Lečenje COVID-19 primenom leka casirivimab/indevimab kod pacijenta sa povredom vratnog dela kičme: Prikaz slučaja

Uvod/Cilj: Prikazujemo pacijenta obolelog od COVID-19 sa povredom vratne kičme koji je lečen primenom antivirusnog leka casirivimab/indevimab (Regen-CoV), monoklonskih antitela za COVID-19, u toku bolničkog lečenja u Kovid bolnici Batajnica Univerzitetskog kliničkog centra Srbije.

Prikaz slučaja: Primena leka casirivimab/indevimab (Regen-CoV) sprečila je razvoj teže slike Covida-19 i dovela je do brze negativizacije nazofaringealnog brisa na SARS-CoV-2 kod našeg pacijenta koji je imao povredu vratne kičme. Pacijentu je uspešno izvršena operacija vratne kičme u Institutu za ortopedsko-hirurške bolesti Banjica, koja je dovela do povlačenja neuroloških deficita koje je imao ranije.

Zaključak: Pokazali smo još jednu veoma važnu indikaciju za primenu leka casirivimab/indevimab (Regen-CoV) u bolničkim uslovima, koja je, po terapijskim Protokolima, bila off-label.

UVOD

Tokom pandemije COVID-19, svetska naučna zajednica intenzivno je radila na pronalaženju inovativnih terapijskih pristupa koji bi efikasno pomogli u borbi protiv SARS-CoV-2. Jedan od njih je i lek Regen-CoV^®, mešavina monoklonskih antitela (casirivimab (REGN10933) / indevimab (REGN10933)), koji se pokazao efikasnim u smanjenju opeterećenja organizma virusom (engl. virus load) što se posledično manifestuje blažom kliničkom slikom i smanjenom potrebom za lečenjem pacijenata u bolničkim uslovima i smrću [1]. 

Lek casirivimab/indevimab (Regen-CoV^®), prema preporukama Američke agencije za hranu i lekove (FDA), primenjuje se samo kod pacijenata koji se leče u vanbolničkim uslovima [2], imaju blagu kliničku sliku COVID-19 i kojima nije potrebna hospitalizacija i bolničko lečenje. Primena ovog leka ne savetuje se kod hospitalizovanih pacijenata, kao i kod pacijenata koji imaju potrebu za primenom oksigenoterapije [2], s obzirom na to da primena ovog leka kod ovih pacijenata može dovesti do deterioracije kliničke slike i pogoršanja opšteg stanja sa mogućim posledičnim fatalnim ishodom.

Tokom lečenja pacijenata u prvom talasu COVID-19 pandemije 2020. godine, postavljena je hipoteza da kod pacijenata koji razviju hiperreaktivni imunski odgovor [3] dolazi do posledičnog razvoja hipoksemije, koja zahteva hospitalizaciju i primenu oksigenoterapije. Iz tog razloga započeta je primena imunomodulatorne terapije u lečenju SARS-CoV-2 infekcije, nakon čega je sprovedeno naučno istraživanje koje je navedenu hipotezu potvrdilo [4]. Dokazano je da SARS-CoV-2 ulazi u ćelije preko ACE2 receptora za koji se vezuje S (engl. spike) protein na površini virusa [5]. Lek casirivimab/indevimab predstavlja kombinaciju dva humana monoklonska antitela koja deluju tako što se vezuju za navedeni S protein, ispoljavajući snažan inhibitorni efekat na sposobnost vezivanja virusa za ćelije domaćina, samim tim neutrališući SARS-CoV-2 [6],[7]. Zbog učestalih mutacija spike proteina i posledične rezistencije na terapiju pojedinačnim antitelima, započeta je primena kombinacija antitela u cilju prevencije nastanka novih mutacija i razvoja dalje rezistencije virusa [8],[9].

U ovom radu prikazaćemo slučaj pacijenta kome je u bolničkim uslovima aplikovan lek casirivimab/indevimab radi sprečavanja dalje progresije COVID-19 i postizanja brze negativizacije RT-PCR testa nazofaringealnog brisa na SARS-CoV-2, s ciljem omogućavanja daljeg lečenja osnovne bolesti pacijenta. Ovaj slučaj je naročit ne samo zbog primene leka van dotadašnjih zvaničnih preporuka, prema kojima se on primenjivao isključivo u vanbolničkim uslovima, već i zbog kompleksnosti samog slučaja, koji je zahtevao multidisciplinarni pristup lečenju i omogućavanje što ranijeg hospitalnog zbrinjavanja, odnosno hirurškog lečenja pacijenta van COVID-19 sistema.

PRIKAZ SLUČAJA

Naš pacijent, starosti 23 godine, zadobio je povrede dva vratna kičmena pršljena (C5 i C6) u saobraćajnoj nesreći pet dana pre prijema u Kovid bolnicu Batajnica Univerzitetskog kliničkog centra Srbije u Beogradu. Zbog ove povrede, shodno terapijskim protokolima, bilo je indikovano strogo mirovanje uz imobilizaciju vratnog dela kičme pomoću Šancovog okovratnika, kao i hitno operativno lečenje u specijalizovanoj tercijarnoj ustanovi. U objektivnom nalazu, neposredno po povređivanju, pacijent je imao potpunu slabost sva četiri ekstremiteta, da bi se nekoliko sati posle povređivanja povratila delimična funkcija desne strane tela, a kasnije i leve noge, dok je zaostajala slabost leve ruke. Sprovedena je radiološka dijagnostika, pri čemu je u nalazu Magnetne rezonancije vratnog dela kičme opisana spondilolisteza na nivou C5- C6, gradus II/III, zatim leva dorzolateralna ekstruzija intervertebralnog diska C5-C6, kao i stenoza spinalnog kanala uz kompresiju medule i znake mijelopatije, uz prisustvo fraktura leve lamine C5 i levog transverzalnog nastavka C6 (Slika 1). Na radiografskom snimku glave opisana je fraktura medijalnog dela krova desne orbite. Na urađenom ultrazvučnom pregledu trbuha nisu viđeni znaci traume unutrašnjih organa, a radiografski snimci grudnog koša, karlice i levog ramena su bili urednog nalaza.

Slika 1. NMR vratne kičme: spondilolisteza na nivou C5–C6, gradus II/III, leva dorzolateralna ekstruzija intervertebralnog diska C5–C6, kao i stenoza spinalnog kanala uz kompresiju medule i znake mijelopatije, i prisustvo fraktura leve lamine C5 i levog transverzalnog nastavka C6

Pacijent je primarno zbrinut u regionalnom zdravstvenom centru. Tada je od tegoba imao bol u vratu, koji se širio duž leve ruke i kičmenog stuba, uz prisutnu slabost leve ruke. Petog dana hospitalizacije, zbog nemogućnosti operativnog lečenja u toj ustanovi, preveden je u Institut za ortopedsko-hirurške bolesti Banjica u Beogradu koji se specijalizovano bavi lečenjem bolesti i povreda koštano-zglobnog sistema. Prilikom hospitalizacije u ovu ustanovu, pacijentu je rutinski učinjen brzi antigenski test nazofaringealnog brisa na SARS-CoV-2 čiji je nalaz bio pozitivan. Tada je od strane spinalnog hirurga indikovano hiruško lečenje čim se za to steknu uslovi u smislu negativizacije testa na SARSCoV-2, kao i strogo mirovanje u postelji, a pacijent je preveden u Kovid bolnicu Batajnica Univerzitetskog kliničkog centra Srbije u Beogradu, najveću Kovid bolnicu u Srbiji, radi lečenja COVID-19. 

U trenutku prvog pregleda u našoj ustanovi, pacijent je mogao da pokreće donje ekstremitete, uz prisutnu izraženu slabost leve ruke, kao i blagu slabost leve noge, i intenzivne bolove u vratu, koji su se propagirali duž kičmenog stuba i leve ruke. Ostali somatski nalaz je bio uredan, uz održavanje dobrih vitalnih parametara. Anamnestički, pacijent je negirao prisustvo hroničnih bolesti, prethodne operacije i primenu lične terapije.

Tokom hospitalizacije, pacijent je pregledan od strane ortopeda, neurohirurga i neurologa, kada je indikovana MDCT angiografija glave i vrata, koja je bila urednog nalaza, a zatim i CT glave i vrata, gde je na nivou pršljenova C5–C6 viđen nalaz identičan prethodnom, uz preostali uredan nalaz. U neurološkom nalazu je sve vreme bila prisutna monopareza leve ruke srednje teškog stepena.

Pri prijemu u Kovid Bolnicu Batajnica UKCS pacijent je imao blagu kliničku sliku COVID-19, uredan radiografski nalaz snimka pluća (Slika 2), i uredan nalaz laboratorijskih analiza krvi (Tabela 1 i 2). U objektivnom nalazu je bio respiratorno i hemodinamski stabilan, urednog auskutatornog nalaza nad plućima. Konzilijarno je odlučno da se pacijentu u bolničkim uslovima, u izolaciji od drugih bolesnika, jednokratno parenteralno (intravenski) primeni lek casirivimab/indevimab u jednoj preporučenoj dozi. Odluka o primeni ovog leka je doneta u cilju sprečavanja razvoja teže kliničke slike koja bi mogla ugroziti opšte stanje pacijenta i dovesti do daljih komplikacija primarne bolesti. Takođe, primenom ove terapije omogućila bi se brža negativizacija testa na SARS-CoV-2, što bi ubrzalo neophodno i hitno hiruško lečenje u što kraćem roku.

Slika 2. RTG snimak pluća na dan prijema u Kovid bolnicu Batajnica, uredan nalaz

Tabela 1. Vrednosti kompletne krvne slike, parametara koagulacije i parametara zapaljenja u toku lečenja pacijenta u Kovid bolnici Batajnica UKCS

Tabela 2. Vrednosti biohemijskih analza krvi u toku lečenja pacijenta u Kovid bolnici Batajnica UKCS

Sedam dana nakon primene leka casirivimab/imdevimab pacijent je testiran na SARS-CoV-2 pomoću Real Time PCR testa nazofaringealnog brisa, i rezultat testa je bio negativan. U tom trenutku pacijent je bio stabilnog, dobrog opšteg stanja, bez simptoma vezanih za COVID-19, uz uredan nalaz RTG snimka pluća (Slika 3) i urednih vrednosti laboratorijskih analiza krvi (Tabela 1 i 2). Preveden je na dalje lečenje u Institut za ortopedsko-hirurške bolesti Banjica u Beogradu radi neophodnog hirurškog lečenja.

Slika 3. Kontrolni RTG snimak pluća pred otpust iz Kovid bolnice Batajnica UKCS, uredan nalaz

Pacijent je po prevodu operisan, 18 dana nakon inicijalnog povređivanja, kada je urađena repozicija C5 vratnog pršljena uz unutrašnju spinalnu stabilizaciju C4–C6 (Slike 4 i 5). U postoperativnom toku došlo je do daljeg neurološkog oporavka. Na kontrolnom pregledu četiri meseca kasnije, pacijent je imao uredan neurološki nalaz na svim ekstremitetima. Ponovljeno testiranje RT-PCR testom nazofaringealnog brisa na SARS-CoV-2 mesec dana nakon primene casirivimab/indevimab dalo je negativan rezultat, uz odsustvo uobičajenih tegoba vezanih za COVID-19 u kliničkom nalazu.

Slika 4 i 5. RTG snimak vratne kičme posle uspešne operacije i stabilizacije vratnih pršljenova

DISKUSIJA

Lečenje COVID-19 je od početka pandemije bio pravi izazov za zdravstvene sisteme svih država širom sveta. U pokušajima da na što bezbedniji i brži način pomognemo pacijentima, u praksi smo primenjivali različite oblike terapije. Primena imunomodulatorne antivirusne terapije činila se kao izuzetno dobra opcija za lečenje nekomplikovanog oblika COVID-19 kod pacijenata koji ne zahtevaju hospitalizaciju, a koji imaju rizik za razvoj teškog oblika ove bolesti. Međutim, usled izuzetno dobre efikasnosti leka casirivimab/indevimab, koji je inicijalno bio namenjen samo za primenu u vanbolničkim uslovima kod pacijenata sa blagom kliničkom slikom, počinje se sa prvim pokušajima lečenja ovim lekom u hospitalnim uslovima, uz pozitivne rezultate [10]. U skladu sa ovim rezultatima, u novembru 2021. godine objavljene su zvanične preporuke za primenu leka casirivimab/indevimab u hospitalnim uslovima [11].

Indikacije za primenu antivirusne terapije monoklonskim antitelima su ambulantni pacijenti sa blagom ili umereno teškim oblikom COVID-19 koji imaju visok rizik za progresiju i hospitalizaciju, ili za fatalan ishod.

Monoklonska antitela se primenjuju jednokratno, nakog čega je potrebna izolacija bolesnika kako ne bi došlo do ponovne zaraze. Ova terapija se može primeniti i kod hospitalizovanih bolesnika ukoliko postoje isti rizici i ukoliko se radi o asimptomatskim ili pacijentima sa blagom i umereno teškom formom bolesti, a koji su hospitalizovani iz nekog drugog razloga koji nije COVID-19 [2],[12].

Tokom primene antitela u terapiji COVID-19 primećena je učestala pojava rezistencije virusa prilikom primene jednog antitela, zbog čega je pribegnuto primeni kombinacije dva antitela u vidu leka casirivimab/indevimab [13], uz odlične rezultate u lečenju, ali i u izbegavanju razvoja rezistencije. Kombinacija casirivimaba i indevimaba predstavlja kombinaciju visokoafinitetnih humanih monoklonskih IgG antitela, koja se vezuju direktno za S protein na površini SARS-CoV-2 i na taj način sprečavaju ulazak virusa u ćelije domaćina [2]. 

Lek casirivimab/indevimab, prema preporukama, primenjuje se u vanbolničkim uslovima kod pacijenata u ranoj fazi zaražavanja, kod kojih nije potrebna primena oksigenoterapije, ali sa prisutnim visokim rizikom za razvoj teškog oblika COVID-19. Cilj ove terapije je postizanje adekvatnog imunološkog odgovora na infekciju kod onih pacijenata koji nisu postigli adekvatan odgovor na infekciju, odnosno kod onih koji su imali visok titar virusa [8],[14]. 

Naš pacijent je imao blagu kliničku sliku, uredan nalaz RTG pluća i tokom hospitalizacije nije zahtevao primenu oksigenoterapije. Pacijent nije imao rizik za tešku formu COVID-19, ali uzimajući u obzir njegovo stanje i povredu vratne kičme, kao i neophodnost strogog mirovanja, gde bi i kašalj mogao dodatno da iskomplikuje tok osnovne bolesti, spadao je u pacijente sa visokim rizikom. Tokom njegovog lečenja bilo je važno sprečiti razvoj težih simptoma ove bolesti, koji bi mogli da otežaju i dodatno prolongiraju njegovo operativno lečenje.

Ovaj mladi čovek imao je povredu vratnih pršljenova, sa posledičnom stenozom kičmenog kanala i znacima mijelopatije, kao i prisustvom spinalne nestabilnosti (engl. spinal instability), što se smatra indikacijom za urgentno hiruško lečenje [15-20]. Iz tog razloga, još jedan važan cilj koji smo imali tokom lečenja ovog pacijenta lekom casirivimab/indevimab bio je postizanje brze negativizacije nazofaringealnog brisa na SARSCoV-2, koja je potvrđena u literaturi [10],[11], a postignuta je i u ovom slučaju. Uz primenu svih dostupnih modaliteta lečenja i nege koji su nam bili dostupni, uspešno su izbegnute potencijalne komplikacije odlaganja hiruškog lečenja povreda kičme, za koje je zabeleženo učestalije javljanje tokom COVID-19 pandemije [21]. Kod povreda kičme sa prisutnom kompresijom savetuje se hiruško lečenje u vremenskom periodu od 8 do 24 sata od povređivanja kako bi se postigli najbolji rezultati u oporavku neurološke funkcije [22],[23]. Iako je pacijent operisan nekoliko dana kasnije, njegov oporavak je protekao uredno, sa neurološkim nalazom koji ne ukazuje na zaostale neurološke ispade.

U literaturi postoji mali broj studija u kojima je lek casirivimab/indevimab primenjivan kod hospitalizovanih pacijenata sa prisutnom blagom kliničkom slikom [24], među kojima i jedna koja se bavi primenom leka casirivimab/indevimab kod pacijenata koji su bili na niskim dozama kiseonične potpore [14], uz ohrabrujuće rezultate, što se slaže sa ishodom lečenja koji je postignut kod našeg pacijenta. 

ZAKLJUČAK

Kroz ovaj slučaj uspešno je prikazano da je uz multidisciplinarni pristup lečenju pacijenta, kao i primenu imunomodulatorne terapije, postignuto brzo izlečenje COVID-19 i negativizacija nazofaringealnog brisa na SARS-CoV-2, a zatim i urgentno hiruško lečenje akutne povrede vratnog dela kičme, koje je pretilo da permanentno ugrozi kvalitet života našeg mladog pacijenta.

Pokazali smo i da je off-label primena imumodulatorne antivirusne terapije monoklonskim antitelima kod obolelih od COVID-19 delotvorna i spasonosna, ali i indikovana kod pacijenata koji su hospitalizovani iz nekog drugog medicinskog razloga, a ne zbog COVID-19, kod kojih nije prošlo više od 5 dana od pojave prvih simptoma, kod pacijenata koji zahtvevaju dalju hospitalizaciju i lečenje ili kod pacijenata koji mogu biti otpušteni na dalje kućno lečenje.

Ovi zaključci su veoma važni i za ubuduće, u cilju daljeg pristupa lečenja pacijenata sa različitim virusnim infekcijama, a za koje ne postoji specifična antivirusna ili preventivna terapija.