Skip to main content
  • Trg Nikole Pašića br. 7, sprat IV, 11000 Beograd
  • info@smj.rs

logo bez bolda opt

Originalni rad

Ekspresija neuralnog ćelijskog adhezionog molekula u intersticijumu bubrega sa različitim stepenom fibroze

Ana Mioljević1, Isidora Filipović1,2, Gorana Nikolić1,2, Aleksandar Janković1,4, Nikola Bogosavljević1,3, Petar Djurić1,4, Novica Boričić1,2, Maja Životić1,2
  • Univerzitet u Beogradu, Medicinski fakultet, Beograd, Srbija
  • Univerzitet u Beogradu, Medicinski fakultet, Institut za Patologiju
  • Institut za ortopediju ,,Banjica“, Beograd, Srbija
  • Kliničko bolnički centar ,,Zvezdara”, Beograd, Srbija

SAŽETAK

Uvod: U zdravim adultnim bubrezima diferentovane tubulske epitelne ćelije ne eksprimiraju neuralni ćelijski adhezioni molekul  (engl. neural cell adhesion molecule – NCAM), dok se malobrojne NCAM eksprimirajuće ćelije mogu detektovati u bubrežnom intersticijumu. Uloga i značaj ovih ćelija još nisu razjašnjeni, ali je primećeno da se broj NCAM eksprimirajućih ćelija povećava u stadijumu početne intersticijske fibroze.

Cilj rada: Cilj rada je da se ispita značaj ekspresije NCAM molekula u intersticijumu bubrega kod etiološki različitih oboljenja sa različitim stepenom intersticijske fibroze i da se definišu patohistološki i klinički pokazatelji (prediktori) oštećenja funkcije bubrega.

Materijal i metode: Ispitivanje je obuhvatilo 69 pacijenata kojima su iglene biopsije bubrega urađene tokom 2011. i 2012. godine. Prikupljeni su klinički i laboratorijski podaci u vreme biopsije i u vreme poslednjeg kontrolnog pregleda. Patohistološke karakteristike definisane su optičko-mikroskopski, dok su imunohistohemijskim bojenjem, korišćenjem primarnog NCAM antitela (1:50, klon 123C3.D5), detektovane NCAM eksprimirajuće intersticijske ćelije.

Rezultati: NCAM eksprimirajuće intersticijske ćelije detektovane su u 59,4% biopsija bubrega, a prisustvo ovih ćelija bilo je značajno češće u početnim fazama intersticijske fibroze nego u drugim stadijumima (p < 0,001) i nije zavisilo od patohistološke dijagnoze (p = 0,995). Pacijenti kod kojih su detektovane NCAM ćelije imali su znatno niže vrednosti proteinurije u vreme biopsije u odnosu na pacijente bez NCAM intersticijskih ćelija (p = 0,024). Vrednosti serumskog kreatinina (p < 0,001) i uree (p = 0,007) značajno su uticale na verovatnoću pogoršanja bubrežne funkcije.

Zaključak: Prisustvo NCAM ćelija u u intersticijumu bubrega je karakteristika ranih faza hroničnih bolesti bubrega sa početnom intersticijskom fibrozom i blažim stepenom proteinurije.


UVOD

Neuralni ćelijski adhezioni molekul (engl. neural cell adhesion molecule – NCAM) je sijaloglikoprotein uključen u ćelijsko-ćelijske interakcije i u interakcije ćelije sa ekstracelularnim matriksom [1],[2].

Ovaj molekul ima veoma značajnu ulogu u toku embrionalnog razvoja mozga, perifernih nerava, mišića i bubrega [3]. Ćelije metanefričnog mezenhima obilno eksprimiraju NCAM, ali se ekspresija ovog molekula postepeno gubi sa napredovanjem diferencijacije ćelija koje će u najvećoj meri graditi epitel tubula bubrega [4]. U zdravim adultnim bubrezima, diferentovane epitelne ćelije ne eksprimiraju NCAM [5]. Međutim, malobrojne NCAM eksprimirajuće ćelije se mogu detektovati u intersticijumu zdravih bubrega, i za njih se smatra da predstavljaju ćelije metanefričnog mezenhima koje su zaostale nakon embrionalnog razvoja bubrega [3],[4]. Uloga i značaj ovih ćelija nisu razjašnjeni ali je primećeno da se broj NCAM eksprimirajućih ćelija povećava u stadijumu početne intersticijske fibroze, te se sve više spekuliše o značaju ovih ćelija u ranoj fazi reparacije bubrežnog parenhima [4]. Ovoj hipotezi doprinose i rezultati drugih istraživača koji su ukazali na značaj NCAM molekula u procesu fibroze skeletnih mišića i pankreasa [6].

NCAM je takođe i specifični marker neuroektodermalne i neuroendokrine diferencijacije ćelija [1],[2]. S obzirom na to da se pretpostavlja da eritropoetin produkujuće ćelije u bubrezima vode poreklo od neuralnog grebena, tj. da imaju neuroektodermalno poreklo [7],[8],[9], nije isključena mogućnost da NCAM ekprimirajuće intersticijske ćelije zapravo predstavljaju eritropoetin produkujuće ćelije. Zapažena je indukcija transkripcije nekoliko NCAM izoformi zajedno sa FGFR1 receptorom, što ukazuje na mehaničku vezu između NCAM/FGFR1 signalizacije i indukcije fibrogeneze u bubrezima [10].

Imajući u vidu da je intersticijska fibroza patomorfološki supstrat narušavanja funkcije bubrega i da se javlja kod mnogih, etiološki raznovrsnih oboljenja bubrega, ulažu se veliki napori u ispitivanje molekurne osnove i signalnih puteva koji doprinise ovom procesu. Stoga je cilj ove studije bio da se ispita značaj ekspresije NCAM molekula u intersticijumu bubrega kod etiološki raznovrsnih oboljenja bubrega sa različitim stepenom intersticijske fibroze i da se definišu kliničke karakterstike bolesnika kod kojih su detektovane ove ćelije. Takođe, ova studija je sprovedena i sa ciljem da se definišu pokazatelji (prediktori) narušavanja funkcije bubrega.

MATERIJALI I METODE

Optičko-mikroskopski su retrospektivno analizirane iglene biopsije bubrega pacijenata dijagnostikovanih tokom 2011. i 2012. godine, na Institutu za patologiju Medicinskog fakulteta, Univerziteta u Beogradu. Odabrano je 69 pacijenata kod kojih je bilo dovoljno tkiva u parafinskim kalupima biopsija iz kojih bi se izradile pločice za imunohistohemijsko bojenje. Takođe, pregledom istorija bolesti ovih 69 pacijenata, prikupljeni su relevantni klinički i laboratorijski podaci zabeleženi u vreme biopsije, kao i podaci sa poslednje redovne kontrole pacijenata.

Iz parafinskih blokova su izrađene pločice sa tkivom sečenim na debljinu od 5 μm. Nakon deparafinizacije u ksilolu i hidratacije, pločice su ubačene u citratni pufer (pH = 6,0) i izložene mikrotalasima u trajanju od 20 minuta na 400 W.  Blokada peroksidazne aktivnosti je izvršena sa 1% BSA (engl. bovine serum albumin – BSA). Nakon demaskiranja antigena urađena je inkubacija sa primarnim NCAM antitelom (1:50, klon 123C3.D5, LabVision, USA) u trajanju od 60 minuta. EnVisionTM (DAKO, Danska) je korišćen za vizualizaciju antigen-antitelo reakcije sa 3,3’-diaminobenzidinom (DAB), nakon čega je usledilo kontrastiranje hematoksilinom. Negativne kontrole dobijene su izostavljanjem primarnog antitela, a kao pozitivna kontrola korišćeno je tkivo fetalnog bubrega. Pločice su pregledane upotrebom BX53 svetlosnog mikroskopa sa DP12CCD kamerom (Olympus, Nemačka). Broj NCAM eksprimirajućih ćelija je izražen kao broj ćelija po vidnom polju pri uveličanju ×400.

Stepen intersticijske fibroze (engl. interstitial renal fibrosis – IRF) je određivan semikvantitativno, primenom skora od 0 do 3, pri čemu:  0 – nema intersticijske fibroze; 1 – manje od 25% tkiva zahvaćeno intersticijskom fibrozom; 2 – između 25% i 50% tkiva zahvaćeno intersticijskom fibrozom; 3 – više od 50% tkiva zahvaćeno intersticijskom fibrozom. Za klasifikovanje pacijenata u stadijume hronične bolesti bubrega (engl. chronic kidney disease – CKD), korišćen je najpoznatiji svetski vodič [11].

Statistička analiza je urađena upotrebom IBM SPSS softvera, verzije 20.0. U zavisnosti od prirode posmatrane varijable i broja ispitivanih grupa, za ispitivanje razlike među grupama, korišćeni su χ2 test, Studentov t test i Men-Vitnijev U test. Za određivanje prediktora pogoršanja funkcije bubrega, korišćena je Kaplan-Majerova univarijantna analiza preživljavanja. Statistički značajnim smatrano je p < 0,05.

REZULTATI

NCAM eksprimirajuće intersticijske ćelije detektovane su u 59,4% biopsija bubrega, a  prisustvo ovih ćelija nije zavisilo od patohistološke dijagnoze (p = 0,995). Međutim, utvrđeno je da je učestalost pozitivnih biopsijskih slučajeva bila statistički značajno veća kod pacijenata koji su imali početnu intersticijsku fibrozu (IRF-1) u odnosu na pacijente  u drugim kategorijama IRF (p < 0,001; Tabela 1). Na Slici 1 prikazane su NCAM eksprimirajuće intersticijske ćelije u biopsijskim uzorcima sa intersticijskom fibrozom.

p361 1

Slika 1. Prisustvo NCAM eksprimirajućih intersticijskih ćelija u biopsijskim uzorcima sa fibrozom intersticijuma: (A) Masone-trichrome bojenje, ×200; (B) imunohistohemijsko bojenje NCAM antitelom (1:50, klon 123C3.D5), ×200; (C) Masone-trichrome bojenje, ×400; (D) imunohistohemijsko bojenje NCAM antitelom (1:50, klon 123C3.D5), ×400

Tabela 1. Distribucija pacijenata sa NCAM eksprimirajućim intersticijskim ćelijama u odnosu na patohistološke parametre

p361 2

Distribucija pacijenata sa NCAM eksprimirajućim intersticijskim ćelijama u odnosu na CKD stadijum se nije značajno razlikovala, kako u vreme biopsije (p = 0,954; Tabela 2), tako i u vreme poslednje kontrole (p = 0,601; Prilog IV, Tabela 3).

Tabela 2. Distribucija pacijenata sa NCAM eksprimirajućim intersticijskim ćelijama u odnosu na kliničke i laboratorijske parametre u vreme biopsije

p362

Tabela 3. Distribucija pacijenata sa NCAM eksprimirajućim intersticijskim ćelijama u odnosu na kliničke i laboratorijske parametre na poslednjem kontrolnom pregledu

p363

Međutim, uočeno je da su prosečne  vrednosti serumskog kreatinina (sCr) i klirensa kreatinina (CCr),  u grupi pacijenata kod kojih su NCAM ekprimirajuće ćelije detektovane u intersticijumu (sCr: 200,1 ± 239,4; CCr: 104,3 ± 70,2) bile veće u odnosu na grupu pacijenata bez NCAM eksprimirajućih ćelija u intersticijumu (sCr: 146,6 ± 136,3; CCr: 77,6 ± 39,5). Sličan trend zabeležen je i na poslednjem kontrolnom pregledu, međutim, razlike nisu bile statistički značajne. Takođe, prosečne vrednosti eGFR, uree i glukoze, kao i učestalost javljanja eritrociturije, nisu se statistički značajno razlikovale među poređenim grupama (Tabela 2; Tabela 3).

Pacijenti kod kojih su detektovane NCAM eksprimirajuće intersticijske ćelije su imali statistički značajno niže vrednosti proteinurije u vreme biopsije, u odnosu na pacijente u čijim biopsijskim uzorcima nije bilo NCAM pozitivnih ćelija u intersticijumu (3,97 g/24 h naspram 8,41 g/24 h; p = 0,024), (Tabela 2).

Broj eritrocita, vrednosti hemoglobina, hematokrita i srednje zapremine eritrocita (engl. mean corpuscular volume – MCV) se nisu značajno razlikovale među poređenim grupama (Tabela 2; Tabela 3). Pacijenti su prosečno praćeni 16 meseci. Patohistološke i kliničke karakteristike posmatrane su kao potencijalni prediktori progresije CKD-a u uznapredovale stadijume. Uočili smo da nijedna osoba sa minimalnim promenama nije progredirala u uznapredovale CKD  stadijume tokom perioda praćenja, dok je kod svih pacijenata sa rapidno-progresivnim glomerulonefritisom (GN) zabeleženo brzo pogoršanje bubrežne funkcije, međutim, zbog velikog broja patohistoloških dijagnoza i relativno malog broja pacijenata u ovim grupama, statistička analiza nije urađena.

Takođe je primećeno da su pacijenti bez intersticijske fibroze, tokom tri godine praćenja, u 90% slučajeva očuvali bubrežnu funkciju, dok je u drugim stadijumima, vremenom, progresivno opadala funkcija bubrega. Bubrežna funkcija najsporije je opadala kod pacijenata sa početnom intersticijskom fibrozom, brže u drugom stadijumu, dok je u trećem najbrže dolazilo do stradanja bubrežne funkcije. Međutim, zbog malog broja pacijenata uključenih u studiju preživljavanja, a uz gradiranje stepena fibroze na četiri stadijuma, statistička analiza nije urađena.

Verovatnoća pogoršanja bubrežne funkcije je značajno zavisila od vrednosti serumskog kreatinina (p < 0,001) i uree (p = 0,007). Bubrežna funkcija je znatno duže bila očuvana kod normalnih vrednosti serumskog kreatinina (< 104 μmol/l, referentna vrednost laboratorije Univerzitetskog kliničkog centra Srbije), (Slika 2. A) i uree (< 7,5 mmol/l, referentna vrednost laboratorije Univerzitetskog kliničkog centra Srbije), (Slika 2. B), za razliku od pacijenata koji su imali povišene vrednosti sCr i uree, gde je dolazilo do rapidnog pogoršanja bubrežne funkcije. Primetili smo da su pacijenti koji su imali proteinuriju manju od 3 g/24 h značajno duže održavali bubrežnu funkciju, u odnosu na pacijente koji su imali proteinuriju preko 3 g/24 h. Međutim, proteinurija nije bila značajan prediktor lošeg ishoda bolesnika (p = 0,231), kao što je prikazano na Slici 2. C.

p364

Slika 2. Verovatnoća pogoršanja funkcije bubrega u zavisnosti od (A) vrednosti serumskog kreatinina, (B) uree i (C) proteinurije

DISKUSIJA

Intersticijska fibroza se javlja kod etiološki različitih oboljenja bubrega. Napredovanje intersticijske fibroze dovodi do progresivnog gubitka bubrežne funkcije, dovodeći pacijente do potrebe za dijalizom i transplantacijom bubrega [12]. Sve je više studija koje ispituju molekularnu osnovu fibroze, a među najvažnijima su one koje su fokusirane na ispitivanje ranih pokazatelja potencijalne progresije bolesti.

Fibroza predstavlja abnormalnu akumulaciju ekstracelularnog matriksa. Smatra se da različite ćelije mogu doprineti produkciji ekstracelularnog matriksa, ali da su glavne ćelije aktivirani fibroblasti, tj. miofibroblasti [12],[13]. Poznato je da su aktivacija i mobilizacija fibroblasta rezultat stimulacije receptora 1 fibroblastnog faktora rasta (engl. fibroblast growth factor receptor-1 – FGFR-1). FGFR-1 može biti stimulisan različitim ligandima uključujući i NCAM  [14],[15],[16], što nas je navelo da detaljnije ispitujemo ekspresiju NCAM  molekula na intersticijskim ćelijama u različitim stadijumima intersticijske fibroze.

U intersticijumu zdravih bubrega,  NCAM  eksprimirajuće ćelije su vrlo retke, međutim tokom određenih patoloških stanja njihov broj može da se poveća [17]. Rezultati našeg istraživanja pokazali su da se veći broj  NCAM  eksprimirajućih ćelija gotovo isključivo pojavljuje u početnim fazama intersticijske fibroze, kod etiološki različitih oboljenja bubrega, dok je u uznapredovalim stadijumima ekspresija znatno niža. Rezultati drugih istraživača sugerisali su da je obim NCAM ekspresije u intersticijumu usko povezan sa stepenom oštećenja intersticijuma, kako kod čoveka, tako i kod životinja [4],[18]. Tako je primećeno naglo povećanje NCAM ćelija u ranoj fazi procesa regeneracije nakon ishemijskog oštećenja tubula kod pacova [19]. Takođe, Luo i saradnici su dokazali značajnu zastupljenost NCAM-a u odmaklim stadijumima fibroze jetre, kod pacijenata sa nealkoholnom steatozom jetre [20]. U in vitro modelu intersticijske fibroze bubrega, uočena je snažna indukcija ekspresije izoformi NCAM-a zajedno sa FGFR1 receptorom, i to 24 sata nakon stimulacije procesa fibrogeneze pod uticajem transformišućeg faktora rasta beta 1 (engl. transforming growth factor betaTGF-β1), iako u tom trenutku morfološke promene nisu bile vidljive. Nakon 48 sati, primećen je pad nivoa NCAM i FGFR1 mRNA, što ukazuje na ključnu ulogu ovih molekula u inicijaciji procesa fibrogeneze. Takođe, blokiranjem FGFR1 signalnog puta nakon izlaganja TGF-β1, uočena je morfološka reverzija procesa fibrogeneze, čime je potvrđena značajna uloga NCAM/ FGFR1 u inicijalnoj fazi fibroze bubrega [10] . Otkrivanje molekularnih mehanizama fibrogeneze, važnih u fazi inicijacije fibroze, značajno je zbog primene novih, ciljanih terapijskih modaliteta, čime bi se smanjila potreba za dijalizom i transplantacijom bubrega kod pacijenata obolelih od različitih, etiološki heterogenih, netumorskih oboljenja bubrega.

Ekspresija NCAM-a, kao patološki supstrat, osim u fibrozi bubrega, prepoznata je i u srcu, plućima i hepatobilijarnom sistemu. Studije takođe ukazuju na potencijalni razvoj novih terapijskih modaliteta u cilju usporavanja progresije fibroze, i sugerišu na mogućnost reverzije procesa fibrogeneze [21],[22],[23],[24],[25].

Naša studija se jedina bavila ispitivanjem kliničkog značaja detekcije NCAM ćelija u intersticijumu bubrega nefroloških bolesnika, pri čemu je ustanovljeno da su pacijenti sa NCAM eksprimirajućim ćelijama u intersticijumu imali znatno niže prosečne vrednosti proteinurije. Zbog pretpostavke da postoji mogućnost da NCAM eksprimirajuće intersticijske ćelije predstavljaju zapravo eritropoetin produkujuće ćelije [7], ispitivali smo odnos distribucije pacijenata koji eksprimiraju NCAM ćelije i vrednosti eritrocita, hemoglobina, hematokrita i srednje zapremine eritrocita, međutim, nismo uočili povezanost.

Studije koje se bave određivanjem kliničkih i patoloških prediktora pogoršanja bubrežne funkcije imaju veliki praktični značaj. Među kliničkim parametrima, značajni prediktori pogoršanja funkcije bubrega su povišene vrednosti kreatinina i uree u serumu pacijenata, kao i visoke vrednosti proteinurije, naročito one nefrotskog ranga [19],[26],[27]. Među ispitivanim kliničkim parametrima u našoj studiji, kao prediktori  pogoršanja bubrežne funkcije takođe su se izdvojile povišene vrednosti serumskog kreatinina i uree. U dosadašnjim istraživanjima je uočeno da proteinurija predstavlja prediktor lošeg ishoda [26],[28],[29]. Mi smo primetili da pacijenti koji su imali proteinuriju manju od 3 g/24 h, duže održavaju normalnu bubrežnu funkciju, međutim, proteinurija se nije izdvojila kao značajan prediktor pogoršanja bubrežne funkcije. Poznato je i da verovatnoća progresije bolesti bubrega u uznapredovale CKD stadijume značajno zavisi od patohistološke dijagnoze i stadijuma intersticijske fibroze [30], što zbog malog broja pacijenata u našoj studiji nije statistički ispitivano.

ZAKLJUČAK

Prisustvo NCAM ćelija u intersticijumu bubrega je karakteristika ranih faza hroničnih bolesti bubrega sa početnom intersticijskom fibrozom i blažim stepenom proteinurije. Vrednosti serumskog kreatinina i uree značajno su uticale na verovatnoću pogoršanja funkcije bubrega, te predstavljaju važne kliničke prediktore ulaska pacijenata u uznapredovale CKD stadijume.

  • Sukob interesa:
    Nije prijavljen.

Informacije

Decembar 2023

Strane 360-369

  • Ključne reči:
    NCAM eksprimirajuće ćelije, intersticijska fibroza, bubrežno oštećenje, prediktor
  • Primljen:
    13 Avgust 2023
  • Revidiran:
    06 Oktobar 2023
  • Prihvaćen:
    13 Oktobar 2023
  • Objavljen online:
    25 Decembar 2023
  • DOI:
  • Kako citirati ovaj članak:
    Mioljević A, Filipović I, Nikolić G, Janković A, Bogosavljević N, Đurić P, et al. Expression of the neural cell adhesion molecule in the renal interstitium in different stages of fibrosis. Serbian Journal of the Medical Chamber. 2023;4(4):358-67. doi: 10.5937/smclk4-46516
Autor za korespodenciju

Ana Mioljević
Institut za patologiju, Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu
Dr Subotića starijeg 1, 11129 Beograd, Srbija
Elektronska adresa: Ova adresa e-pošte je zaštićena od spambotova. Omogućite JavaScript u vašem brauzeru da biste je videli.


1. Rutishauser U, Acheson A, Hall AK, Mann DM, Sunshine J. The neural cell adhesion molecule (NCAM) as a regulator of cell-cell interactions. Science 1988 Apr 1;240(4848):53-7. doi: 10.1126/science.3281256. [CROSSREF]

2. Gordis C, Brunet JF. NCAM: structural diversity, function and regulation of expression. Semin Cell Biol 1992 Jun;3(3):189-97. doi: 10.1016/s1043- 4682(10)80015-7. [CROSSREF]

3. Klein G, Langegger M, Goridis C, Ekblom P. Neural cell adhesion molecules during embryonic induction and development of the kidney. Development. 1988 Apr;102(4):749-61. doi: 10.1242/dev.102.4.749. [CROSSREF]

4. Marković-Lipkovski J, Müller CA, Klein G, Flad T, Klatt T, Blaschke S, et al. Neural cell adhesion molecule expression on renal interstitial cells. Nephrol Dial Transplant. 2007 Jun;22(6):1558-66. doi: 10.1093/ndt/gfm006. [CROSSREF]

5. Meran S, Steadman R. Fibroblasts and myiofibroblasts in renal fibrosis. Int J Exp Path. 2011 Jun;92(3):158-67. doi: 10.1111/j.1365-2613.2011.00764.x. [CROSSREF]

6. Gollon A, Sheard P. Elderly mouse skeletal muscle fibres have a diminished capacity to upregulate NCAM production in response to denervation. Biogerontology. 2015 Dec;16(6):811-23. doi: 10.1007/s10522-015-9608-6. [CROSSREF]

7. Zeisberg M, Kalluri R. Physiology of the renal interstitium. Clin J Am Soc Nephrol. 2015 Oct 7;10(10):1831-40. doi: 10.2215/CJN.00640114. [CROSSREF]

8. Bahlmann FH, Kielstein JT, Haller H, Fliser D. Erythropoietin and progression of CKD. Kidney Int Suppl. 2007 Nov;(107):S21-5. doi: 10.1038/sj.ki.5002484. [CROSSREF]

9. Tanaka T, Nangaku M. Recent advances and clinical application of erythropoietin and erythropoiesis-stimulating agents. Exp Cell Res. 2012 May 15;318(9):1068-73. doi: 10.1016/j.yexcr.2012.02.035. [CROSSREF]

10. Životić M, Tampe B, Müller G, Müller C, Lipkovski A, Xu X, et al. Modulation of NCAM/FGFR1 signaling suppresses EMT program in human proximal tubular epithelial cells. PLoS One. 2018 Nov 1;13(11) doi: 10.1371/journal. pone.0206786. [CROSSREF]

11. National Kidney Foundation. Definition and classification of stages of chronic kidney disease. In: KDOQI Clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis. 2002 Feb;39(2 Suppl 1):S1-266.

12. Strutz F, Müller GA. Renal fibrosis and the origin of the renal fibroblast. Nephrol Dial Transplant. 2006 Dec;21(12):3368-70. doi: 10.1093/ndt/gfl199. [CROSSREF]

13. Strutz F, Zeisberg M. Renal fibroblasts and myofibroblasts in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2006 Nov;17(11):2992-8. doi: 10.1681/ ASN.2006050420. [CROSSREF]

14. Kiselyov VV, Skladchikova G, Hinsby AM, Jensen PH, Kulahin N, Soroka V, et al. Structural basis for a direct interaction between FGFR1 and NCAM and evidence for a regulatory role of ATP. Structure. 2003 Jun;11(6):691-701. doi: 10.1016/s0969-2126(03)00096-0. [CROSSREF]

15. Francavilla C, Cattaneo P, Berezin V, Bock E, Ami D, de Marco A, et al. The binding of NCAM to FGFR1 induces a specific cellular response mediated by receptor trafficking. J Cell Biol. 2009 Dec 28;187(7):1101-16. doi: 10.1083/ jcb.200903030. [CROSSREF]

16. Zeisberg M, Kalluri R. Cellular mechanisms of tissue fibrosis. 1. Common and organ-specific mechanisms associated with tissue fibrosis. Am J Physiol Cell Physiol. 2013 Feb 1;304(3):C216-25. doi: 10.1152/ajpcell.00328.2012. [CROSSREF]

17. Abbate M, Brown D, Bonventre JV. Expression of NCAM recapitulates tubulogenic development in kidneys recovering from acute ischemia. AJP – Renal Physiol. Am J Physiol. 1999 Sep;277(3):F454-63. doi: 10.1152/ajprenal.1999.277.3.F454. [CROSSREF]

18. Vansterthem D, Gossiaux A, Decleves AE, Caron N, Nonclercq D, Legrand A, et al. Expression of nestin,vimentin and NCAM by renal interstitial cells after ischemic tubular injury. J Biomed Biotechnol. 2010; 2010: 193259. doi: 10.1155/2010/193259. [CROSSREF]

19. Anderson S, Halter JB, Hazzard WR, Himmelfarb J, Horne FM, Kaysen GA, et al. Prediction, progression, and outcomes of chronic kidney disease in older adults. J Am Soc Nephrol 2009 Jun;20(6):1199-209. doi: 10.1681/ ASN.2008080860. [CROSSREF]

20. Luo Y, Wadhawan S, Greenfield A, Decato BE, Oseini AM, Collen R, et al. SOMAscan proteomics identifies serum biomarkers associated with liver fibrosis in patients with NASH. Hepatol Commun. 2021 Jan 20;5(5):760-73. doi: 10.1002/hep4.1670. [CROSSREF]

21. Ramos KS, Pool L, van Schie MS, Wijdeveld LFJM, van der Does WFB, Baks L, et al. Degree of fibrosis in human atrial tissue is not the hallmark driving AF. Cells. 2022 Jan 26;11(3):427. doi: 10.3390/cells11030427. [CROSSREF]

22. Serezani APM, Pascoalino BD, Bazzano JMR, Vowell KN, Tanjore H, Taylor CJ, et al. Multiplatform single-cell analysis identifies immune cell types enhanced in pulmonary fibrosis. Am J Respir Cell Mol Biol. 2022 Jul;67(1):50-60. doi: 10.1165/rcmb.2021-0418OC. [CROSSREF]

23. Lasagni A, Cadamuro M, Morana G, Fabris L, Strazzabosco M. Fibrocystic liver disease: novel concepts and translational perspectives. Transl Gastroenterol Hepatol. 2021 Apr 5;6:26. doi: 10.21037/tgh-2020-04. [CROSSREF]

24. Wang W, Shui L, Liu Y, Zheng M. C-kit, a double-edged sword in liver regeneration and diseases. Front Genet. 2021 Feb 2;12:598855. doi: 10.3389/fgene.2021.598855. [CROSSREF]

25. Chen Y, Gao WK, Shu YY, Ye J. Mechanisms of ductular reaction in non-alcoholic steatohepatitis. World J Gastroenterol. 2022 May 21;28(19):2088-99. doi:10.3748/wjg.v28.i19.2088. [CROSSREF]

26. Plantinga LC, Boulware LE, Coresh J, Stevens LA, Miller ER, Saran R, et al. Patient awareness of chronic kidney disease:trends and predictors. Arch Intern Med. 2008; 168(20):2268-75. doi: 10.1001/archinte.168.20.2268. [CROSSREF]

27. Couchoud C, Pozet N, Labeeuw M. Screening early renal failure: cut-off values for serum creatinine as an indicator of renal impairment. Kidney Int. 1999 May;55(5):1878-84. doi: 10.1046/j.1523-1755.1999.00411.x. [CROSSREF]

28. Blakeman T, Protheroe J, Chew-Graham C, Rogers A, Kennedy A. Understanding the management of early-stage chronic kidney disease in primary care: a qualitative study. Br J Gen Pract. 2012 Apr; 62(597):e233-42. doi: 10.3399/ bjgp12X636056. [CROSSREF]

29. Abrantes MM, Cardoso LSB, Lima EM, Penido Silva JM, Diniz JS, Bambirra EA, et al. Predictive factors of chronic kidney disease in primary focal segmental glomerulosclerosis. Pediatr Nephrol. 2006 Jul;21(7):1003-12. doi: 10.1007/ s00467-006-0138-y. [CROSSREF]

30. Životić M, Bogdanović R, Peco-Antić A, Paripović D, Stajić N, Vještica J, et al. Glomerular nestin expression: possible predictor of outcome of focal segmental glomerulosclerosis in children. Pediatr Nephrol. 2015; 30(1):79-90. doi: 10.1007/s00467-014-2893-5. [CROSSREF]


LITERATURA

1. Rutishauser U, Acheson A, Hall AK, Mann DM, Sunshine J. The neural cell adhesion molecule (NCAM) as a regulator of cell-cell interactions. Science 1988 Apr 1;240(4848):53-7. doi: 10.1126/science.3281256. [CROSSREF]

2. Gordis C, Brunet JF. NCAM: structural diversity, function and regulation of expression. Semin Cell Biol 1992 Jun;3(3):189-97. doi: 10.1016/s1043- 4682(10)80015-7. [CROSSREF]

3. Klein G, Langegger M, Goridis C, Ekblom P. Neural cell adhesion molecules during embryonic induction and development of the kidney. Development. 1988 Apr;102(4):749-61. doi: 10.1242/dev.102.4.749. [CROSSREF]

4. Marković-Lipkovski J, Müller CA, Klein G, Flad T, Klatt T, Blaschke S, et al. Neural cell adhesion molecule expression on renal interstitial cells. Nephrol Dial Transplant. 2007 Jun;22(6):1558-66. doi: 10.1093/ndt/gfm006. [CROSSREF]

5. Meran S, Steadman R. Fibroblasts and myiofibroblasts in renal fibrosis. Int J Exp Path. 2011 Jun;92(3):158-67. doi: 10.1111/j.1365-2613.2011.00764.x. [CROSSREF]

6. Gollon A, Sheard P. Elderly mouse skeletal muscle fibres have a diminished capacity to upregulate NCAM production in response to denervation. Biogerontology. 2015 Dec;16(6):811-23. doi: 10.1007/s10522-015-9608-6. [CROSSREF]

7. Zeisberg M, Kalluri R. Physiology of the renal interstitium. Clin J Am Soc Nephrol. 2015 Oct 7;10(10):1831-40. doi: 10.2215/CJN.00640114. [CROSSREF]

8. Bahlmann FH, Kielstein JT, Haller H, Fliser D. Erythropoietin and progression of CKD. Kidney Int Suppl. 2007 Nov;(107):S21-5. doi: 10.1038/sj.ki.5002484. [CROSSREF]

9. Tanaka T, Nangaku M. Recent advances and clinical application of erythropoietin and erythropoiesis-stimulating agents. Exp Cell Res. 2012 May 15;318(9):1068-73. doi: 10.1016/j.yexcr.2012.02.035. [CROSSREF]

10. Životić M, Tampe B, Müller G, Müller C, Lipkovski A, Xu X, et al. Modulation of NCAM/FGFR1 signaling suppresses EMT program in human proximal tubular epithelial cells. PLoS One. 2018 Nov 1;13(11) doi: 10.1371/journal. pone.0206786. [CROSSREF]

11. National Kidney Foundation. Definition and classification of stages of chronic kidney disease. In: KDOQI Clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis. 2002 Feb;39(2 Suppl 1):S1-266.

12. Strutz F, Müller GA. Renal fibrosis and the origin of the renal fibroblast. Nephrol Dial Transplant. 2006 Dec;21(12):3368-70. doi: 10.1093/ndt/gfl199. [CROSSREF]

13. Strutz F, Zeisberg M. Renal fibroblasts and myofibroblasts in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2006 Nov;17(11):2992-8. doi: 10.1681/ ASN.2006050420. [CROSSREF]

14. Kiselyov VV, Skladchikova G, Hinsby AM, Jensen PH, Kulahin N, Soroka V, et al. Structural basis for a direct interaction between FGFR1 and NCAM and evidence for a regulatory role of ATP. Structure. 2003 Jun;11(6):691-701. doi: 10.1016/s0969-2126(03)00096-0. [CROSSREF]

15. Francavilla C, Cattaneo P, Berezin V, Bock E, Ami D, de Marco A, et al. The binding of NCAM to FGFR1 induces a specific cellular response mediated by receptor trafficking. J Cell Biol. 2009 Dec 28;187(7):1101-16. doi: 10.1083/ jcb.200903030. [CROSSREF]

16. Zeisberg M, Kalluri R. Cellular mechanisms of tissue fibrosis. 1. Common and organ-specific mechanisms associated with tissue fibrosis. Am J Physiol Cell Physiol. 2013 Feb 1;304(3):C216-25. doi: 10.1152/ajpcell.00328.2012. [CROSSREF]

17. Abbate M, Brown D, Bonventre JV. Expression of NCAM recapitulates tubulogenic development in kidneys recovering from acute ischemia. AJP – Renal Physiol. Am J Physiol. 1999 Sep;277(3):F454-63. doi: 10.1152/ajprenal.1999.277.3.F454. [CROSSREF]

18. Vansterthem D, Gossiaux A, Decleves AE, Caron N, Nonclercq D, Legrand A, et al. Expression of nestin,vimentin and NCAM by renal interstitial cells after ischemic tubular injury. J Biomed Biotechnol. 2010; 2010: 193259. doi: 10.1155/2010/193259. [CROSSREF]

19. Anderson S, Halter JB, Hazzard WR, Himmelfarb J, Horne FM, Kaysen GA, et al. Prediction, progression, and outcomes of chronic kidney disease in older adults. J Am Soc Nephrol 2009 Jun;20(6):1199-209. doi: 10.1681/ ASN.2008080860. [CROSSREF]

20. Luo Y, Wadhawan S, Greenfield A, Decato BE, Oseini AM, Collen R, et al. SOMAscan proteomics identifies serum biomarkers associated with liver fibrosis in patients with NASH. Hepatol Commun. 2021 Jan 20;5(5):760-73. doi: 10.1002/hep4.1670. [CROSSREF]

21. Ramos KS, Pool L, van Schie MS, Wijdeveld LFJM, van der Does WFB, Baks L, et al. Degree of fibrosis in human atrial tissue is not the hallmark driving AF. Cells. 2022 Jan 26;11(3):427. doi: 10.3390/cells11030427. [CROSSREF]

22. Serezani APM, Pascoalino BD, Bazzano JMR, Vowell KN, Tanjore H, Taylor CJ, et al. Multiplatform single-cell analysis identifies immune cell types enhanced in pulmonary fibrosis. Am J Respir Cell Mol Biol. 2022 Jul;67(1):50-60. doi: 10.1165/rcmb.2021-0418OC. [CROSSREF]

23. Lasagni A, Cadamuro M, Morana G, Fabris L, Strazzabosco M. Fibrocystic liver disease: novel concepts and translational perspectives. Transl Gastroenterol Hepatol. 2021 Apr 5;6:26. doi: 10.21037/tgh-2020-04. [CROSSREF]

24. Wang W, Shui L, Liu Y, Zheng M. C-kit, a double-edged sword in liver regeneration and diseases. Front Genet. 2021 Feb 2;12:598855. doi: 10.3389/fgene.2021.598855. [CROSSREF]

25. Chen Y, Gao WK, Shu YY, Ye J. Mechanisms of ductular reaction in non-alcoholic steatohepatitis. World J Gastroenterol. 2022 May 21;28(19):2088-99. doi:10.3748/wjg.v28.i19.2088. [CROSSREF]

26. Plantinga LC, Boulware LE, Coresh J, Stevens LA, Miller ER, Saran R, et al. Patient awareness of chronic kidney disease:trends and predictors. Arch Intern Med. 2008; 168(20):2268-75. doi: 10.1001/archinte.168.20.2268. [CROSSREF]

27. Couchoud C, Pozet N, Labeeuw M. Screening early renal failure: cut-off values for serum creatinine as an indicator of renal impairment. Kidney Int. 1999 May;55(5):1878-84. doi: 10.1046/j.1523-1755.1999.00411.x. [CROSSREF]

28. Blakeman T, Protheroe J, Chew-Graham C, Rogers A, Kennedy A. Understanding the management of early-stage chronic kidney disease in primary care: a qualitative study. Br J Gen Pract. 2012 Apr; 62(597):e233-42. doi: 10.3399/ bjgp12X636056. [CROSSREF]

29. Abrantes MM, Cardoso LSB, Lima EM, Penido Silva JM, Diniz JS, Bambirra EA, et al. Predictive factors of chronic kidney disease in primary focal segmental glomerulosclerosis. Pediatr Nephrol. 2006 Jul;21(7):1003-12. doi: 10.1007/ s00467-006-0138-y. [CROSSREF]

30. Životić M, Bogdanović R, Peco-Antić A, Paripović D, Stajić N, Vještica J, et al. Glomerular nestin expression: possible predictor of outcome of focal segmental glomerulosclerosis in children. Pediatr Nephrol. 2015; 30(1):79-90. doi: 10.1007/s00467-014-2893-5. [CROSSREF]

1. Rutishauser U, Acheson A, Hall AK, Mann DM, Sunshine J. The neural cell adhesion molecule (NCAM) as a regulator of cell-cell interactions. Science 1988 Apr 1;240(4848):53-7. doi: 10.1126/science.3281256. [CROSSREF]

2. Gordis C, Brunet JF. NCAM: structural diversity, function and regulation of expression. Semin Cell Biol 1992 Jun;3(3):189-97. doi: 10.1016/s1043- 4682(10)80015-7. [CROSSREF]

3. Klein G, Langegger M, Goridis C, Ekblom P. Neural cell adhesion molecules during embryonic induction and development of the kidney. Development. 1988 Apr;102(4):749-61. doi: 10.1242/dev.102.4.749. [CROSSREF]

4. Marković-Lipkovski J, Müller CA, Klein G, Flad T, Klatt T, Blaschke S, et al. Neural cell adhesion molecule expression on renal interstitial cells. Nephrol Dial Transplant. 2007 Jun;22(6):1558-66. doi: 10.1093/ndt/gfm006. [CROSSREF]

5. Meran S, Steadman R. Fibroblasts and myiofibroblasts in renal fibrosis. Int J Exp Path. 2011 Jun;92(3):158-67. doi: 10.1111/j.1365-2613.2011.00764.x. [CROSSREF]

6. Gollon A, Sheard P. Elderly mouse skeletal muscle fibres have a diminished capacity to upregulate NCAM production in response to denervation. Biogerontology. 2015 Dec;16(6):811-23. doi: 10.1007/s10522-015-9608-6. [CROSSREF]

7. Zeisberg M, Kalluri R. Physiology of the renal interstitium. Clin J Am Soc Nephrol. 2015 Oct 7;10(10):1831-40. doi: 10.2215/CJN.00640114. [CROSSREF]

8. Bahlmann FH, Kielstein JT, Haller H, Fliser D. Erythropoietin and progression of CKD. Kidney Int Suppl. 2007 Nov;(107):S21-5. doi: 10.1038/sj.ki.5002484. [CROSSREF]

9. Tanaka T, Nangaku M. Recent advances and clinical application of erythropoietin and erythropoiesis-stimulating agents. Exp Cell Res. 2012 May 15;318(9):1068-73. doi: 10.1016/j.yexcr.2012.02.035. [CROSSREF]

10. Životić M, Tampe B, Müller G, Müller C, Lipkovski A, Xu X, et al. Modulation of NCAM/FGFR1 signaling suppresses EMT program in human proximal tubular epithelial cells. PLoS One. 2018 Nov 1;13(11) doi: 10.1371/journal. pone.0206786. [CROSSREF]

11. National Kidney Foundation. Definition and classification of stages of chronic kidney disease. In: KDOQI Clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis. 2002 Feb;39(2 Suppl 1):S1-266.

12. Strutz F, Müller GA. Renal fibrosis and the origin of the renal fibroblast. Nephrol Dial Transplant. 2006 Dec;21(12):3368-70. doi: 10.1093/ndt/gfl199. [CROSSREF]

13. Strutz F, Zeisberg M. Renal fibroblasts and myofibroblasts in chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2006 Nov;17(11):2992-8. doi: 10.1681/ ASN.2006050420. [CROSSREF]

14. Kiselyov VV, Skladchikova G, Hinsby AM, Jensen PH, Kulahin N, Soroka V, et al. Structural basis for a direct interaction between FGFR1 and NCAM and evidence for a regulatory role of ATP. Structure. 2003 Jun;11(6):691-701. doi: 10.1016/s0969-2126(03)00096-0. [CROSSREF]

15. Francavilla C, Cattaneo P, Berezin V, Bock E, Ami D, de Marco A, et al. The binding of NCAM to FGFR1 induces a specific cellular response mediated by receptor trafficking. J Cell Biol. 2009 Dec 28;187(7):1101-16. doi: 10.1083/ jcb.200903030. [CROSSREF]

16. Zeisberg M, Kalluri R. Cellular mechanisms of tissue fibrosis. 1. Common and organ-specific mechanisms associated with tissue fibrosis. Am J Physiol Cell Physiol. 2013 Feb 1;304(3):C216-25. doi: 10.1152/ajpcell.00328.2012. [CROSSREF]

17. Abbate M, Brown D, Bonventre JV. Expression of NCAM recapitulates tubulogenic development in kidneys recovering from acute ischemia. AJP – Renal Physiol. Am J Physiol. 1999 Sep;277(3):F454-63. doi: 10.1152/ajprenal.1999.277.3.F454. [CROSSREF]

18. Vansterthem D, Gossiaux A, Decleves AE, Caron N, Nonclercq D, Legrand A, et al. Expression of nestin,vimentin and NCAM by renal interstitial cells after ischemic tubular injury. J Biomed Biotechnol. 2010; 2010: 193259. doi: 10.1155/2010/193259. [CROSSREF]

19. Anderson S, Halter JB, Hazzard WR, Himmelfarb J, Horne FM, Kaysen GA, et al. Prediction, progression, and outcomes of chronic kidney disease in older adults. J Am Soc Nephrol 2009 Jun;20(6):1199-209. doi: 10.1681/ ASN.2008080860. [CROSSREF]

20. Luo Y, Wadhawan S, Greenfield A, Decato BE, Oseini AM, Collen R, et al. SOMAscan proteomics identifies serum biomarkers associated with liver fibrosis in patients with NASH. Hepatol Commun. 2021 Jan 20;5(5):760-73. doi: 10.1002/hep4.1670. [CROSSREF]

21. Ramos KS, Pool L, van Schie MS, Wijdeveld LFJM, van der Does WFB, Baks L, et al. Degree of fibrosis in human atrial tissue is not the hallmark driving AF. Cells. 2022 Jan 26;11(3):427. doi: 10.3390/cells11030427. [CROSSREF]

22. Serezani APM, Pascoalino BD, Bazzano JMR, Vowell KN, Tanjore H, Taylor CJ, et al. Multiplatform single-cell analysis identifies immune cell types enhanced in pulmonary fibrosis. Am J Respir Cell Mol Biol. 2022 Jul;67(1):50-60. doi: 10.1165/rcmb.2021-0418OC. [CROSSREF]

23. Lasagni A, Cadamuro M, Morana G, Fabris L, Strazzabosco M. Fibrocystic liver disease: novel concepts and translational perspectives. Transl Gastroenterol Hepatol. 2021 Apr 5;6:26. doi: 10.21037/tgh-2020-04. [CROSSREF]

24. Wang W, Shui L, Liu Y, Zheng M. C-kit, a double-edged sword in liver regeneration and diseases. Front Genet. 2021 Feb 2;12:598855. doi: 10.3389/fgene.2021.598855. [CROSSREF]

25. Chen Y, Gao WK, Shu YY, Ye J. Mechanisms of ductular reaction in non-alcoholic steatohepatitis. World J Gastroenterol. 2022 May 21;28(19):2088-99. doi:10.3748/wjg.v28.i19.2088. [CROSSREF]

26. Plantinga LC, Boulware LE, Coresh J, Stevens LA, Miller ER, Saran R, et al. Patient awareness of chronic kidney disease:trends and predictors. Arch Intern Med. 2008; 168(20):2268-75. doi: 10.1001/archinte.168.20.2268. [CROSSREF]

27. Couchoud C, Pozet N, Labeeuw M. Screening early renal failure: cut-off values for serum creatinine as an indicator of renal impairment. Kidney Int. 1999 May;55(5):1878-84. doi: 10.1046/j.1523-1755.1999.00411.x. [CROSSREF]

28. Blakeman T, Protheroe J, Chew-Graham C, Rogers A, Kennedy A. Understanding the management of early-stage chronic kidney disease in primary care: a qualitative study. Br J Gen Pract. 2012 Apr; 62(597):e233-42. doi: 10.3399/ bjgp12X636056. [CROSSREF]

29. Abrantes MM, Cardoso LSB, Lima EM, Penido Silva JM, Diniz JS, Bambirra EA, et al. Predictive factors of chronic kidney disease in primary focal segmental glomerulosclerosis. Pediatr Nephrol. 2006 Jul;21(7):1003-12. doi: 10.1007/ s00467-006-0138-y. [CROSSREF]

30. Životić M, Bogdanović R, Peco-Antić A, Paripović D, Stajić N, Vještica J, et al. Glomerular nestin expression: possible predictor of outcome of focal segmental glomerulosclerosis in children. Pediatr Nephrol. 2015; 30(1):79-90. doi: 10.1007/s00467-014-2893-5. [CROSSREF]


© Sva prava zadržana. Lekarska komora Srbije.

Skoči na vrh