Skip to main content
  • Trg Nikole Pašića br. 7, sprat IV, 11000 Beograd
  • info@smj.rs

logo bez bolda opt

Pregledni rad

Preispitivanje uloge magnezijuma u istraživanjima epilepsije i zbrinjavanju pacijenata sa epilepsijom

Marija Stanojević1, Miro Parezanović1,2, Aneta Popović1, Svetolik Spasić1, Srđan Lopičić1, Vladimir Nedeljkov1, Zorica Jovanović3, Sonja Vučković4
  • Univerzitet u Beogradu, Medicinski fakultet, Institut za patološku fiziologiju, Beograd, Srbija
  • Institut za zdravstvenu zaštitu majke i deteta Srbije ,,Dr Vukan Čupić“, Beograd, Srbija
  • Univerzitet u Kragujevcu, Fakultet medicinskih nauka, Odeljenje za patološku fiziologiju, Kragujevac, Srbija
  • Univerzitet u Beogradu, Medicinski fakultet, Institut za farmakologiju, kliničku farmakologiju i toksikologiju, Beograd, Srbija

SAŽETAK

Magnezijum je mineral bioesencijalan za ekscitabilna tkiva, koji pokazuje višestruka neuroaktivna dejstva. Jon Mg2+ stabilizuje ekscitabilne membrane. Epilepsija je jedna od najčešćih hroničnih neuroloških bolesti koju odlikuje spontano ponavljanje neprovociranih epileptičkih napada. Njihovi mehanizmi nastanka nisu potpuno rasvetljeni. Pregled literature o ulozi magnezijuma u bazičnim i kliničkim istraživanjima epilepsije napravljen je da bi se rasvetlio značaj nedostatka magnezijuma u nastanku epileptičke hiperekscitabilnosti mozga, kao i značaj primene preparata magnezijuma u zbrinjavanju pacijenata sa epilepsijom.

Potrebe neurona za magnezijumom su velike. Njegova koncentracija u likvoru je veća nego u serumu. U eksperimentalnim istraživanjima epilepsije perfuzija isečaka hipokampusa veštačkim likvorom sa niskim sadržajem Mg2+ predstavlja često korišćen animalni model spontano indukovane epileptiformne aktivnosti. Deficit Mg2+ kao elektrolitni disbalans često ostaje klinički neprepoznat, i često se previdi kod bolesnika sa epilepsijom. Nivo Mg2+ u likvoru i serumu pacijenata sa epilepsijom niži je nego u zdravih kontrola. Кod njih hipomagnezijemija povećava učestalost epileptičkih napada, a u farmakorezistentnoj bolesti povećava rizik od naprasne, neočekivane smrti. Peroralna suplementacija magnezijumom pomaže u boljoj kontroli napada. Antikonvulzivno dejstvo parenteralnih preparata Mg2+ koristi se za suzbijanje napada u pojedinim epileptičkim encefalopatijama kod odraslih i dece (u eklampsiji, uremiji, porfiriji, febrilnim napadima, infantilnim spazmima). Infuzije magnezijuma pomažu i u kontroli epileptičkog statusa.

Subklinički deficit magnezijuma, veoma čest u opštoj populaciji, u epilepsiji može da deluje kao faktor koji doprinosi pojavi epileptičkih napada. Stoga je kod bolesnika sa epilepsijom potrebno proveriti magnezijumski status. Pregled literature pokazuje da magnezijum predstavlja jednostavno antiepileptičko sredstvo čiji terapijski potencijal prevazilazi njegovu aktuelnu kliničku primenu za ovu indikaciju.


UVOD

Epilepsija je hronična bolest centralnog nervnog sistema koju odlikuju ponavljanja iznenadnih reverzibilnih epizoda disfunkcije mozga, koje se odvijaju po stereotipnom obrascu. Ovakve epizode su označene kao epileptički napadi, a nastaju spontano kao rezultat naglog i prekomernog generalizovanog ili fokalnog električnog pražnjenja neurona u sivoj masi mozga. Epileptički napadi se mogu prezentovati različitim kliničkim ispoljavanjima. Osim prvog epileptičkog napada koji pacijenti dožive, za dijagnozu epilepsije kao neurološke bolesti, važna je permanentna sklonost mozga ka ponavljanju napada. Iznenadnost, stereotipnost i ponavljanje su tri osnovne karakteristike napada u epilepsiji.

Epilepsija je jedno od najčešćih neuroloških oboljenja, od kojeg boluje u proseku svaka stota osoba u svetu. Epilepsija utiče na kvalitet života i životni vek obolelog. Smrtnost obolelih od epilepsije je značajno povećana u odnosu na opštu populaciju. Smrtni ishodi su najčešće povezani sa osnovnim uzrokom bolesti, posledica su nesrećnih slučajeva i trauma, utapanja, naprasne neočekivane smrti u epilepsiji (engl. Sudden Unexpected Death in Epilepsy – SUDEP), i dr.

Prema etiologiji se razlikuju idiopatske, primarne i simptomatske epilepsije. Кod idiopatske epilepsije pacijenti nemaju strukturno, metaboličko ili neko drugo poznato oboljenje ili oštećenje mozga. Primarne epilepsije su uslovljene monogenskim defektima. Simptomatska epilepsija nastaje kao posledica oštećenja mozga poznate etiologije. Epileptički napadi mogu da se jave i kod osoba koje nemaju epilepsiju, kao simptom neke druge bolesti ili oštećenja mozga, kao akutni simptomatski, odnosno provocirani epileptički napadi. Osnovni patofiziološki mehanizmi nastanka napada (iktogeneza) i nastanka epilepsije kao bolesti (epileptogeneza) još uvek nisu dovoljno razjašnjeni, ali je poznato da im najviše doprinose sinaptički i nesinaptički procesi razvoja hiperekscitabilnosti neurona i hipersinhronizacije njihovog električnog pražnjenja [1].

U kliničkoj slici epileptičkih napada se mogu javiti različite motorne, senzitivne, senzorne, vegetativne i psihičke manifestacije, poremećaji ponašanja, poremećaji svesti, i drugo. Glavni tipovi napada u epilepsiji su fokalni i generalizovani napadi. Fokalni napadi se javljaju kada su epileptička pražnjenja ograničena na određeni deo mozga. Epileptički status (Lat. Status epilepticus – SE) jeste urgentno stanje u neurologiji i najteže stanje u epileptologiji, koje podrazumeva epileptičku aktivnost produženog trajanja ili ponavljane epileptičke napade između kojih ne dolazi do oporavka svesti [2].

Dijagnoza epilepsije je elektro-klinička, zasnovana na semiologiji napada i nalazu u zapisu elektroencefalograma (EEG). Epilepsiju odlikuju promene u EEG-u koje mogu da se uoče u toku napada (iktalno) i između napada (interiktalno). Prisustvo EEG promena van napada govori u prilog abnormalnoj električnoj aktivnosti mozga i sklonosti da napadi spontano nastaju. Ipak, odsustvo promena u EEG-u, u klinički mirnom periodu, ne isključuje dijagnozu epilepsije.

Terapija epilepsije je individualna – donosi se odluka o lečenju svakog bolesnika ponaosob, zbog različitih uzroka nastanka bolesti, različitih oblika bolesti, razlika u efikasnosti i neželjenim dejstvima lekova, zbog eventualnog prisustva komorbiditeta, i drugih faktora. Primena antiepileptičkih lekova (AEL) ima za cilj uspostavljanje stabilne kontrole napada, odnosno prekidanje započetih napada i suzbijanje njihovog ponavljanja. Prednost ima monoterapija antiepilepticima zbog manje toksičnosti, jednostavnije i redovnije primene, izbegavanja interakcija između lekova i slično. Međutim, veliki je broj bolesnika koji ne reaguju zadovoljavajuće na medikamentozno lečenje epilepsije (farmakorezistentni ili refraktarni oblik bolesti). U ovim slučajevima, epilepsija se može lečiti i metodama elektrostimulacije, hirurškim metodama (npr. operativna resekcija epileptičkog žarišta), i drugim metodama [2].

ZNAČAJ MAGNEZIJUMA ZA PRAVILNO FUNKCIONISANJE NERVNOG SISTEMA

Magnezijum je veoma zastupljen mineral u organizmu sisara. Jon Mg2+ zastupljeniji je u intracelularnoj tečnosti (drugi nakon К+), dok je ekstracelularno to četvrti najzastupljeniji katjon. Njegove intracelularne i ekstracelularne koncentracije su regulisane funkcijom jonskih kanala ćelijske membrane, kao i kontrolnim mehanizmima za njegovo skladištenje u ćelijske ogranele. Održavanje homeostaze magnezijuma je veoma važno za očuvanje opšteg stanja zdravlja [3].

Magnezijum ima mnoge metaboličke funkcije u organizmu (kofaktor brojnih enzima), ali takođe predstavlja i katjon koji je bioesencijalan za sve ekscitabilne ćelije i tkiva. Кao takav, magnezijum je posebno značajan za pravilnu funkciju centralnog nervnog sistema (CNS). U tkivu mozga sisara sadržaj magnezijuma iznosi 6 – 7 mmol/kg (prisutan pretežno u sivoj masi mozga). U fiziološkim uslovima, krvna plazma i likvor, odnosno cerebrospinalna tečnost (CST), razlikuju se međusobno u sadržaju pojedinih jona. Tako je nivo Cl- viši, nivo K+ niži, nivoi Na+ i Ca2+ gotovo isti, dok je nivo Mg2+ znatno viši u CST-i u odnosu na plazmu. Razlike u koncentracijama jona u plazmi i likvoru postoje zbog aktivnosti horoidnog pleksusa [4]. Jon Mg2+ je jedini katjon aktivno sekretovan od strane epitela horoidnog spleta, čija je koncentracija veća u likvoru nego u krvi (ako se izuzme H+ jon). Transport magnezijuma, odnosno njegovu aktivnu sekreciju, omogućavaju katjonski kanali permeabilni za Mg2+ jone – članovi 6 i 7 melastatinske potfamilije kanala za prolazne receptorske potencijale: TRPM6 i TRPM7 (engl. transient receptor potential melastatin) [5].

Magnezijum ispoljava višestruka neuroaktivna dejstva na molekulskom, ćelijskom i sistemskom nivou. Dejstva magnezijuma na nervni sistem u celini obuhvataju antidepresivno, anksiolitičko, anestetičko, analgetičko, antimigrenozno, antikonvulzivno, antiepileptičko i neuroprotektivno dejstvo [3]. Na nivou ćelijske membrane pojedinačnih neurona, magnezijum ispoljava sveukupno stabilizujuće dejstvo. Elektrofiziološka ispitivanja pokazuju da jon Mg2+ učestvuje u regulaciji intrinsičkih svojstava membrane neurona (ekscitabilnost, provodljivost i otpornost) i vrši kompleksnu modulaciju električne aktivnosti neurona putem svojih sinaptičkih i nesinaptičkih dejstava, odnosno efekata na jonske kanale, transportere i pumpe, te receptore u membrani [6]. Magnezijum suprimira hemijsku sinaptičku neurotransmisiju vezivanjem za voltažno zavisne Ca2+ kanale presinaptičkih nervnih završetaka, čime suzbija oslobađanje neurotransmitera iz centralnih, kao i perifernih sinapsi (neuro-mišićna spojnica). Pored toga, vanćelijski Mg2+ blokira N-metil-D-aspartat (NMDA) jonotropne receptore za glutamat na voltažno zavisan način.

Od nesinaptičkih dejstava, između ostalog je poznato, da sa intracelularne strane membrane, Mg2+ jon može da blokira voltažno zavisne Na+ kanale. Veliki hidratisani joni Mg2+ se kompetitivno vezuju za Na+ kanale u toku njihovog aktiviranog stanja, čime dovode do sporijeg okidanja akcionih potencijala (AP) koji su i manje amplitude [7]. Pojedine studije ukazuju i na aktivirajuće dejstvo jona Mg2+ na kalcijumom aktivirane K+ kanale (KCa) [8]. Najzad, jon Mg2+ neophodan je i za pravilnu funkciju pumpe za Na+ i K+ [9]. Svi ovi nalazi potvrđuju značajnu ulogu Mg2+ jona u regulaciji ekscitabilnosti neurona, kao i velike potrebe neurona za magnezijumom.

S obzirom da blokira depolarišuće jonske struje kroz voltažno zavisne Na+ i Ca2+ kanale i kanale glutamatergičkih NMDA receptora, kao i da potencira hiperpolarišuće jonske struje KCa kanala i pumpe za Na+ i K+, jon Mg2+ ispoljava snažan efekat stabilizacije električnog potencijala i aktivnosti ćelijske membrane. Ovo istovremeno doprinosi važnom neuroprotektivnom dejstvu magnezijuma, budući da se suprotstavlja prekomernoj depolarizaciji ćelije i razvoju patofiziološkog mehanizma ekscitotoksičnosti, koji posreduje u oštećenju i odumiranju neurona u brojnim patofiziološkim stanjima (neurodegenerativnim procesima, ishemijskim lezijama mozga, kraniocerebralnim traumama, epileptičnim pražnjenjima, i dr.). Magnezijum dovodi i do povećanog stvaranja vazodilatatornih prostaglandina u mozgu. Takođe je poznato da magnezijum povećava neuroplastičnost i olakšava procese učenja i pamćenja.

Rutinski se nivo magnezijuma u krvi retko određuje, a i kada se meri – obično se meri samo nivo ukupnog magnezijuma u krvnom serumu (opseg normalnih vrednosti: 0,75 – 0,95 mmol/l). Uzorak treba da bude serum, a ne krvna plazma, jer različiti dodati antikoagulansi (etilendiamin tetraacetat, citrat, oksalat) mogu da vezuju jone Mg2+, usled čega nastaju greške u merenju njihove koncentracije. U cilju određivanja magnezijumskog statusa organizma i ispitivanja pacijenta na hipomagnezijemiju (kao potencijalni uzrok ili doprinoseći faktor za nastanak epileptičkih napada), senzitivniji pokazatelj je merenje koncentracije slobodne, jonizovane frakcije Mg2+, koja predstavlja biološki aktivnu formu jona Mg2+. Normalan opseg vrednosti koncentracije jonizovanog Mg2+ u serumu iznosi od 0,50 do 0,70 mmol/l [3].

Hipomagnezijemija je stanje smanjene koncentracije magnezijuma u serumu. Nedostatak magnezijuma kod ljudi može nastati iz nekoliko razloga: nedovoljno unošenje, nedostatak magnezijuma u zemljištu ali i namirnicama biljnog i životinjskog porekla, zatim malapsorpcija i maldigestija, renalni gubici magnezijuma, redistribucija iz vanćelijskog u unutarćelijski prostor, i drugo [10]. Akutna deficijencija može proći nezapaženo, odnosno asimptomatski, ili se manifestuje mučninom, povraćanjem, letargijom i uznemirenošću. Hronični deficit magnezijuma dovodi do težih patofizioloških stanja. Hipomagnezijemija je često neprepoznat elektrolitni disbalans. Njeni znaci se javljaju kada nivo serumskog magnezijuma opadne ispod 0,50 mmol/l. Tada se razvijaju i znaci nervne i neuromišićne iritabilnosti i moždane hiperekscitabilnosti: tetanički grčevi mišića, srčane aritmije, anksioznost, konfuzija, a u teškoj hipomagnezemiji dolazi i do razvoja delirijuma i konvulzija, čak i do pojave epileptičkog statusa [11].

U terapiji hipomagnezijemije se koriste MgO i soli magnezijuma neorganskog i organskog porekla. Različite soli magnezijuma imaju različitu bioiskoristljivost. Tako, na primer, magnezijum pidolat ima veću bioiskoristljivost i penetrantnost na celularnom nivou, i može ubrzo nakon primene da reguliše deficijenciju magnezijuma koja je bila uzročnik glavobolja [12]. Neke od soli magnezijuma čiji se preparati koriste u terapiji su: sulfat, hlorid i karbonat, od neorganskih, i citrat, acetat, laktat, glicinat, aspartat, glukonat, pidolat i treonat, od organskih soli magnezijuma.

Latentna i blaga hipomagnezijemija se mogu lečiti oralnom primenom preparata magnezijuma (npr. magnezijum glukonat). Manifestna i teška hipomagnezijemija, pogotovo uz prisutne srčane aritmije i epileptičke napade, zahteva hitnu parenteralnu nadoknadu injekcijama i infuzijama MgSO4, sve do normalizacije srčanog ritma i obustave napada. Pri tom je potreban oprez u slučaju bubrežne slabosti – ako pacijent ima renalno oštećenje, doza magnezijuma se smanjuje.

Magnezijum ima ulogu u prevenciji i terapiji većeg broja neuroloških i neuropsihijatrijskih poremećaja, kao što su anksioznost, depresija, migrenske i tenzione glavobolje, hronična bolna stanja, ali i Alchajmerova (Alzheimer) bolest, Parkinsonova bolest, moždani udar i epilepsija [13]. Suplementacija magnezijumom pomaže i u lečenju nesanice, koja predstavlja najčešći poremećaj spavanja [14]. Intracisternalna, intratekalna i epiduralna aplikacija magnezijuma su se pokazale korisnim za produženje efekata anestezije, u cilju postizanja analgezije, kao i u terapiji arterijske hipertenzije. Intranazalna aplikacija magnezijuma je alternativni put unosa leka, onda kada je potrebna njegova distribucija u mozak. Lek se tada transportuje putem vlakana olfaktornog nerva direktno u CNS [4].

MAGNEZIJUM U ISTRAŽIVANJIMA EPILEPSIJE

Epilepsija je hronična bolest nedovoljno poznate etiopatogeneze, kao i veoma različitih kliničkih ispoljavanja. Medikamentno lečenje epilepsije danas dostupnim standardnim antiepileptičkim lekovima povezano je sa brojnim poteškoćama, usled rizika od dozno-zavisne toksičnosti lekova, te potrebe za praćenjem koncentracije leka u plazmi, zbog dugog trajanja terapije, kao i neželjenih interakcija u slučaju potrebe za politerapijom [15]. Antiepileptici mogu da stupaju i u interakcije sa drugim lekovima koje pacijent koristi. Oni takođe mogu da dovedu i do deplecije pojedinih vitamina i minerala, i da na taj način utiču na pojavu napada. Iz tih razloga, kao i zbog velikog ukupnog broja obolelih, mogućih ozbiljnih neželjenih efekata ovih lekova, te velikog broja slučajeva koji su farmakorezistentni na postojeću terapiju (oko 30 % bolesnika sa epilepsijom), i dalje se traga za novim antiepileptičkim lekovima i novim modalitetima lečenja epilepsije, a u cilju postizanja veće efikasnosti i bolje podnošljivosti terapije za epilepsiju. Ovo uključuje i dodatne alternativne i komplementarne pristupe lečenju, koji mogu da doprinesu uspostavljanju bolje kontrole epileptičkih napada.

Magnezijum, kao jednostavno antiepileptičko sredstvo ima terapijski potencijal veći od njegove trenutne kliničke primene za ovu indikaciju [16]. Кao dodatak postojećem armamentarijumu korišćenih antiepileptičkih agenasa, mogao bi da doprinese poboljšanju prognoze, toka i ishoda bolesti kod bar nekih pacijenata sa epilepsijom. Stoga je najpre potrebno sabrati iskustva iz dosadašnje kliničke prakse, kao i naučna saznanja iz objavljenih bazičnih i kliničkih studija o ulozi poremećaja homeostaze magnezijuma u nastanku epilepsije i značaju primene magnezijuma u lečenju epilepsije. U tom smislu nam može pomoći pregled odgovarajuće literature. Ovaj pregledni rad nastojao je da obuhvati pretklinička in vitro i in vivo istraživanja, urađena sa zajedničkim ciljevima – da se otkrije doprinos koji, nekad i skriveni deficit magnezijuma u organizmu ima u procesima iktogeneze i epileptogeneze, kao i da se utvrde mehanizmi antiepileptičkog i antiepileptogenog dejstva magnezijuma. Najzad, obuhvaćene su i one kliničke studije i prikazi slučajeva koji se bave korišćenjem magnezijuma u terapiji pojedinih tipova epileptičkih napada i epileptičkog stanja.

MAGNEZIJUM U PRETKLINIČKIM ISTRAŽIVANJIMA EPILEPSIJE

U bazičnim neurofiziološkim istraživanjima, ogledi se rade na različitim animalnim modelima bolesti, počev od nivoa organizma u in vivo eksperimentima, uključujući i životinjske vrste beskičmenjaka (lat. invertebrata) i sisara, preko in vitro eksperimenata na izolovanim organima, isečcima mozga, neuronima u kulturi, i slično, pa sve do subćelijskog – molekulskog nivoa izolovanih pojedinačnih jonskih kanala, kao i na kompjuterskim modelima sistema. Brojna fundamentalna istraživanja bazičnih mehanizama u epilepsiji pokazuju da nedostatak Mg2+ u organizmu može da bude direktno povezan sa iktogenezom i epileptogenezom [16].

Na membrane centralnih neurona sniženje vanćelijske koncentracije Mg2+ deluje da spusti nivo praga nadražljivosti i povećava ekscitabilnost neurona [17]. Smanjenje sadržaja Mg2+ u cerebrospinalnoj tečnosti i u intersticijalnoj tečnosti tkiva mozga neuropila koji neurone neposredno okružuje može dovesti do spontanog razvoja epileptiformne aktivnosti.

Mehanizmi epileptogeneze nisu u potpunosti rasvetljeni, tako da je i postojeće znanje o značaju Mg2+ jona u epilepsiji – nepotpuno. Ipak, postoje mnoga saznanja o ulozi magnezijuma u eksperimentalnoj epilepsiji. Za ovo postoje brojni primeri u bazičnim studijama epilepsije na modelima in vitro. Tako, na primer, nesinaptičko Na+–zavisno epileptiformno pražnjenje, indukovano u Recijusovim neuronima pijavice primenom nikla, biva suprimirano dejstvom Mg2+ jona na dozno zavisni način [18],[19].

Sniženje koncentracije Mg2+ jona u ekstracelularnoj tečnosti izaziva patofiziološku hiperekscitabilnost neurona sisara. Niska vanćelijska koncentracija Mg2+ jona, ili potpuno uklanjanje Mg2+ jona iz rastvora za perfuziju preparata, indukuje spontani razvoj epileptiformne aktivnosti piramidnih neurona na eksperimentalnim modelima intaktnog hipokampusa miša i isečaka hipokampusa pacova [20].

Nedostatak magnezijuma takođe ima epileptogeno dejstvo kod oglednih životinja in vivo. Fokalna eksperimentalna epileptička aktivnost akutno izazvana topikalnom primenom penicilina na korteks ogledne životinje biva suprimirana intravenoznim (i.v.) davanjem Mg2+. Pri tom je stepen supresije izazvanog interiktalnog EEG pražnjenja direktno srazmeran postignutoj koncentraciji Mg2+ jona u serumu životinje. Magnezijum ostvaruje centralno antikonvulzivno dejstvo po dospevanju do epileptičkog fokusa prolaskom kroz oštećenu i propustljivu krvno-moždanu barijeru [21].

Deficit magnezijuma u ishrani ovaca direktno izaziva pad nivoa Mg2+ u plazmi i nivoa Mg2+ u likvoru, kao i nastanak konvulzija koje se prekidaju intravenoznim davanjem Mg2+ [22]. Slično tome, dijetna restrikcija magnezijumau ishrani snižava konvulzivni prag mozga pacova za izazivanje napada pentilen-tetrazolom, što se koriguje peroralnom nadoknadom magnezijuma [23].

Peroralno davanje MgO u niskim dozama pokazuje protektivni efekat protiv razvoja epileptičkih napada, izazvanih kod pacova primenom maksimalnog elektrošoka, dok suplementacija magnezijum oksidom u visokim dozama pojačava dejstvo standardnih AEL-a fenitoina i karbamazepina na ovom eksperimentalnom modelu [24].

MAGNEZIJUM U KLINIČKIM ISTRAŽIVANJIMA EPILEPSIJE

Iako su poremećaji magnezijumskog statusa sa nastankom deficita Mg2+ često udruženi sa pojavom epileptičkih napada, u kliničkoj praksi se kod bolesnika sa epilepsijom nivo Mg2+ jona u krvi, na žalost, i danas retko određuje i prati. Dok deficit magnezijuma deluje prokonvulzivno, njegova nadoknada pokazuje efikasno centralno antikonvulzivno dejstvo. Davanje infuzija soli Mg2+ je ranije imalo veću primenu u kliničkoj epileptologiji. Nakon kasnijeg razvoja i uvođenja novih AEL-a, magnezijum sulfat se održao do danas samo u lečenju pojedinih specifičnih tipova epileptičkih napada – MgSO4 je ostao antikonvulziv izbora uglavnom samo za konvulzije kod određenih hipertenzivnih i metaboličkih epileptičkih encefalopatija.

Ipak, u novije vreme sve je veći broj kliničkih studija koje ponovo skreću pažnju na klinički značajan, a nedovoljno iskorišćen potencijal antiepileptičkog dejstva preparata magnezijuma za parenteralnu i peroralnu primenu. Mehanizmi antiepileptičkog dejstva magnezijuma su nedovoljno razjašnjeni, ali je verovatno da im doprinose ona sinaptička i nesinaptička dejstva kojima jon Mg2+ i fiziološki ostvaruje stabilizujuće dejstvo na električni potencijal i električnu aktivnost membrane neurona (u neepileptičnim uslovima), kao i mogućnost njegovog prelaska, po terapijskom davanju, iz krvi u CNS, u patofiziološkim uslovima oštećenja i povećanja propustljivosti krvno-moždane barijere u ovim bolestima.

Značajno sniženje nivoa magnezijuma pronađeno je u serumu kod osoba sa dijagnozom idiopatske epilepsije. Deficit magnezijuma je prepoznat, između ostalog, i kod odraslih sa generalizovanim konvulzivnim napadima, kao i dece sa febrilnim konvulzijama, u poređenju sa zdravom populacijom [25],[26]. Najveći deficit magnezijuma je ustanovljen u epileptičkom statusu i u teškim oblicima epilepsije [27]. U bolesnika sa farmakorezistentnom epilepsijom hipomagnezijemija povećava učestalost napada, a time i rizik od pojave SUDEP-a [28].

Кada je primena magnezijuma u terapiji epilepsije u pitanju, u kliničkim studijama i preglednim radovima se u terapijskim protokolima navodi i magnezijum kao sredstvo u lečenju pojedinih tipova epileptičkih napada. Ima studija koje pokazuju da se konvulzivni napadi bolje kontrolišu uz adekvatnu suplementaciju magnezijumom [27]. Pokazano je da dnevna primena 450 mg magnezijuma kod pacijenata sa konvulzijama smanjuje potrebu za primenom AEL-a [29]. Oralna suplementacija magnezijumom u epilepsiji pomaže i u smanjenju učestalosti napada kod bolesnika sa epilepsijom [30].

TERAPIJSKE PRIMENE MAGNEZIJUMA U EPILEPSIJI

Nakon otkrića antiepileptičkih lekova, MgSO4 je ostao antikonvulziv izbora za manji broj indikacija u oblasti epilepsije kod odraslih. Magnezijum se daje za hitno zbrinjavanje eklampsije i teške preeklampsije, hipertenzivnog sindroma koji se javlja tokom trudnoće, porođaja ili babinja, i odlikuje se razvojem generalizovanih konvulzija majke. Patogeneza eklamptičkih konvulzija i dalje je nedovoljno ispitana. Eklampsija predstavlja urgentno stanje u porodiljstvu, životno ugrožavajuće za majku i plod.

Primena magnezijuma se veoma dobro pokazala u lečenju generalizovanih konvulzivnih napada u eklampsiji. Magnezijum ima prednost u lečenju za ovu indikaciju nad ostalim antiepilepticima, zbog svoje visoke efikasnosti i dobrog bezbednosnog profila za majku i dete. Stoga i.v. infuzija MgSO4 i danas predstavlja lek prvog izbora za prevenciju i kontrolu eklamptičkih konvulzija, koji značajno smanjuje maternalnu smrtnost u eklampsiji [31].

Antikonvulzivno dejstvo parenteralno datog MgSO4 takođe ima kliničku primenu u prevenciji i prekidanju ponovnih konvulzivnih napada u uremiji, porfiriji, hipomagnezijemiji i u eklamptičkom statusu [32],[33].

Magnezijum ima svoje mesto u kliničkoj primeni i u pedijatrijskoj epileptologiji, pre svega u lečenju infantilnih epileptičkih encefalopatija. Veći broj kliničkih studija nalazi da je nivo serumskog magnezijuma kod dece sa febrilnim napadima niži u odnosu na kontrolu, i da se parenteralni MgSO4 može koristiti u njihovom lečenju [26, 33].

Vestov (West) sindrom je oblik epilepsije ranog dečjeg uzrasta, koju odlikuje elektro-klinički trijas: infantilni spazmi, psihomotorna retardacija i nalaz hipsaritmije u EEG-u. Кod dece sa epileptičkim spazmima i Vestovim sindromom lečenje adrenokortikotropnim hormonom (engl. adrenocorticotropic hormone – ACTH) u kombinaciji sa i.v. magnezijum sulfatom daje bolje rezultate od hormonske monoterapije, naročito u pogledu normalizacije EEG zapisa kod deteta [35].

Status epilepticus (SE) jedno je od najčešćih urgentnih stanja neurokritičnih pacijenata. Ubrzo nakon što je Lazar (Lazard) objavio prvi, i to uspešni pokušaj lečenja eklampsije, koji je sproveo 1925. godine intravenoznim davanjem MgSO4 [36], Storhajm (Storchheim) je objavio svoje nalaze u vezi sa praćenjem i poređenjem ishoda lečenja epileptičkog statusa standardnom terapijom i lečenja i.v. magnezijum sulfatom. Pokazalo se da terapija magnezijumom omogućava stabilizaciju stanja pacijenata posle terapije i njihovo dobro preživljavanje [37]. Noviji podaci iz literature navode da se infuzije soli magnezijuma mogu davati pacijentima u SE-u sa ili bez hipomagnezijemije, u eklamptičnom i neeklamptičnom epileptičkom statusu [11].

Ukoliko SE pokazuje produženo trajanje (> 60 min), usled rezistencije na uobičajenu terapiju benzodiazepinima i nesedirajućim antiepilepticima, označava se kao refraktarni status epilepticus (RSE). Magnezijum je koristan i u lečenju refraktarne epilepsije [27],[38] i refraktarnog epileptičkog stanja [39],[40]. Smatra se da se infuzije MgSO4 mogu koristiti i za pedijatrijski RSE [41]. U jednog broja bolesnika se RSE održava čak i duže od 24 h uprkos terapiji opštim anesteticima – tzv. super-refraktarni status epilepticus (SRSE). Ova tri entiteta: SE, RSE i SRSE prate visok morbiditet i mortalitet. Trenutno ne postoji jedinstveni terapijski algoritam za kontrolu SRSE-a. Među mnogo dostupnih terapijskih pristupa različite efikasnosti, davanje infuzija MgSO4 se može razmotriti za kontrolu SRSE-a, premda je malo literature dostupno o tome [42].

ZAKLJUČAK

Nivo jona Mg2+ u serumu i likvoru ima veliki značaj za normalnu funkciju nervnog sistema, u zdravlju i u bolesti. Zbog svoje regulatorne uloge u funkciji neurona i CNS-a, kao i uloge disbalansa magnezijumskog statusa u nastanku određenih neuroloških, neuropsihijatrijskih i neuromišićnih poremećaja i oboljenja, magnezijum ima svoje mesto kao predmet proučavanja u širokoj oblasti neuronauka.

Pregled literature o značaju magnezijuma u bazičnim i kliničkim studijama u epileptologiji pomaže u razumevanju uloge koju poremećaji homeostaze magnezijuma imaju u patofiziološkim mehanizmima odgovornim za nastanak epilepsije. S obzirom da je deficit magnezijuma u organizmu veoma čest u opštoj populaciji, mogao bi biti češći od pretpostavljenog i među bolesnicima sa epilepsijom. Imajući sve ovo u vidu, potrebno je da rutinske laboratorijske pretrage kod ovih bolesnika obuhvate, između ostalog, i proveru magnezijumskog statusa, posebno nivoa jonizovane frakcije Mg2+ u serumu bolesnika.

Magnezijum pokazuje višestruka neuroaktivna dejstva, kao i značajan efekat stabilizacije patofiziološke hiperekscitabilnosti neurona, kakva postoji u epileptičkim pražnjenjima. Ipak, potrebna su dodatna istraživanja koja bi se specifično fokusirala na procenu efikasnosti primene preparata magnezijuma kod bolesnika sa epilepsijom, a posebno na procenu korisnosti oralne suplementacije magnezijumom kao dopunske terapije za bolju kontrolu epileptičkih napada u slučaju razvoja refraktarnosti na postojeće lekove.

SPISAK SKRAĆENICA

SUDEP – engl. sudden unexpected death in epilepsy
SE – lat. Status epilepticus
EEG – elektroencefalogram
AEL – antiepileptički lekovi
CNS – centralni nervni sistem
CST – cerebrospinalna tečnost
TRPM – engl. transient receptor potential melastatin
NMDA – N-metil-D-aspartat
AP – akcioni potencijal
KCa – kalcijumom aktivirani K+ kanali
i.v. – intravenski
ACTH – adrenokortikotropni hormon (engl. adrenocorticotropic hormone)
RSE – refraktarni status epilepticus
SRSE – super-refraktarni status epilepticus

  • Zahvalnica:
    Ovaj rad je podržalo Ministarstvo prosvete, nauke i tehnološkog razvoja Republike Srbije, broj projekta: 175023.
  • Sukob interesa:
    Nije prijavljen.

Informacije

Jun 2023

Strane 175-187

  • Ključne reči:
    magnezijum, epilepsija, bazična istraživanja epilepsije, klinička istraživanja epilepsije
  • Primljen:
    15 Maj 2023
  • Revidiran:
    25 Maj 2023
  • Prihvaćen:
    08 Jun 2023
  • Objavljen online:
    25 Jun 2023
  • DOI:
  • Kako citirati ovaj članak:
    Stanojević M, Parezanović M, Popović A, Spasić S, Lopičić S, Nedeljkov V, et al. Revising the role of magnesium in epilepsy research and management. Serbian Journal of the Medical Chamber. 2023;4(2):175-87. doi: 10.5937/smclk4-44498
Autor za korespodenciju

Marija Stanojević
Institut za patološku fiziologiju ,,Ljubodrag Buba Mihailović“
Univerzitet u Beogradu, Medicinski fakultet
Adresa: Dr Subotića 9, 11000 Beograd, Srbija
Elektronska adresa: Ova adresa e-pošte je zaštićena od spambotova. Omogućite JavaScript u vašem brauzeru da biste je videli.


1. Pešić B. Epilepsija. U: Nešović Ostojić J, Radosavljević T, Pešić B, urednici. Patofiziologija. Mehanizmi poremećaja zdravlja (drugi deo). Beograd: Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu; 2020. 705-12.

2. Кostić V, Vojvodić N, Petrović I. Neurologija. Drugo izdanje. Medicinski fakultet, Beograd; 2018. 161-78.

3. Stanojević M, Lopičić S, Spasić S, Nedeljkov V, Prostran M. Antiepileptičko dejstvo magnezijuma. Medicinska istraživanja. 2017;51(3):20-8. doi: 10.5937/MedIst1703020S. [CROSSREF]

4. Classen HG, von Ehrlich B, Kisters K, Kraus A, Vormann J. Magnesium: Nature’s physiological mood stabilizer. Trace Elements and Electrolytes. 2021;38:33- 43. doi: 10.5414/TEX01645. [CROSSREF]

5. Somjen GG. The regulation of ions in the brain: normal function, seizures and stroke. New York: Oxford University Press; 2004.

6. Stanojević M, Lopicic S, Spasic S, Aleksic I, Nedeljkov V, Prostran M. Effects of high extracellular magnesium on electrophysiological properties of membranes of Retzius neurons in leech Haemopis sanguisuga. J Elem. 2016;21(1):221-30. doi:10.5601/jelem.2015.20.1.887. [CROSSREF]

7. Pusch M. Open-channel block of Na+ channels by intracellular Mg2+. Eur Biophys J. 1990;18(6):317-26. doi: 10.1007/BF00196922. [CROSSREF]

8. Shi J, Cui J. Intracellular Mg2+ enhances the function of BK-type Ca2+-activated K+ channels. J Gen Physiol. 2001;118(5):589-606. doi: 10.1085/ jgp.118.5.589. [CROSSREF]

9. Skou JC. The Na,K-pump. Methods Enzymol. 1988;156:1-25. doi: 10.1016/0076-6879(88)56004-4. [CROSSREF]

10. Wilkinson S, Stuedemann J, Grunes D, Devine O. Relation of soil and plant magnesium to nutrition of animals and man. Magnesium. 1987;6(2):74-90.

11. Nardone R, Brigo F, Trinka E. Acute Symptomatic Seizures Caused by Electrolyte Disturbances. J Clin Neurol. 2016; 12(1):21-33. doi: 10.3988/ jcn.2016.12.1.21. [CROSSREF]

12. Maier JA, Pickering G, Giacomoni E, Cazzaniga A, Pellegrino P. Headaches and Magnesium: Mechanisms, Bioavailability, Therapeutic Efficacy and Potential Advantage of Magnesium Pidolate. Nutrients. 2020;12(9):2660. doi: 10.3390/ nu1209. [CROSSREF]

13. Kirkland AE, Sarlo GL, Holton KF. The Role of Magnesium in Neurological Disorders. Nutrients. 2018 Jun 6;10(6):730. doi: 10.3390/nu10060730. [CROSSREF]

14. Djokic G, Vojvodić P, Korcok D, Agic A, Rankovic A, Djordjevic V, et al. The Effects of Magnesium – Melatonin - Vit B Complex Supplementation in Treatment of Insomnia. Open Access Maced J Med Sci. 2019;7(18):3101-5. doi: 10.3889/oamjms.2019.771. [CROSSREF]

15. Кažić T. Lekovi za epilepsiju. U: Кažić T, Farmakologija. Кlinička farmakologija. Drugo izdanje. Beograd: Integra; 2002. 147-54.

16. Stanojević M. Magnezijum kao potencijalni antiepileptički agens u nesinaptičkoj epileptogenezi / Magnesium as a potential antiepileptic agent in nonsynaptic epileptogenesis. Zadužbina Andrejević, Beograd, 2017.

17. Lopičić S, Stanojević M. Poremećaji nervnog sistema. Poremećaji podražljivosti i sprovodljivosti u nervnom sistemu. U: Nešović Ostojić J, Radosavljević T, Pešić B, urednici. Patofiziologija. Mehanizmi poremećaja zdravlja (drugi deo). Beograd: Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu; 2020. 635-39.

18. Pathak D, Lopicic S, Stanojevic M, Nedeljkov A, Pavlovic D, Cemerikic D, et al. Ethanol and magnesium suppress nickel-induced bursting activity in leech Retzius nerve cells. Gen Physiol Biophys. 2009;28:9-17.

19. Stanojević M, Lopicic S, Jovanovic Z, Pathak D, Pavlovic DV, Spasic S, et al. Magnesium effects on nonsynaptic epileptiform activity in leech Retzius neurons. Folia Biol (Krakow). 2015;63(4):301-6. doi: 10.3409/fb63_4.301. [CROSSREF]

20. Derchansky M, Shahar E, Wennberg RA, Samoilova M, Jahromi SS, Abdelmalik PA, et al. Model of frequent, recurrent, and spontaneous seizures in the intact mouse hippocampus. Hippocampus. 2004;14(8):935-47. doi: 10.1002/ hipo.20007. [CROSSREF]

21. Borges LF, Gücer G. Effect of magnesium on epileptic foci. Epilepsia. 1978;19(1):81-91. doi: 10.1111/j.1528-1157.1978.tb05015.x. [CROSSREF]

22. Leaver DD, Parkinson GB, Schneider KM. Neurological consequences of magnesium deficiency: correlations with epilepsy. Clin Exp Pharmacol Physiol. 1987;14(5):361-70. doi: 10.1111/j.1440-1681.1987.tb00985.x. [CROSSREF]

23. Spasov AA, Iezhitsa IN, Kharitonova MV, Kravchenko MS. Effect of magnesium chloride and magnesium L-aspartate on seizure threshold in rats under conditions of dietary magnesium deficiency. Bull Exp Biol Med. 2007;144(2):214-6. doi: 10.1007/s10517-007-0292-7. [CROSSREF]

24. Dhande PP, Ranade RS, Ghongane BB. Effect of magnesium oxide on the activity of standard anti-epileptic drugs against experimental seizures in rats. Indian J Pharmacol. 2009;41(6):268-72. doi: 10.4103/0253-7613.59926. [CROSSREF]

25. Abdullahi I, Waitila MM, Shahi N, Nyandaiti YW, Bwala SA. Serum magnesium in adult patients with idiophatic and symptomatic epilepsy in Maiduguri, Northeast Nigeria. Niger J Clin Pract. 2019;22(2):186-93. doi: 10.4103/njcp. njcp_252_18. [CROSSREF]

26. Baek SJ, Byeon JH, Eun SH, Eun BL, Kim GH. Risk of low serum levels of ionized magnesium in children with febrile seizure. BMC Pediatr. 2018 Sep 7;18(1):297. doi: 10.1186/s12887-018-1271-z. [CROSSREF]

27. Yuen AWC, Sander JW. Can magnesium supplementation reduce seizures in people with epilepsy? A hypothesis. Epilepsy Res. 2012;100(1-2):152-6. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2012.02.004. [CROSSREF]

28. Scorza FA, Cysneiros RM, Arida RM. Serum magnesium and sudden unexpected death in epilepsy: A curious clinical sign or a necessity of life. Epilepsy Res. 2012;101(3):293-4. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2012.04.010. [CROSSREF]

29. Prousky JE. The Adjunctive Treatment of Epilepsy with Orthomolecular Substances. J Ortho Med. 2014;29(4):167-75.

30. Osborn KE, Shytle RD, Frontera AT, Soble JR, Schoenberg MR. Addressing Potential Role of Magnesium Dyshomeostasis to Improve Treatment Efficacy for Epilepsy: A Reexamination of the Literature. J Clin Pharmacol. 2016;56(3):260-5. doi: 10.1002/jcph.626. [CROSSREF]

31. Sibai BM. Diagnosis, prevention, and management of eclampsia. Obstet Gynecol. 2005;105(2):402-10. doi: 10.1097/01.AOG.0000152351.13671.99. [CROSSREF]

32. Gröber U, Schmidt J, Kisters K. Magnesium in prevention and therapy. Nutrients. 2015;7(9):8199-226. doi: 10.3390/nu7095388. [CROSSREF]

33. Akhtar MI, Ullah H, Hamid M. Magnesium, a drug of diverse use. J Pak Med Assoc. 2011;61(12):1220-5.

34. Mohamed ZA, Tang C, Thokerunga E, Jimale AO, Fan J. Serum hypomagnesemia is associated with febrile seizures in young children. AIMS Neurosci. 2022;9(4):551-8. doi: 10.3934/ Neuroscience.2022032. [CROSSREF]

35. Yadav VK, Amrita A, Yadav S, Kumar R, Yadav KK. Role of Magnesium Supplementation in Children with West Syndrome: A Randomized Controlled Clinical Trial. Iran J Child Neurol. 2022;16(1):65-75. doi: 10.22037/ijcn. v16i1.30480. [CROSSREF]

36. Lazard EM. A preliminary report on the intravenous use of magnesium sulphate in puerperal eclampsia. Am J Obs Gynecol. 1925;9(2):178-88.

37. Storccheim F. Status epilepticus treated by magnesium sulphate, injected intravenously. JAMA, 1933;101(17):1313-4. doi:10.1001/ jama.1933.27430420001009. [CROSSREF]

38. Abdelmalik PA, Politzer N, Carlen PL. Magnesium as an effective adjunct therapy for drug resistant seizures. Can J Neurol Sci. 2012;39(3):323-7. doi: 10.1017/s0317167100013457. [CROSSREF]

39. Visser NA, Braun KP, Leijten FS, van Nieuwenhuizen O, Wokke JH, van den Bergh WM. Magnesium treatment for patients with refractory status epilepticus due to POLG1-mutations. J Neurol. 2011;258(2):218-22. doi: 10.1007/ s00415-010-5721-2. [CROSSREF]

40. Pandey M, Gupta A, Baduni N, Vijfdar H, Sinha S, Jain A. Refractory status epilepticus – magnesium as rescue therapy. Anaesth Intensive Care. 2010;38(5):962.

41. Tan WW, Chan DWS, Lee JH, Thomas T, Menon AP, Chan YH. Use of Magnesium Sulfate Infusion for the Management of Febrile Illness-Related Epilepsy Syndrome: A Case Series. Child Neurol Open. 2015;2(1): 2329048X14550067. doi: 10.1177/2329048X14550067. [CROSSREF]

42. Shorvon S, Ferlisi M. The treatment of super-refractory status epilepticus: a critical review of available therapies and a clinical treatment protocol. Brain. 2011;134(Pt 10):2802-18. doi: 10.1093/brain/awr215. [CROSSREF]


LITERATURA

1. Pešić B. Epilepsija. U: Nešović Ostojić J, Radosavljević T, Pešić B, urednici. Patofiziologija. Mehanizmi poremećaja zdravlja (drugi deo). Beograd: Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu; 2020. 705-12.

2. Кostić V, Vojvodić N, Petrović I. Neurologija. Drugo izdanje. Medicinski fakultet, Beograd; 2018. 161-78.

3. Stanojević M, Lopičić S, Spasić S, Nedeljkov V, Prostran M. Antiepileptičko dejstvo magnezijuma. Medicinska istraživanja. 2017;51(3):20-8. doi: 10.5937/MedIst1703020S. [CROSSREF]

4. Classen HG, von Ehrlich B, Kisters K, Kraus A, Vormann J. Magnesium: Nature’s physiological mood stabilizer. Trace Elements and Electrolytes. 2021;38:33- 43. doi: 10.5414/TEX01645. [CROSSREF]

5. Somjen GG. The regulation of ions in the brain: normal function, seizures and stroke. New York: Oxford University Press; 2004.

6. Stanojević M, Lopicic S, Spasic S, Aleksic I, Nedeljkov V, Prostran M. Effects of high extracellular magnesium on electrophysiological properties of membranes of Retzius neurons in leech Haemopis sanguisuga. J Elem. 2016;21(1):221-30. doi:10.5601/jelem.2015.20.1.887. [CROSSREF]

7. Pusch M. Open-channel block of Na+ channels by intracellular Mg2+. Eur Biophys J. 1990;18(6):317-26. doi: 10.1007/BF00196922. [CROSSREF]

8. Shi J, Cui J. Intracellular Mg2+ enhances the function of BK-type Ca2+-activated K+ channels. J Gen Physiol. 2001;118(5):589-606. doi: 10.1085/ jgp.118.5.589. [CROSSREF]

9. Skou JC. The Na,K-pump. Methods Enzymol. 1988;156:1-25. doi: 10.1016/0076-6879(88)56004-4. [CROSSREF]

10. Wilkinson S, Stuedemann J, Grunes D, Devine O. Relation of soil and plant magnesium to nutrition of animals and man. Magnesium. 1987;6(2):74-90.

11. Nardone R, Brigo F, Trinka E. Acute Symptomatic Seizures Caused by Electrolyte Disturbances. J Clin Neurol. 2016; 12(1):21-33. doi: 10.3988/ jcn.2016.12.1.21. [CROSSREF]

12. Maier JA, Pickering G, Giacomoni E, Cazzaniga A, Pellegrino P. Headaches and Magnesium: Mechanisms, Bioavailability, Therapeutic Efficacy and Potential Advantage of Magnesium Pidolate. Nutrients. 2020;12(9):2660. doi: 10.3390/ nu1209. [CROSSREF]

13. Kirkland AE, Sarlo GL, Holton KF. The Role of Magnesium in Neurological Disorders. Nutrients. 2018 Jun 6;10(6):730. doi: 10.3390/nu10060730. [CROSSREF]

14. Djokic G, Vojvodić P, Korcok D, Agic A, Rankovic A, Djordjevic V, et al. The Effects of Magnesium – Melatonin - Vit B Complex Supplementation in Treatment of Insomnia. Open Access Maced J Med Sci. 2019;7(18):3101-5. doi: 10.3889/oamjms.2019.771. [CROSSREF]

15. Кažić T. Lekovi za epilepsiju. U: Кažić T, Farmakologija. Кlinička farmakologija. Drugo izdanje. Beograd: Integra; 2002. 147-54.

16. Stanojević M. Magnezijum kao potencijalni antiepileptički agens u nesinaptičkoj epileptogenezi / Magnesium as a potential antiepileptic agent in nonsynaptic epileptogenesis. Zadužbina Andrejević, Beograd, 2017.

17. Lopičić S, Stanojević M. Poremećaji nervnog sistema. Poremećaji podražljivosti i sprovodljivosti u nervnom sistemu. U: Nešović Ostojić J, Radosavljević T, Pešić B, urednici. Patofiziologija. Mehanizmi poremećaja zdravlja (drugi deo). Beograd: Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu; 2020. 635-39.

18. Pathak D, Lopicic S, Stanojevic M, Nedeljkov A, Pavlovic D, Cemerikic D, et al. Ethanol and magnesium suppress nickel-induced bursting activity in leech Retzius nerve cells. Gen Physiol Biophys. 2009;28:9-17.

19. Stanojević M, Lopicic S, Jovanovic Z, Pathak D, Pavlovic DV, Spasic S, et al. Magnesium effects on nonsynaptic epileptiform activity in leech Retzius neurons. Folia Biol (Krakow). 2015;63(4):301-6. doi: 10.3409/fb63_4.301. [CROSSREF]

20. Derchansky M, Shahar E, Wennberg RA, Samoilova M, Jahromi SS, Abdelmalik PA, et al. Model of frequent, recurrent, and spontaneous seizures in the intact mouse hippocampus. Hippocampus. 2004;14(8):935-47. doi: 10.1002/ hipo.20007. [CROSSREF]

21. Borges LF, Gücer G. Effect of magnesium on epileptic foci. Epilepsia. 1978;19(1):81-91. doi: 10.1111/j.1528-1157.1978.tb05015.x. [CROSSREF]

22. Leaver DD, Parkinson GB, Schneider KM. Neurological consequences of magnesium deficiency: correlations with epilepsy. Clin Exp Pharmacol Physiol. 1987;14(5):361-70. doi: 10.1111/j.1440-1681.1987.tb00985.x. [CROSSREF]

23. Spasov AA, Iezhitsa IN, Kharitonova MV, Kravchenko MS. Effect of magnesium chloride and magnesium L-aspartate on seizure threshold in rats under conditions of dietary magnesium deficiency. Bull Exp Biol Med. 2007;144(2):214-6. doi: 10.1007/s10517-007-0292-7. [CROSSREF]

24. Dhande PP, Ranade RS, Ghongane BB. Effect of magnesium oxide on the activity of standard anti-epileptic drugs against experimental seizures in rats. Indian J Pharmacol. 2009;41(6):268-72. doi: 10.4103/0253-7613.59926. [CROSSREF]

25. Abdullahi I, Waitila MM, Shahi N, Nyandaiti YW, Bwala SA. Serum magnesium in adult patients with idiophatic and symptomatic epilepsy in Maiduguri, Northeast Nigeria. Niger J Clin Pract. 2019;22(2):186-93. doi: 10.4103/njcp. njcp_252_18. [CROSSREF]

26. Baek SJ, Byeon JH, Eun SH, Eun BL, Kim GH. Risk of low serum levels of ionized magnesium in children with febrile seizure. BMC Pediatr. 2018 Sep 7;18(1):297. doi: 10.1186/s12887-018-1271-z. [CROSSREF]

27. Yuen AWC, Sander JW. Can magnesium supplementation reduce seizures in people with epilepsy? A hypothesis. Epilepsy Res. 2012;100(1-2):152-6. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2012.02.004. [CROSSREF]

28. Scorza FA, Cysneiros RM, Arida RM. Serum magnesium and sudden unexpected death in epilepsy: A curious clinical sign or a necessity of life. Epilepsy Res. 2012;101(3):293-4. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2012.04.010. [CROSSREF]

29. Prousky JE. The Adjunctive Treatment of Epilepsy with Orthomolecular Substances. J Ortho Med. 2014;29(4):167-75.

30. Osborn KE, Shytle RD, Frontera AT, Soble JR, Schoenberg MR. Addressing Potential Role of Magnesium Dyshomeostasis to Improve Treatment Efficacy for Epilepsy: A Reexamination of the Literature. J Clin Pharmacol. 2016;56(3):260-5. doi: 10.1002/jcph.626. [CROSSREF]

31. Sibai BM. Diagnosis, prevention, and management of eclampsia. Obstet Gynecol. 2005;105(2):402-10. doi: 10.1097/01.AOG.0000152351.13671.99. [CROSSREF]

32. Gröber U, Schmidt J, Kisters K. Magnesium in prevention and therapy. Nutrients. 2015;7(9):8199-226. doi: 10.3390/nu7095388. [CROSSREF]

33. Akhtar MI, Ullah H, Hamid M. Magnesium, a drug of diverse use. J Pak Med Assoc. 2011;61(12):1220-5.

34. Mohamed ZA, Tang C, Thokerunga E, Jimale AO, Fan J. Serum hypomagnesemia is associated with febrile seizures in young children. AIMS Neurosci. 2022;9(4):551-8. doi: 10.3934/ Neuroscience.2022032. [CROSSREF]

35. Yadav VK, Amrita A, Yadav S, Kumar R, Yadav KK. Role of Magnesium Supplementation in Children with West Syndrome: A Randomized Controlled Clinical Trial. Iran J Child Neurol. 2022;16(1):65-75. doi: 10.22037/ijcn. v16i1.30480. [CROSSREF]

36. Lazard EM. A preliminary report on the intravenous use of magnesium sulphate in puerperal eclampsia. Am J Obs Gynecol. 1925;9(2):178-88.

37. Storccheim F. Status epilepticus treated by magnesium sulphate, injected intravenously. JAMA, 1933;101(17):1313-4. doi:10.1001/ jama.1933.27430420001009. [CROSSREF]

38. Abdelmalik PA, Politzer N, Carlen PL. Magnesium as an effective adjunct therapy for drug resistant seizures. Can J Neurol Sci. 2012;39(3):323-7. doi: 10.1017/s0317167100013457. [CROSSREF]

39. Visser NA, Braun KP, Leijten FS, van Nieuwenhuizen O, Wokke JH, van den Bergh WM. Magnesium treatment for patients with refractory status epilepticus due to POLG1-mutations. J Neurol. 2011;258(2):218-22. doi: 10.1007/ s00415-010-5721-2. [CROSSREF]

40. Pandey M, Gupta A, Baduni N, Vijfdar H, Sinha S, Jain A. Refractory status epilepticus – magnesium as rescue therapy. Anaesth Intensive Care. 2010;38(5):962.

41. Tan WW, Chan DWS, Lee JH, Thomas T, Menon AP, Chan YH. Use of Magnesium Sulfate Infusion for the Management of Febrile Illness-Related Epilepsy Syndrome: A Case Series. Child Neurol Open. 2015;2(1): 2329048X14550067. doi: 10.1177/2329048X14550067. [CROSSREF]

42. Shorvon S, Ferlisi M. The treatment of super-refractory status epilepticus: a critical review of available therapies and a clinical treatment protocol. Brain. 2011;134(Pt 10):2802-18. doi: 10.1093/brain/awr215. [CROSSREF]

1. Pešić B. Epilepsija. U: Nešović Ostojić J, Radosavljević T, Pešić B, urednici. Patofiziologija. Mehanizmi poremećaja zdravlja (drugi deo). Beograd: Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu; 2020. 705-12.

2. Кostić V, Vojvodić N, Petrović I. Neurologija. Drugo izdanje. Medicinski fakultet, Beograd; 2018. 161-78.

3. Stanojević M, Lopičić S, Spasić S, Nedeljkov V, Prostran M. Antiepileptičko dejstvo magnezijuma. Medicinska istraživanja. 2017;51(3):20-8. doi: 10.5937/MedIst1703020S. [CROSSREF]

4. Classen HG, von Ehrlich B, Kisters K, Kraus A, Vormann J. Magnesium: Nature’s physiological mood stabilizer. Trace Elements and Electrolytes. 2021;38:33- 43. doi: 10.5414/TEX01645. [CROSSREF]

5. Somjen GG. The regulation of ions in the brain: normal function, seizures and stroke. New York: Oxford University Press; 2004.

6. Stanojević M, Lopicic S, Spasic S, Aleksic I, Nedeljkov V, Prostran M. Effects of high extracellular magnesium on electrophysiological properties of membranes of Retzius neurons in leech Haemopis sanguisuga. J Elem. 2016;21(1):221-30. doi:10.5601/jelem.2015.20.1.887. [CROSSREF]

7. Pusch M. Open-channel block of Na+ channels by intracellular Mg2+. Eur Biophys J. 1990;18(6):317-26. doi: 10.1007/BF00196922. [CROSSREF]

8. Shi J, Cui J. Intracellular Mg2+ enhances the function of BK-type Ca2+-activated K+ channels. J Gen Physiol. 2001;118(5):589-606. doi: 10.1085/ jgp.118.5.589. [CROSSREF]

9. Skou JC. The Na,K-pump. Methods Enzymol. 1988;156:1-25. doi: 10.1016/0076-6879(88)56004-4. [CROSSREF]

10. Wilkinson S, Stuedemann J, Grunes D, Devine O. Relation of soil and plant magnesium to nutrition of animals and man. Magnesium. 1987;6(2):74-90.

11. Nardone R, Brigo F, Trinka E. Acute Symptomatic Seizures Caused by Electrolyte Disturbances. J Clin Neurol. 2016; 12(1):21-33. doi: 10.3988/ jcn.2016.12.1.21. [CROSSREF]

12. Maier JA, Pickering G, Giacomoni E, Cazzaniga A, Pellegrino P. Headaches and Magnesium: Mechanisms, Bioavailability, Therapeutic Efficacy and Potential Advantage of Magnesium Pidolate. Nutrients. 2020;12(9):2660. doi: 10.3390/ nu1209. [CROSSREF]

13. Kirkland AE, Sarlo GL, Holton KF. The Role of Magnesium in Neurological Disorders. Nutrients. 2018 Jun 6;10(6):730. doi: 10.3390/nu10060730. [CROSSREF]

14. Djokic G, Vojvodić P, Korcok D, Agic A, Rankovic A, Djordjevic V, et al. The Effects of Magnesium – Melatonin - Vit B Complex Supplementation in Treatment of Insomnia. Open Access Maced J Med Sci. 2019;7(18):3101-5. doi: 10.3889/oamjms.2019.771. [CROSSREF]

15. Кažić T. Lekovi za epilepsiju. U: Кažić T, Farmakologija. Кlinička farmakologija. Drugo izdanje. Beograd: Integra; 2002. 147-54.

16. Stanojević M. Magnezijum kao potencijalni antiepileptički agens u nesinaptičkoj epileptogenezi / Magnesium as a potential antiepileptic agent in nonsynaptic epileptogenesis. Zadužbina Andrejević, Beograd, 2017.

17. Lopičić S, Stanojević M. Poremećaji nervnog sistema. Poremećaji podražljivosti i sprovodljivosti u nervnom sistemu. U: Nešović Ostojić J, Radosavljević T, Pešić B, urednici. Patofiziologija. Mehanizmi poremećaja zdravlja (drugi deo). Beograd: Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu; 2020. 635-39.

18. Pathak D, Lopicic S, Stanojevic M, Nedeljkov A, Pavlovic D, Cemerikic D, et al. Ethanol and magnesium suppress nickel-induced bursting activity in leech Retzius nerve cells. Gen Physiol Biophys. 2009;28:9-17.

19. Stanojević M, Lopicic S, Jovanovic Z, Pathak D, Pavlovic DV, Spasic S, et al. Magnesium effects on nonsynaptic epileptiform activity in leech Retzius neurons. Folia Biol (Krakow). 2015;63(4):301-6. doi: 10.3409/fb63_4.301. [CROSSREF]

20. Derchansky M, Shahar E, Wennberg RA, Samoilova M, Jahromi SS, Abdelmalik PA, et al. Model of frequent, recurrent, and spontaneous seizures in the intact mouse hippocampus. Hippocampus. 2004;14(8):935-47. doi: 10.1002/ hipo.20007. [CROSSREF]

21. Borges LF, Gücer G. Effect of magnesium on epileptic foci. Epilepsia. 1978;19(1):81-91. doi: 10.1111/j.1528-1157.1978.tb05015.x. [CROSSREF]

22. Leaver DD, Parkinson GB, Schneider KM. Neurological consequences of magnesium deficiency: correlations with epilepsy. Clin Exp Pharmacol Physiol. 1987;14(5):361-70. doi: 10.1111/j.1440-1681.1987.tb00985.x. [CROSSREF]

23. Spasov AA, Iezhitsa IN, Kharitonova MV, Kravchenko MS. Effect of magnesium chloride and magnesium L-aspartate on seizure threshold in rats under conditions of dietary magnesium deficiency. Bull Exp Biol Med. 2007;144(2):214-6. doi: 10.1007/s10517-007-0292-7. [CROSSREF]

24. Dhande PP, Ranade RS, Ghongane BB. Effect of magnesium oxide on the activity of standard anti-epileptic drugs against experimental seizures in rats. Indian J Pharmacol. 2009;41(6):268-72. doi: 10.4103/0253-7613.59926. [CROSSREF]

25. Abdullahi I, Waitila MM, Shahi N, Nyandaiti YW, Bwala SA. Serum magnesium in adult patients with idiophatic and symptomatic epilepsy in Maiduguri, Northeast Nigeria. Niger J Clin Pract. 2019;22(2):186-93. doi: 10.4103/njcp. njcp_252_18. [CROSSREF]

26. Baek SJ, Byeon JH, Eun SH, Eun BL, Kim GH. Risk of low serum levels of ionized magnesium in children with febrile seizure. BMC Pediatr. 2018 Sep 7;18(1):297. doi: 10.1186/s12887-018-1271-z. [CROSSREF]

27. Yuen AWC, Sander JW. Can magnesium supplementation reduce seizures in people with epilepsy? A hypothesis. Epilepsy Res. 2012;100(1-2):152-6. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2012.02.004. [CROSSREF]

28. Scorza FA, Cysneiros RM, Arida RM. Serum magnesium and sudden unexpected death in epilepsy: A curious clinical sign or a necessity of life. Epilepsy Res. 2012;101(3):293-4. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2012.04.010. [CROSSREF]

29. Prousky JE. The Adjunctive Treatment of Epilepsy with Orthomolecular Substances. J Ortho Med. 2014;29(4):167-75.

30. Osborn KE, Shytle RD, Frontera AT, Soble JR, Schoenberg MR. Addressing Potential Role of Magnesium Dyshomeostasis to Improve Treatment Efficacy for Epilepsy: A Reexamination of the Literature. J Clin Pharmacol. 2016;56(3):260-5. doi: 10.1002/jcph.626. [CROSSREF]

31. Sibai BM. Diagnosis, prevention, and management of eclampsia. Obstet Gynecol. 2005;105(2):402-10. doi: 10.1097/01.AOG.0000152351.13671.99. [CROSSREF]

32. Gröber U, Schmidt J, Kisters K. Magnesium in prevention and therapy. Nutrients. 2015;7(9):8199-226. doi: 10.3390/nu7095388. [CROSSREF]

33. Akhtar MI, Ullah H, Hamid M. Magnesium, a drug of diverse use. J Pak Med Assoc. 2011;61(12):1220-5.

34. Mohamed ZA, Tang C, Thokerunga E, Jimale AO, Fan J. Serum hypomagnesemia is associated with febrile seizures in young children. AIMS Neurosci. 2022;9(4):551-8. doi: 10.3934/ Neuroscience.2022032. [CROSSREF]

35. Yadav VK, Amrita A, Yadav S, Kumar R, Yadav KK. Role of Magnesium Supplementation in Children with West Syndrome: A Randomized Controlled Clinical Trial. Iran J Child Neurol. 2022;16(1):65-75. doi: 10.22037/ijcn. v16i1.30480. [CROSSREF]

36. Lazard EM. A preliminary report on the intravenous use of magnesium sulphate in puerperal eclampsia. Am J Obs Gynecol. 1925;9(2):178-88.

37. Storccheim F. Status epilepticus treated by magnesium sulphate, injected intravenously. JAMA, 1933;101(17):1313-4. doi:10.1001/ jama.1933.27430420001009. [CROSSREF]

38. Abdelmalik PA, Politzer N, Carlen PL. Magnesium as an effective adjunct therapy for drug resistant seizures. Can J Neurol Sci. 2012;39(3):323-7. doi: 10.1017/s0317167100013457. [CROSSREF]

39. Visser NA, Braun KP, Leijten FS, van Nieuwenhuizen O, Wokke JH, van den Bergh WM. Magnesium treatment for patients with refractory status epilepticus due to POLG1-mutations. J Neurol. 2011;258(2):218-22. doi: 10.1007/ s00415-010-5721-2. [CROSSREF]

40. Pandey M, Gupta A, Baduni N, Vijfdar H, Sinha S, Jain A. Refractory status epilepticus – magnesium as rescue therapy. Anaesth Intensive Care. 2010;38(5):962.

41. Tan WW, Chan DWS, Lee JH, Thomas T, Menon AP, Chan YH. Use of Magnesium Sulfate Infusion for the Management of Febrile Illness-Related Epilepsy Syndrome: A Case Series. Child Neurol Open. 2015;2(1): 2329048X14550067. doi: 10.1177/2329048X14550067. [CROSSREF]

42. Shorvon S, Ferlisi M. The treatment of super-refractory status epilepticus: a critical review of available therapies and a clinical treatment protocol. Brain. 2011;134(Pt 10):2802-18. doi: 10.1093/brain/awr215. [CROSSREF]


© Sva prava zadržana. Lekarska komora Srbije.

Skoči na vrh