Mijastenija gravis i hronična inflamatorna demijelinizaciona polineuropatija kod pacijenta sa recidivantnim timomom

Mijastenija gravis (MG) i hronična inflamatorna demijelinizaciona polineuropatija (engl. chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy – CIDP) su autoimunske bolesti usmerene na različite targete: kod mijastenije gravis, to je postsinaptička membrana skeletne muskulature, dok su kod CIDP-a u pitanju periferni nervi. Za razliku od mijastenije gravis, koju viđamo u značajnom procentu obolelih sa timomom, udruženost CIDP-a sa mijastenijom gravis i timomom je retkost.

Ovo je prikaz bolesnika sa dugogodišnjom anamnezom mijastenije gravis nesigurnog toka, koji je u više navrata operisan od recidiva timoma. Kod bolesnika se, posle dugogodišnje kliničke remisije od 16 godina, a u sklopu ponovne egzacerbacije timoma razvio CIDP, bez znakova mijastenične slabosti.

UVOD

Pozitivan efekat timektomije kod obolelih od mijastenije gravis (MG) je poznat već duže od jednog veka. Pojava timoma je često udružena sa razvojem mijastenije gravis. Obično su to najteže forme MG-a, vrlo brzog toka i generalizovanog karaktera. Kada se u osnovi mijastenije dijagnostikuje timom, timektomija je obavezna.

Nestabilna klinička slika u postoperativnom toku je razlog da se posumnja na rest timusnog tkiva ili recidiv timoma, kada je indikovana kontrolna radiografska eksploracija grudnog koša. U slučaju da se kontrolnom radiografijom potvrdi ponovno javljanje timoma, pristupa se njegovom ponovnom operativnom uklanjanju.

Pojava timoma ređe može biti udružena i sa nekim drugim autoimunskim oboljenjima, kao i sa polineuropatijama. Hronična inflamatorna demijelinizaciona polineuropatija (engl. chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy – CIDP), kao vrsta polineuropatije koja prati timom, jeste retkost.

Iako se radi o organ-specifičnim autoimunskim bolestima, CIDP i MG imaju različite targete autoimunskog odgovora i retko se viđaju zajedno. Stoga je cilj jasan – prezentovati ovako raritetan događaj.

PRIKAZ BOLESNIKA

Pacijent star 44 godine je, sredinom 2005. godine, u vremenu od svega par dana, razvio dominantno proksimalnu slabost ekstremiteta, praćenu epizodom otežanog gutanja, kada mu je klinički, neurofiziološki i imunološki postavljena dijagnoza seropozitivne mijastenije gravis (MGFA IV) [1].

Po uvođenju antiholinesterazne i imunosupresivne terapije, pacijent je uveden u kliničku remisiju. Neposredno po kliničkoj stabilizaciji mijastenične slabosti, pacijent je i timektomisan, a pato-histološki nalaz timusa je potvrdio raniju sumnju da se radi o timomu. Timektomija je obavljena uobičajenim klasičnim, transsternalnim pristupom i bila je praćena intrahospitalnim komplikacijama, u smislu povećane postoperativne drenaže iz operisane regije, što na kraju ipak nije zahtevalo hiruršku reintervenciju.

U postoperativnom toku, brzo je postignuta potpuna klinička remisija, da bi posle dve godine praćenja, zbog nestabilnog kliničkog toka, pacijentu bio ponovljen MSCT grudnog koša, na kojem je viđen rest timomskog tkiva, zbog čega pacijent biva re-timektomisan 2007. godine. Nakon toga, sprovedeno je četiri ciklusa hemioterapije, a zatim i 20 zračenja, tako da je, posle godinu dana hematološkog praćenja i lečenja, bilo završeno i lečenje maligne bolesti. Na redovnim neurološkim kontrolama, postepeno je redukovana terapija, tako da je postignuta potpuna klinička remisija od 2012. godine.

Pacijent se ponovo javio neurologu avgusta 2021. godine, šest meseci posle preležane KOVID-19 infekcije blažeg stepena, koja nije zahtevala hospitalizaciju. Ovoga puta se žalio na parestezije tipa žarenja, trnjenja i „mravinjanja“ u stopalima, a kasnije i u šakama, koja se razvila tokom prethodnih tri do četiri meseca, a za taj period je pacijent naveo gubitak od 5 – 6 kg telesne težine, što je bilo praćeno pojavom herpes zostera torakalne regije. Negirao je ovom prilikom mišićnu slabost i zamorljivost.

Neurofiziološki nalaz je ukazivao na demijelinizacionu senzomotornu stečenu poliradikuloneuropatiju umerenog stepena, što je uz nalaz albuminocitološke disocijacije u likvoru (1,4 g/l proteinorahija) ukazivalo na CIDP. Kontrolni MSCT grudnog koša je otkrio manju mekotkivnu formaciju, u nivou od 8. do 10. rebra, čiji je PH nalaz posle punkcione biopsije ove promene upućivao na recidiv timoma B2 gradusa. Pacijent je lečen lekovima za neuropatski bol, a rest timoma je uklonjen video-asistiranom torakoskopskom hirurgijom (engl. video-assisted thoracoscopic surgery – VATS), tako da je posle višemesečnog lečenja pacijent ponovo bio u kliničkoj remisiji.

DISKUSIJA

Kako je timus odgovoran za započinjanje imunoloških procesa kod obolelih od mijastenije gravis, uklanjanje timusa timektomijom, pored konzervativne terapije, igra važnu ulogu u lečenju obolelih od mijastenije gravis [1]. Timektomijom se obezbeđuje stabilniji klinički tok bolesti, brža klinička remisija i značajna redukcija potrebne konzervativne terapije [2].

Kada je u osnovi mijastenije gravis dijagnostikovani timom, timektomija je obavezna. Prikazani pacijent je na taj način i lečen – nedugo po postavljanju dijagnoze, učinjena je timektomija transsternalnim pristupom.

Sternotomija, kao optimalni metod hirurškog lečenja, jeste klasičan način na koji se timektomija obavljala dugi niz godina. Po prvi put je timektomiju na ovaj način, u lečenju MG-a, obavio Alfred Blelok, 1939. godine. Sternotomijom je bio obezbeđen otvoreni i široki pristup torakalnoj šupljini, kao i bolji uvid u operativno polje, mada je ovo podrazumevalo radikalno otvaranje grudnog koša.

Timektomija je putem sternotomije uspešno obavljana dugi niz godina u našoj ustanovi, na Vojnomedicinskoj akademiji u Beogradu [3]. Na ovaj način je prikazani pacijent prvi put operisan 2005. godine (Slika 1), a zatim zbog ponovne pojave timoma i reoperisan, dve godine kasnije, kada je sprovedeno i hematološko lečenje, iza čega je usledila potpuna višegodišnja klinička remisija, od 2012. godine, tokom koje je pacijent bio i radno aktivan.

Slika 1. Timektomija transsternalnim putem

Dejvid Šugarbejker je, 1993. godine, prvi izveo video-asistiranu torakoskopsku hirurgiju (VATS), laparoskopskim pristupom timusu iz aksilarne jame, koja je manje invazivna i udružena sa manjim postoperativnim ožiljkom [3]. Na našim prostorima, VATS je po prvi put u hirurgiji timusa učinjena 2012. godine, i iza toga je postala isključivi način na koji se timektomija obavlja u lečenju mijastenije gravis u našoj ustanovi. Ovakvim pristupom se obezbeđuje kraća hospitalizacija, manje kliničkih komplikacija i bolji estetski postoperativni efekat [3],[5]. Kako je poslednji recidiv timoma kod prikazanog pacijenta zabeležen u eri VATS timektomije, pacijent je poslednji put na taj način i operisan i lečen (Slika 2).

Slika 2. Timektomija laparoskopskim putem pomoću video-asistirane torakoskopske hirurgije (VATS)

Tokom razvoja imunskog sistema, tolerancija na sopstvene antigene se razvija u koštanoj srži ili timusu. Abnormalnosti u timusu, bilo benigne bilo maligne, mogu biti udružene sa različitim autoimunskim i neuromišićnim bolestima. Među autoimunskim bolestima povezanim sa timomom, pominju se vitiligo, tireoiditis, autoimunski hepatitis, alopecija, aplazija eritrocita, autoimunska endokrinopatija [2].

Timomi se viđaju kod 10% do 15% obolelih od mijastenije gravis [6] i vezani su za najteže forme MG-a, obično akutnog ili subakutnog toka. Takva klinička prezentaciju je na početku bolesti zabeležena kod prikazanog bolesnika.

Međutim, timomi ne moraju obavezno biti praćeni mijastenijom gravis. Prema nekim izveštajima, kod svega 40% timoma se razviju simptomi mijastenije [7].

U vrlo malom procentu, timomi mogu da budu praćeni i polineuropatijama – opisani su slučajevi kranijalne i periferne senzorne neuropatije, kao i neuromiotonija (Isakov sindrom) [8],[9].

Udruženost timoma sa CIDP-om je retkost. O tome svedoči studija kojom je praćeno 29 pacijenata sa timomom, kada je 45% bolesnika pokazivalo znake autoimunosti, a među njima je samo jedan pacijent razvio CIDP [10]. Jos veća studija sa timomima, među 668 pacijenata je uočila autoimunska dešavanja kod 32% pacijenata [11].

Raritetni su opisi pacijenata kod kojih se pored višegodišnjeg trajanja mijasteničnih simptoma razvio i CIDP u sklopu dijagnostikovanog timoma [10], kao kod našeg pacijenta.

ZAKLJUČAK

Pojava timoma nije isključivo povezana sa razvojem mijastenije gravis. Viđaju se i druge autoimunske i paraneoplastične bolesti, udruženo sa timomom.

Preporuke su da se kod polineuropatija rezistentnih na farmakološko lečenje, učini radiološka eksploracija timusa, upravo zbog retkih slučajeva timoma koji mogu pratiti ovu bolest.