Vodič evropskog respiratornog udruženja u lečenju sarkoidoze: klinički pristup i predlozi

Sarkoidoza može da zahvati bilo koji organ i time dovede do značajnog narušavanja kvaliteta života, čak i porasta mortaliteta. Neurosarkoidoza, sarkoidoza srca i fibroza pluća u sklopu sarkoidoze pluća su oblici sarkoidoze koji imaju najvišu stopu smrtnosti, ali i najmanju stopu odgovora na dosadašnju terapiju. Grupa eksperata iz oblasti sarkoidoze, uz podršku Evropskog respiratornog udruženja, kreirala je vodič za lečenje najčešćih oblika sarkoidoze, te dala predloge za dalja ispitivanja u cilju kreiranja novih terapijskih protokola. Dokazi su dobijeni pregledom dosadašnje literature. Cilj ovog rada je približavanje ovih smernica lekarima u svakodnevnoj kliničkoj praksi, kako bi se poboljšao kvalitet života kod obolelih i smanjio mortalitet od sarkoidoze.

UVOD

I pored dosadašnjih ispitivanja, sarkoidoza predstavlja bolest nepoznate etiologije i nepredvidivog toka [1]. Iako je najčešći oblik sarkoidoze akutna plućna sarkoidoza, kod koje može da dođe do spontane regresije, hronična plućna sarkoidoza i ekstrapulmonalna sarkoidoza (posebno neurosarkoidoza i sarkoidoza srca) dovode do značajnog narušavanja kvaliteta života, kao i porasta mortaliteta [2]. Kortikosteroidi i dalje predstavljaju prvu liniju terapije u lečenju simptomatske forme bolesti, a u njihovoj primeni postoje dva problema: 1) određene forme bolesti ne reaguju na primenu kortikosteroida, i 2) dugotrajna upotreba kortikosteroida dovodi do razvoja značajnih neželjenih efekata [3]. Uzimajući u obzir sve ove faktore, Evropsko respiratorno udruženje (ERS), globalno udruženje zdravstvenih radnika koje ima za cilj edukaciju i unapređenje znanja iz oblasti respiratorne medicine, donelo je nove smernice u lečenju sarkoidoze [4]. Cilj ovog rada je pregled novih smernica ERS-a, te namera da se one učine dostupnim što većem broju lekara.

METODOLOŠKI PRISTUP

Smernice je kreirala grupa eksperata na čelu sa R.Baughman i D.Valeyre. Njeni članovi su specijalisti i istraživači sa višegodišnjim iskustvom u lečenju sarkoidoze, kao i pacijenti oboleli od sarkoidoze. Metodologija je zasnovana na GRADE strukturi, koja se bazira na rangiranju postojećih preporuka, njihovoj proceni, razvoju novih preporuka i njihovoj evaluaciji u kliničkoj praksi [5]. Grupa eksperata je razvila ukupno osam PICO (patients, interventions, comparison, outcomes) pitanja iz kojih je kreirala 12 preporuka za 7 PICO pitanja (Tabela 1). PICO pitanja su formirali eksperati i tiču se prepreka prisutnih u lečenju sarkoidoze, dok su odgovori dobijeni pregledom medicinski relevantne literature, te su bazirani na medicini zasnovanoj na dokazima. Pored preporuka, grupa eksperata je dala i informacije o primeni alternativnih tretmana, u slučajevima kada nije postojalo dovoljno dokaza za samu preporuku. Oblasti kojima je dat značaj su sarkoidoza pluća, sarkoidoza kože, sarkoidoza srca, neurosarkoidoza, zamor u sarkoidozi i sarkoidozom posredovana neuropatija malih vlakana. Protokoli zasnovani na preporukama kreirani su za svaku od oblasti. Važno je napomenuti da su prethodne smernice kreirane 1999. godine u saradnji ERS-a, Američkog torakalnog udruženja (ATS) i Svetske organizacije za sarkoidozu i druge granulomatozne bolesti (WASOG), ali da je vremenom akcenat stavljen na dva ključna faktora: rizik od trajnog oštećenja funkcije organa ili smrti i narušavanje kvaliteta života [6],[7]. Ova dva faktora su stavljena u prvu liniju prilikom odabira terapije, prevashodno uvođenja antiinflamatorne terapije u cilju prevencije ovih neželjenih događaja. Grupa eksperata se prilikom kreiranja smernica oslanjala na davanje preporuka za antiinflamatornu terapiju (Tabela 2), s obzirom na to da terapija komplikacije same sarkoidoze (transplantacija pluća, hidrocefalus, ugradnja pejsmejkera zbog poremećaja ritma) zbrinjava bez posebnih ograničenja u odnosu na iste komplikacije druge etiologije [8],[9].

Tabela 1. PICO pitanja.

Tabela 2. Imunomodulatorni lekovi u sarkoidozi

FORME BOLESTI

Sarkoidoza pluća

Najčešća forma bolesti je sarkoidoza pluća. Budući da je već dokazano da razvoj plućne fibroze ili plućne hipertenzije predstavlja glavne faktore za mortalitet u ovoj formi bolesti, za osnov lečenja uzeto je održavanje ravnoteže između kontrole aktivnosti bolesti sa jedne strane, i neželjenih efekata terapije sa druge strane [10],[11]. Pored porasta mortaliteta, nemali broj pacijenata ima značajno narušen kvalitet života usled prisustva tegoba vezanih za simptome respiratornog sistema, koje takođe treba uzeti u obzir prilikom odabira vrste i trajanja terapije. U proceni bolesti koriste se ispitivanja disajne funkcije (spirometrija, difuzijski kapacitet pluća za CO), radiografija (RTG) i kompjuterizovana tomografija (CT) grudnog koša. Ultrasonografija srca se primenjuje ukoliko postoji sumnja na razvoj plućne hipertenzije, usled oštećenja plućnog parenhima [12].

Iakoje određeni broj obolelih od sarkoidoze pluća asimptomatski, dosadašnje studije su pokazale da uvođenje oralnih kortikosteroida dovodi do poboljšanja/ stabilizacije disajne funkcije, kao i unapređenja disajne funkcije [13]. Parenteralna primena kortikosteroida nije pokazala značajnije benefite u odnosu na oralnu primenu [14]. Takođe, inhalatorna primena kortikosteroida nije dovela do značajnih benefita [15]. Studije su pokazale najpotentniji efekat kortikosteroidne terapije u ranim fazama bolesti, dok bi samo trajanje terapije trebalo da bude između 3 i 6 meseci. Trajanje terapije kraće od 3 meseca povezano je sa recidiviranjem bolesti, dok terapija duža od 6 meseci dovodi do porasta rizika od neželjenih efekata kortikosteroidne terapije [13]. Inicijalno se savetuje primena 20mg prednizona, uz korekciju doze u zavisnosti od simptoma, biomarkera, radiografije grudnog koša, disajne funkcije i neželjenih reakcija kortikosteroidne terapije.

Ukoliko se ne postigne kontrola bolesti ili ukoliko dođe do značajnih neželjenih efekata kortikosteroidne terapije, savetuje se uvođenje metotreksata u terapiju, kako bi se održala disajna funkcija i kvalitet života. Potrebno je napomenuti da metotreksat nije pokazao značajnije poboljšanje disajne funkcije u monoterapiji, ali, u kombinaciji sa kortikosteroidnom terapijom, omogućava smanjenje doze kortikosteroida i time smanjuje rizik od nastanka komplikacija terapije [16],[17]. Kada je reč o drugim imunomodulatorima, jedino se infliksimab pokazao korisnim, i to u lečenju hronične plućne sarkoidoze koja nije reagovala na primenu kortikosteroida i/ili metotreksata [18]. Drugi imunomodulatori (azatioprin, leflunomid, mikofenolat mofetil, hidroksihlorokin) su takođe pokazali benefite, ali su neophodne veće studije sa jasnijim komparacijama, kako bi zauzeli značajnije mesto u terapiji [19]. Potencijalno mesto u lečenju mogu da imaju i oralni antifibrotici nintedanib i pirfenidon, kao i inhibitori faktora nekroze tumora (TNF) i njihovi biosimilari, ali je njihova primena i dalje u domenu teorije [20]. Ukoliko bi se dokazala efikasnost oralnih antifibrotika, njihova primena bi najpre bila u domenu četvrtog stadijuma sarkoidoze pluća, odnosno plućne fibroze u sklopu sarkoidoze, s obzirom na to da ta forma poseduje sve karakteristike progresivne plućne fibroze: pogoršanje kliničke slike i disajne funkcije u jedinici vremena, karakteristične promene opisane na kompjuterizovanoj tomografiji visoke rezolucije, i značajan porast mortaliteta [21]. Oralni antifibrotik nintedanib se već primenjuje u lečenju plućne fibroze u sklopu sistemskih bolesti vezivnog tkiva, te je moguće očekivati i efekat u lečenju četvrtog stadijuma sarkoidoze pluća [22].

Sarkoidoza kože

Kutana zahvaćenost je prisutna u oko 30% obolelih od sarkoidoze i najčešće predstavlja prve znake bolesti [23]. Stepen zahvaćenosti i tipovi promena su značajno varijabilni i dovode pre svega do narušavanja kvaliteta života. Baš zbog varijabilnosti u distribuciji, lečenje se primarno fokusira na estetski značajne lezije, te je moguća i lokalna, odnosno topikalna, primena terapije [24]. Tendencija spontane remisije je mala, te je, ukoliko se lokalnom terapijom ne postigne remisija, neophodna sistemska primena imunomodulatora. Pregledom dostupne literature, dolazi se do zaključka da monoterapija kortikosteroidima često ne dovodi do zadovoljavajuće kontrole bolesti, te je često neophodno kombinovanje sa drugim imunomodulatorima. Topikalna terapija kortikosteroidima savetuje se u lečenju lokalizovanih, pojedinačnih lezija po tipu plakova i papula, ali se ipak često viđaju recidivi. U slučaju opsežnijih lezija, ili hroničnih lezija tipa lupus pernio, neophodno je kombinovanje oralnih kortikosteroida sa nekim od drugih imunomodulatora, od kojih se daje prednost hlorokinu, hidroksihlorokinu i metotreksatu [25]. Ukoliko primena kortikosteroida, samostalno ili u kombinaciji sa drugim imunomodulatorima, ne postigne kontrolu bolesti, savetuje se primena infliksimaba. Treba napomenuti da su prilikom primene infliksimaba pacijenti podložniji infekcijama, kao i da su prisutne ozbiljne alergijske reakcije prilikom primene leka [26],[27]. Svakako dostupnost kožnih promena značajno olakšava razvoj novih terapijskih agenasa, te se mogu očekivati novi modaliteti.

Sarkoidoza srca

Manifestna sarkoidoza srca se javlja u malom broju obolelih od sarkoidoze, ali se pretpostavlja da je prisutna i u do 30% svih slučajeva [28]. Najčešće se klinički manifestuje kao različiti poremećaji ritma, od ektopičnih žarišta, do blokova u sprovođenju [29]. Dosadašnje studije su pokazale smanjenje mortaliteta ukoliko se pacijentima ordiniraju kortikosteroidi u manifestnoj fazi bolesti, pogotovo ako se radi o atrioventrikularnim blokovima usled sarkoidoze. Trenutno ne postoje jasni dokazi za benefite kombinovane terapije kortikosteroida sa imunomodulatorima (metotreksat, azatioprin, mikofenolat mofetil, leflunomid i ciklofosfamid) u odnosu na monoterapiju kortikosteroidima [30]. Takođe, doze kortikosteroida veće od 0.5mg/kg nisu pokazale benefite u odnosu na doze ispod 0.5mg/kg, ali su bile povezane sa većim brojem neželjenih efekata kortikosteroidne terapije. U sarkoidozi srca, inflamacija unutar miokarda dovodi do, sa jedne strane fizičke kompresije miocita granulomima, i do toksičnog efekta oslobođenih medijatora inflamacije sa druge strane. Direktna posledica je uvećanje srčanih šupljina, pre svega leve komore, što dovodi do porasta mortaliteta, te supresija inflamacije koju izazivaju kortikosteroidi direktno smanjuje ove neželjene događaje [31],[32],[33]. U slučaju refraktorne bolesti, moguća je primena anti-TNF antitela [34].

Neurosarkoidoza

Klinička slika sarkoidoze je značajno varijabilna, imajući u vidu da se granulomi mogu javiti u bilo kom delu nervnog sistema [35]. Neurosarkoidoza je praktično uvek simptomatična, te je neophodno što pre započeti sa lečenjem [36]. U prvoj liniji se savetuje primena kortikosteroida, potom kombinacija sa, pre svega, metotreksatom, dok se infliksimab savetuje ukoliko se ne postigne kontrola bolesti. Ovi saveti su bazirani na više varijabli: kliničkom poboljšanju, progresiji bolesti, kvalitetu života, i neželjenim reakcijama na terapiju. Pregledom literature pokazano je da je učestalost recidiva značajno niža kod pacijenata na terapiji kortikosteroidima u odnosu na one bez terapije. Kombinovana primena kortikosteroida sa drugom terapijom (metotreksat, azatioprin, mikofenolat mofetil) je pokazala manji stepen recidiva u odnosu na monoterapiju kortikosteroidima. Studije su pokazale i da monoterapija kortikosteroidima ima bolji efekat u odnosu na monoterapiju drugim imunomodulatorima, te se može zaključiti da su kortikosteroidi ipak primarni terapijski agens za kontrolu bolesti [37]. Infliksimab je u retrospektivnim studijama pokazao efikasnost u poboljšanju radiografskog nalaza na magnetnoj rezonanci endokranijuma, kao i smanjenje tegoba, ali su i dalje potrebne prospektivne studije koje bi to definitivno i potvrdile. Takođe, kombinovana primena infliksimaba i visokih doza kortikosteroida predstavljaju potencijalno značajnu kombinaciju, jer bi se njihovom kombinacijom mogao smanjiti neželjeni efekat visokih doza kortikosteroida [35],[36]. Velika prepreka u ispitivanju terapije neurosarkoidoze predstavlja njena relativna retkost, te će biti potrebne multicentrične studije.

Neuropatija malih vlakana

Poseban entitet predstavlja neuropatija malih vlakana (SFN-small fiber neuropathy). SFN se retko javlja kao samostalni entitet, a u patofiziološkoj osnovi je gubitak tankih mijelinizovanih i nemijelinizovanih nervnih vlakana, što dovodi do poremećaja senzibiliteta, bolnih sindroma i poremećaja autonomnog nervnog sistema. S obzirom na različitu kliničku prezentaciju, koja može biti i posledica drugih bolesti, kao i odsustvo zlatnog standarda za dijagnostiku, smatra se da veliki broj slučajeva SFN-a biva nedijagnostikovan [38]. Upravo zbog ovih poteškoća u otkrivanju SFN-a, grupa preporuka ne može dati jasne smernice za lečenje. Monoklonalna TNF antitela se primenjuju u lečenju SFN-a u drugim etiologijama, sa relativno dobrim uspehom, te njihova primena u sarkoidozi zahteva dalja ispitivanja. Svakako je prethodno neophodno jasno definisati kriterijume za dijagnostikovanje SFN u sarkoidozi, kao i skrenuti pažnju kliničarima na ovaj entitet [39].

Zamor

Pod zamorom u sarkoidozi podrazumeva se zamor koji nije posledica zahvaćenosti bilo kog organa. On predstavlja jedan od najčešćih simptoma i odgovoran je za značajno smanjenje kvaliteta života, a može biti prisutan i kod potpune regresije bolesti [41],[42]. Mehanizam nastanka zamora još uvek nije jasan, te je neophodno isključiti druge potencijalne uzroke. Takođe, s obzirom da je zamor čisto subjektivan simptom, javila se potreba za razvijanjem posebnih upitnika sa idejom da se kvantifikuje i tako olakša interpretacija i odluka o lečenju. Za razliku od prethodno prikazanih smernica, ovde grupa eksperata stavlja akcenat na pulmološku rehabilitaciju uz primenu metilfenidata ili armodafinila ukoliko se rehabilitacijom ne postigne poboljšanje simptoma. Medikamentozna terapija ima značajno ograničenje u vidu neželjenih efekata (insomnija, razvijanje zavisnosti, anksioznost), te su i studijski podaci o njenoj efikasnosti dosta ograničeni [42],[43]. Glavno ograničenje u davanju snažnijih preporuka jeste odsustvo znanja o dugoročnoj efikasnosti terapije, kako medikamentozne, tako i fizikalne, te su pre svega potrebne dugoročne prospektivne studije.

ZAKLJUČAK

Varijabilnost u kliničkoj slici sarkoidoze i dalje predstavlja izazov u kliničkoj praksi. Hronična plućna forma, fibroza pluća ili ekstrapulmonalne forme sarkoidoze (pre svega neurosarkoidoza i sarkoidoza srca) značajno narušavaju kvalitet života i povećavaju mortalitet obolelih. Grupa eksperata ERS-a sagledala je najčešće probleme u lečenju sarkoidoze u kliničkoj praksi i, oslanjajući se na dosadašnja istraživanja, definisala terapijske protokole za lečenje najčešćih oblika sarkoidoze, te predložila potencijalne pravce istraživanja novih terapijskih modaliteta.