Nobelova nagrada za fiziologiju i medicinu ide...

Nobelov komitet sa Instituta Karolinska, danas je odlučio da dodeli Nobelovu nagradu za fiziologiju i medicinu u 2021. godini Davidu Juliusu i Ardemu Pataputianu za njihovo otkriće receptora za temperaturu i dodir.

Naša sposobnost da osetimo toplotu, hladnoću i dodir ključna je za preživljavanje i čini osnovu naše interakcije sa svetom koji nas okružuje. U svakodnevnom životu ove senzacije uzimamo zdravo za gotovo, ali na koji način se iniciraju nervni impulsi koji nas čine sposobnim za opažanje temperature i pritiska? Na ovo pitanje su odgovorili ovogodišnji Nobelovi laureati.

David Julius koristio je kapsaicin, oporo jedinjenje iz čili papričica koje izaziva osećaj peckanja, kako bi identifikovao nervne završetke u koži koji reaguju na toplotu. Ardem Pataputian koristio je ćelije osetljive na pritisak kako bi otkrio nove klase receptora u koži i unutrašnjim organima koji odgovaraju na mehaničke stimuluse. Ova važni pronalasci doveli su do značajnog progresa u našem saznanju kako nervni sistem oseća toplotu, hladnoću i mehaničke stimuluse. Nobelovi laureati su otkrili ključnu kariku u lancu našeg razumevanja složene interakcije ljudskih čula i okoline.

Kako opažamo svet?

Jedna od velikih misterija čovečanstva je pitanje kako opažamo svet koji nas okružuje. Mehanizmi koji su u osnovi naših čula izazivali su radoznalost hiljadama godina unazad – kako oči detektuju svetlost, kako zvučni talasi utiču na unutrašnje uho, te kako pojedina hemijska jedinjenja reaguju sa receptorima u nosu i ustima stvarajući osećaj ukusa i mirisa. Međutim, postoje drugi načini kako opažamo svet oko sebe. Zamislite da hodate bosi u dvorištu tokom vrelog letnjeg dana. Osetićete toplotu sunca, milovanje vetra ili pojedinačne dodire travki po svojim stopalima. Ovi osećaji temperature, dodira i pokreta su ključni pri našem prilagođavanju na sredinu koja se stalno menja.

U 17. veku, filozof Rene Dekart zamislio je niti koji povezuju različite delove kože sa mozgom. Tako bi stopalo koje dodiruje plamen vatre poslalo mehanički signal mozgu. Tek su kasnije naučna istraživanja otkrila postojanje specijalizovanih senzornih nervnih vlakana koja registruju promene u našem okruženju. Jozef Erlanger i Herbert Gaser su dobitnici Nobelove nagrade za fiziologiju i medicinu 1944. godine za otkriće različitih tipova senzornih nervnih vlakana koja reaguju na direktne stimuluse – na primer, bol i dodir. Od tada je dokazano da su nervne ćelije visoko specijalizovane za detekciju i prenos različitih stimulusa, dozvoljavajući nijansiranu percepciju okoline; na primer, našu sposobnost razlikovanja različitih tekstura preko jagodica prstiju ili razlikovanja prijatne toplote od bolne vreline.

Pre otkrića Davida Juliusa i Ardema Pataputiana, znanje o tome kako nervni sistem opaža i interpretira okruženje i dalje nije imalo odgovor na glavno pitanje: kako se temperatura i mehanički stimulusi pretvaraju u električni signal koji se potom prenosi nervnim sistemom?

Slika 1. Ilustracija koja pokazuje kako je filozof Rene Dekart zamišljao da toplota šalje mehaničke signale u mozak.

Nauka se zagreva!

U drugoj polovini 90ih godina 20. veka, David Julius je na Univerzitetu u Kaliforniji uvideo mogućnost napretka na polju razumevanja kako hemijska jedinjenja kapsaicina proizvode senzaciju peckanja kada dođemo u kontakt sa čili papričicama. Već je bilo poznato da kapsaicin aktivira nervne ćelije koje izazivaju bolne senzacije, međutim mehanizam kojim ovo jedinjenje aktivira nervne ćelije nije bio razjašnjen. Julius i saradnici su kreirali listu od preko milion DNK fragmenata koji odgovaraju genima eksprimiranim u senzornim neuronima koji reaguju na bol, toplotu i dodir. Julius i saradnici postavili su hipotezu da lista mora sadržati i DNK fragment koji kodira protein koji može da reaguje na kapsaicin. Ispitivali su pojedinačne gene sa ove liste u kulturi ćelija koje inače ne reaguju na kapsaicin. Nakon detaljnog istraživanja, identifikovan je jedinstveni gen koji ćeliju čini osetljivom na kapsaicin. Kapsaicin-osetljivi gen je pronađen! Dalji eksperimenti su utvrdili da gen kodira sintezu jonskog kanala, a ovaj novootkriveni kapsaicinski receptor je nazvan TRPV1. Kada je Julijus testirao mogućnost proteina da odgovori na toplotu, uvideo je da se radi o toplotno-zavisnom receptoru koji se aktivira pri temperaturama koje percipiramo kao bolne.

Slika 2. David Julius je koristio kapsaicin iz čili papričica kako bi identifikovao TRPV1, jonski kanal koji se aktivira putem toplote. Dodatni jonski kanali su otkriveni tako da danas razumemo kako različite temperature mogu da indukuju električne signale u nervnom sistemu.

Otkriće TRPV1 predstavljalo je veliki korak na putu ka otkriću ostali receptora osetljivih na temperaturu. Nezavisno jedan od drugog, David Julius i Ardem Pataputian koristili su hemijsku supstancu mentol da identifikuju TRPM8, receptor za koji se pokazalo da reaguje na hladnoću. Dodatno, za jonske kanale u vezi sa TRPV1 i TRPM8 utvrđeno je da reaguju na spektar različitih temperatura. Više laboratorija je otpočelo istraživačke programe u cilju ispitivanja termalnih senzacija kod genetski modifikovanih miševa kojima su nedostajali upravo ovi geni. Otkriće Davida Juliusa omogućilo nam je da razumemo kako razlike u temperaturi mogu da indukuju hemijske signale u nervnim ćelijama.

Istraživanje pod pritiskom!

Dok su se odvijala istraživanja na temu toplotnih senzacija, ostalo je nerazjašnjeno kako se mehanički stimulusi pretvaraju u naš osećaj za dodir i pritisak. Istraživači su prethodno pronašli mehaničke receptore u bakterijama, ali mehanizmi koji su u osnovi osećaja dodira kod kičmenjaka ostali su nepoznati. Ardem Pataputian, zaposlen u Scripps Research u La Jolla, Kalifornija, želeo je da identifikuje baš te nedokučive receptore koji su aktivirani mehaničkim stimulusima.

Pataputian i saradnici su prvo identifikovali ćelijsku liniju koja je odavala električni signal svaki put kada su individualne ćelije bockane mikropipetom. Pretpostavili su da je receptor aktiviran mehaničkom silom ustvari jonski kanal, pa je u narednom koraku identifikovano 72 kandidata gena koji kodiraju ciljani receptor. Ovi geni su inaktivisani jedan po jedan kako bi se na kraju izdvojio mehanoreceptor. Nakon iscrpnog istraživanja, Pataputian i saradnici su uspeli da identifikuju jedinstveni gen čijom su inaktivacijom i same ćelije prestale da budu osetljive na bockanje mikropipetom. Novi i potpuno nepoznati jonski kanal dobio je ime Piezo1, prema grčkoj reči za pritisak (piesh; piesi). Zbog sličnosti sa Piezo1, sledeći gen koji je otkriven nazvan je Piezo2. Utvrđeno je da senzorijelni neuroni eksprimiraju veliki broj Piezo2 receptora, a naknadne studije su dokazale da se Piezo1 i Piezo2 jonski kanali direktno aktiviraju putem pritiska koji se vrši na ćelijsku membranu.

Slika 3. Pataputian je koristio mehanosenzitivne ćelije u kulturi kako bi identifikovao jonski kanal koji se aktivira putem mehaničke sile. Nakon iscrpnog rada, otkriven je Piezo1. Na osnovu sličnosti sa Piezo1, otkriven je i drugi jonski kanal (Piezo2).

Otkriće do kojeg je došao Pataputian dovelo je do niza naučnih publikacija koje su identifikovale Piezo2 jonski kanal kao ključni receptor za osećaj dodira. Štaviše, Piezo2 važan i kod stvaranja osećaja za sopstveni položaj tela i pokret – ono što u medicini nazivamo propriocepcijom. U daljem istraživanju, Piezo1 i Piezo2 jonski kanali označeni su kao značajni u fiziološkim procesima regulacije krvnog pritiska, disanja i kontrole pražnjenja mokraćne bešike.

Sve ima smisla!

Otkrića TRPV1, TRPM8 i Piezo kanala od strane ovogodišnjih Nobelovih laureata omogućila su da razumemo kako toplota, hladnoća i mehanička sila iniciraju stvaranje nervnih imuplsa koji nam potom dozvoljavaju da opažamo svet koji nas okružuje. TRP kanali imaju centralnu ulogu kod opažanja temperature. Piezo2 kanali omogućavaju nam osećaj dodira, kao i položaja i pokreta delova našeg tela. TRP i Piezo kanali takođe doprinose brojnim fiziološkim fukncijama koje direktno zavise od osećaja temperature ili mehaničkog stimulusa. Danas, brojna istraživanja se sprovode zahvaljujući otkrićima ovogodišnjih laureata i fokusiraju se na razumevanje funkcije pomenutih receptora u okviru različitih fizioloških procesa. To znanje se potom koristi za razvijanje terapijskih opcija kod brojnih oboljenja i stanja, uključujući lečenje hroničnog bola.  

Slika 4. Otkrića ovogodišnjih Nobelovih laureata objasnila su kako toplota, hladnoća i dodir mogu da iniciraju signale u našem nervnom sistemu. Identifikovani jonski kanali su važni za brojne fiziološke procese, oboljenja i stanja.

Ključne publikacije:

1. Caterina MJ, Schumacher MA, Tominaga M, Rosen TA, Levine JD, Julius D. The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway. Nature 1997:389:816-824.
2. Tominaga M, Caterina MJ, Malmberg AB, Rosen TA, Gilbert H, Skinner K, Raumann BE, Basbaum AI, Julius D. The cloned capsaicin receptor integrates multiple pain-producing stimuli. Neuron 1998:21:531-543.
3. Caterina MJ, Leffler A, Malmberg AB, Martin WJ, Trafton J, Petersen-Zeitz KR, Koltzenburg M, Basbaum AI, Julius D. Impaired nociception and pain sensation in mice lacking the capsaicin receptor. Science 2000:288:306-313
4. McKemy DD, Neuhausser WM, Julius D. Identification of a cold receptor reveals a general role for TRP channels in thermosensation. Nature 2002:416:52-58
5. Peier AM, Moqrich A, Hergarden AC, Reeve AJ, Andersson DA, Story GM, Earley TJ, Dragoni I, McIntyre P, Bevan S, Patapoutian A. A TRP channel that senses cold stimuli and menthol. Cell 2002:108:705-715
6. Coste B, Mathur J, Schmidt M, Earley TJ, Ranade S, Petrus MJ, Dubin AE, Patapoutian A. Piezo1 and Piezo2 are essential components of distinct mechanically activated cation channels. Science 2010:330: 55-60
7. Ranade SS, Woo SH, Dubin AE, Moshourab RA, Wetzel C, Petrus M, Mathur J, Bégay V, Coste B, Mainquist J, Wilson AJ, Francisco AG, Reddy K, Qiu Z, Wood JN, Lewin GR, Patapoutian A.
8. Piezo2 is the major transducer of mechanical forces for touch sensation in mice. Nature 2014:516:121-125
9. Woo S-H, Lukacs V, de Nooij JC, Zaytseva D, Criddle CR, Francisco A, Jessell TM, Wilkinson KA, Patapoutian A. Piezo2 is the principal mechonotransduction channel for proprioception. Nature Neuroscience 2015:18:1756-1762