 Mar;72(1):219-46. doi: 10.1146/annurev-physiol021909-135846. [CROSSREF]
19. Fujisaka S, Usui I, Bukhari A, Ikutani M, Oya T, Kanatani Y, et al. Regulatory Mechanisms for Adipose Tissue M1 and M2 Macrophages in Diet-Induced Obese Mice. Diabetes. 2009 Nov;58(11):2574-82. doi: 10.2337/db08-1475. [CROSSREF]
20. Albiero M, Poncina N, Ciciliot S, Cappellari R, Menegazzo L, Ferraro F, et al. Bone Marrow Macrophages Contribute to Diabetic Stem Cell Mobilopathy by Producing Oncostatin M. Diabetes. 2015 Aug;64(8):2957-68. doi: 10.2337/ db14-1473. [CROSSREF]
21. Orciani M, Campanati A, Salvolini E, Lucarini G, Di Benedetto G, Offidani A, et al. The mesenchymal stem cell profile in psoriasis: The mesenchymal stem cell profile in psoriasis. Br J Dermatol. 2011 Sep;165(3):585-92. doi: 10.1111/j.1365-2133.2011.10438.x. [CROSSREF]
22. Jiao J, Zhao X, Wang Y, Liang N, Li J, Yang X, et al. Normal mesenchymal stem cells can improve the abnormal function of T cells in psoriasis via upregulating transforming growth factor-b receptor. J. Dermatol. 2022 Oct;9(10):F988-97. doi: 10.1111/1346-8138.16490. [CROSSREF]
23. Zhang Z, Yu Z, Tian P, Hou S, Han S, Tan X, et al. Differentially-expressed genes identified by suppression subtractive hybridization in the bone marrow hematopoietic stem cells of patients with psoriasis. Mol Med Rep. 2014 May;10(1):479-85. doi: 10.3892/mmr.2014.2203. [CROSSREF]
24. Kamiya K, Kishimoto M, Sugai J, Komine M, Ohtsuki M. Risk Factors for the Development of Psoriasis. Int J Mol Sci. 2019 Sep;20(18):4347. doi: 10.3390/ ijms20184347. [CROSSREF]
25. Momčilović S, Bogdanović A, Milošević MS, Mojsilović S, Marković DC, Kočović DM, et al. Macrophages Provide Essential Support for Erythropoiesis, and Extracellular ATP Contributes to a Erythropoiesis-Supportive Microenvironment during Repeated Psychological Stress. Int J Mol Sci. 2023 Jul;24(14):11373. doi: 10.3390/ijms241411373. [CROSSREF]
26. Hagert C, Sareila O, Kelkka T, Jalkanen S, Holmdahl R. The Macrophage Mannose Receptor Regulate Mannan-Induced Psoriasis, Psoriatic Arthritis, and Rheumatoid Arthritis-Like Disease Models. Front Immunol. 2018 Feb;9:114. doi: 10.3389/fimmu.2018.00114. [CROSSREF]
27. Wang H, Peters T, Kess D, Sindrilaru A, Oreshkova T, Van Rooijen N, et al. Activated macrophages are essential in a murine model for T cell-mediated chronic psoriasiform skin inflammation. J Clin Invest. 2006 Aug;116(8):2105- 14. doi: 10.1172/JCI27180. [CROSSREF]
28. Ge H, Mao Y, Chen W, Li Z, Yu Y, Luo S, et al. Stress Aggravates Imiquimod-Induced Psoriasiform Inflammation by Promoting M1 Macrophage Polarization. Int Immunopharmacol. 2023 Nov;124(Pt A):110899. doi: 10.1016/j. intimp.2023.110899. [CROSSREF]
29. Ostrand-Rosenberg S. Immune surveillance: a balance between protumor and antitumor immunity. Curr Opin in Genet Dev. 2008 Feb;18(1):11-8. doi: 10.1016/j.gde.2007.12.007. [CROSSREF]
30. Pan Y, Yu Y, Wang X, Zhang T. Tumor-Associated Macrophages in Tumor Immunity. Front Immunol. 2020 Dec;11:583084. doi: 10.3389/fimmu.2020.583084. [CROSSREF]
31. DeNardo DG, Ruffell B. Macrophages as regulators of tumour immunity and immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2019 Jun;19(6):369-82. doi: 10.1038/ s41577-019-0127-6. [CROSSREF]
32. Biswas S, Mandal G, Chowdhury SR, Purohit S, Payne KK, Anadon C, et al. Exosomes Produced by Mesenchymal Stem Cells Drive Differentiation of Myeloid Cells into Immunosuppressive M2-Polarized Macrophages in Breast Cancer. J Immunol. 2019 Dec;203(12):3447-60. doi: 10.4049/jimmunol.1900692. [CROSSREF]
33. Zhang Q, Chai S, Wang W, Wan C, Zhang F, Li Y, et al. Macrophages activate mesenchymal stem cells to acquire cancer-associated fibroblast-like features resulting in gastric epithelial cell lesions and malignant transformation in vitro. Oncol Lett. 2019 Jan;17(1):747-56. doi: 10.3892/ol.2018.9703. [CROSSREF]
34. Vasandan AB, Jahnavi S, Shashank C, Prasad P, Kumar A, Prasanna SJ. Human Mesenchymal stem cells program macrophage plasticity by altering their metabolic status via a PGE2-dependent mechanism. Sci Rep. 2016 Dec;6:38308. doi: 10.1038/srep38308. [CROSSREF]
35. Lin LY, Du LM, Cao K, Huang Y, Yu PF, Zhang LY, et al. Tumour cell-derived exosomes endow mesenchymal stromal cells with tumour-promotion capabilities. Oncogene. 2016 Nov;35(46):6038-42. doi: 10.1038/onc.2016.131. [CROSSREF]
36. Ren G, Zhao X, Wang Y, Zhang X, Chen X, Xu C, et al. CCR2-Dependent Recruitment of Macrophages by Tumor-Educated Mesenchymal Stromal Cells Promotes Tumor Development and Is Mimicked by TNFα. Cell Stem Cell. 2012 Dec;11(6):812-24. doi:10.1016/j.stem.2012.08.013. [CROSSREF]
37. Vignjević Petrinović S, Milošević MS, Marković D, Momčilović S. Interplay between stress and cancer-A focus on inflammation. Front Physiol. 2023 Mar 20;14:1119095. doi: 10.3389/fphys.2023.1119095. [CROSSREF]
38. Yang J, Wei W, Zhang S, Jiang W. Chronic stress influences the macrophage M1-M2 polarization balance through β-adrenergic signaling in hepatoma mice. Int Immunopharmacol. 2024 Sep;10:138:112568. doi: 10.1016/j.intimp.2024.112568. [CROSSREF]
39. Momčilović S, Bogdanovic A, Milošević M, Gašić U, Kapor S, Vignjević Petrinović S. Interactions between mesenchymal stem cells and macrophage in stress erythropoiesis: roles for nitric oxide and purinergic signalling. Hemasphere 2024; 8(Suppl 1); 4098-9; Madrid, Spain, EHA2024, 13–16 June 2024.
40. Kidd S, Spaeth E, Dembinski JL, Dietrich M, Watson K, Klopp A, et al. Direct Evidence of Mesenchymal Stem Cell Tropism for Tumor and Wounding Microenvironments Using In Vivo Bioluminescent Imaging. Stem Cells. 2009 Oct;27(10):2614-23. doi: 10.1002/stem.187. [CROSSREF]
41. Hwang JH, Shim SS, Seok OS, Lee HY, Woo SK, Kim BH, et al. Comparison of Cytokine Expression in Mesenchymal Stem Cells from Human Placenta, Cord Blood, and Bone Marrow. J Korean Med Sci. 2009 Jan;24(4):547-54. doi: 10.3346/jkms.2009.24.4.547. [CROSSREF]
42. Diotallevi F, Di Vincenzo M, Martina E, Radi G, Lariccia V, Offidani A, et al. Mesenchymal Stem Cells and Psoriasis: Systematic Review. Int J Mol Sci. 2022;23(23):15080. doi: 10.3390/ijms232315080. [CROSSREF]
43. Németh K, Leelahavanichkul A, Yuen PST, Mayer B, Parmelee A, Doi K, et al. Bone marrow stromal cells attenuate sepsis via prostaglandin E2–dependent reprogramming of host macrophages to increase their interleukin-10 production. Nat Med. 2009 Apr;15(1):42-9. [Internet] Available from: https://www.nature.com/articles/nm.1905. [HTTP]
44. Zhang QZ, Su WR, Shi SH, Wilder-Smith P, Xiang AP, Wong A, et al. Human Gingiva-Derived Mesenchymal Stem Cells Elicit Polarization of M2 Macrophages and Enhance Cutaneous Wound Healing. Stem Cells. 2010 Oct;28(10):1856- 68. doi: 10.1002/stem.503. [CROSSREF]
45. Dairov A, Sekenova A, Alimbek S, Nurkina A, Shakhatbayev M, Kumasheva V, et al. Psoriasis: The Versatility of Mesenchymal Stem Cell and Exosome Therapies. Biomolecules. 2024 Oct; 14(11):1351. doi: 10.3390/biom14111351. [CROSSREF]
46. Ren X, Zhong W, Li W, Tang M, Zhang K, Zhou F, et al. Human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells alleviate psoriasis through TNF-α/NFκB/MMP13 pathway. Inflammation. 2023 Jun;46(3):987-1001. doi: 10.1007/ s10753-023-01785-7. [CROSSREF]
47. Xie Z, Hao H, Tong C, Cheng Y, Liu J, Pang Y, et al. Human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells elicit macrophages into an anti-inflammatory phenotype to alleviate insulin resistance in type 2 diabetic rats. Stem Cells. 2016 Mar;34(3):627-39. doi: 10.1002/stem.2238. [CROSSREF]
48. Lv S, Cheng J, Sun A, Li J, Wang W, Guan G, et al. Mesenchymal stem cells transplantation ameliorates glomerular injury in streptozotocin-induced diabetic nephropathy in rats via inhibiting oxidative stress. Diabetes Res Clin Pract. 2014 Apr;104(1):143-54. doi: 10.1016/j.diabres.2014.01.011. [CROSSREF]
49. Yuan Y, Li L, Zhu L, Liu F, Tang X, Liao G, et al. Mesenchymal stem cells elicit macrophages into M2 phenotype via improving transcription factor EB-mediated autophagy to alleviate diabetic nephropathy. Stem Cells. 2020 Jan;38(5):639-52. 639-52. doi: 10.1002/stem.3144. [CROSSREF]
50. Zielske SP, Livant DL, Lawrence TS. Radiation Increases Invasion of Gene-Modified Mesenchymal Stem Cells into Tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 Nov;75(3):843-53. doi: 10.1016/j.ijrobp.2008.06.1953. [CROSSREF]