Značaj splenektomije u savremenom lečenju primarne imunološke trombocitopenije odraslih

Splenektomija je jedan od najstarijih načina lečenja bolesnika sa primarnom imunološkom trombocitopenijom (ITP) [1]. Naime, prva splenektomija kod bolesnika sa ITP-om izvršena je 1913, a sve do pedesetih godina 20. veka bila je jedini delotvorni terapijski modalitet [1]. Sa pojavom medikamentozne terapije, pre svega kortikosteroida, splenektomija postaje modalitet druge i treće terapijske linije u ITP-u [1].

Splenektomija se smatra za sada jedinim kauzalnim (uzročnim) načinom lečenja ITP-a i ima dvostruki efekat – istovremeno se uklanjaju i mesto razgradnje trombocita obloženih autoantitelima i glavno mesto sinteze antitrombocitnih autoantitela [1]. Stoga je splenektomija visokoefikasan terapijski modalitet kojim se postiže dugotrajan dobar terapijski odgovor (DTO) kod 50 – 80% bolesnika [1],[2],[3]. Međutim, u eri novih terapijskih modaliteta, pre svega rituksimaba i agonista trombopoetinskih receptora (TPO-RA), splenektomija se sve ređe sprovodi. Naime, u današnje vreme se splenektomiše manje od 10% bolеsnika sa ITP-om, dok se do pre 15 – 20 godina taj procenat kretao i do 60% [4].

Ciljevi ovog preglednog rada usmereni su na ukazivanje efikasnosti splenektomije, učestalosti komplikacija ove procedure, mogućnosti preoperativne predikcije DTO-a posle splenektomije, kao i na sumiranje savremenih preporuka.

Sistematski pregled Kojourija i saradnika iz 2004. godine, koji je uključio bolesnike sa ITP-om, splenektomisane klasično i laparoskopski, pokazao je da 66% bolesnika postigne i očuva DTO (1.731 od 2.623 bolesnika u 47 publikacija), tokom prosečnog praćenja od 29 meseci (opseg 1 – 153) [2]. Sa druge strane, sistematski pregled Mikejla i saradnika iz 2009. godine, koji je uključio samo pacijente sa ITP-om splenektomisane laparoskopski, pokazao je da je učestalost inicijalne refraktarnosti na splenektomiju 8,2% (95% IP, 5,4 – 11,0), dok je kumulativna stopa relapsa tokom dužeg praćenja (engl. pooled long-term relapse rate) iznosila 43,6 na 1.000 pacijent-godina (95% CI, 28,2 – 67,2). Autori zaključuju da je procenjena učestalost neuspeha splenektomije tokom pet godina praćenja 28%. Pritom, učestalost relapsa je značajno veća tokom prve dve godine posle splenektomije (92,2%; 95% CI, 49,1 – 173,2) u poređenju sa periodom od treće do pete godine (29,2%; 95% CI, 17,3 –49,0) [3]. Autori oba sistematska pregleda ističu da je nivo kvaliteta radova o splenektomiji u ITP-u najčešće nizak, pre svega zbog kratkog praćenja, ali i primene različitih kriterijuma za procenu odgovora [2],[3].

Peri i postoperativne komplikacije splenektomije se dijagnostikuju kod 30% bolesnika, dok se mortalitet kreće od 3 do 17% . Najčešće komplikacije su infekcije, krvarenje i tromboembolijski događaj [1],[2],[3]. U velikoj američkoj retrospektivnoj analizi 9.976 odraslih bolesnika sa ITP-om, od kojih je 1.762 splenektomisano, kumulativna incidencija tromboza krvnih sudova trbuha u grupi splenektomisanih bolesnika sa ITP-om iznosila je 1,6% u odnosu na 1% kod nesplenektomisanih [4]. Takođe, tromboza dubokih vena donjih ekstremiteta (engl. deep vein thrombosis – DVT) registrovana je kod 4,3% splenektomisanih u odnosu na 1,7% nesplenektomisanih bolesnika. S obzirom da svaka hirurška intervencija predstavlja trombogeni faktor, analiza rizika ja rađena posebno za „rane” (manje od 90 dana posle splenektomije) i za „kasne” (više od 90 dana) tromboze. Pokazano je da je splenektomija bila faktor rizika za nastanak „ranih” (HR 5,4; 95% IP, 2,3 – 12,5) ali ne i „kasnih” abdominalnih tromboza (HR 1,4; 95% IP, 0,9 – 2,6). Sa druge strane, pokazano je da splenektomija predstavlja faktor rizika i za nastanak „ranih” (HR 5,2; 95% IP, 3,2 – 8,5) i „kasnih” DVT-ova (HR 2,7; 95% IP, 1,9 – 3,8) [4]. U nekoliko studija je uočena povećana učestalost arterijskih tromboza u vidu cerebrovaskularnog insulta (CVI) i akutnog infarkta miokarda (AIM) kod splenektomisanih bolesnika sa ITP-om [5],[6].

U studiji Bojla i saradnika, kumulativna incidencija sepse kod splenektomisanih bolesnika sa ITP-om iznosila je 11,1% u odnosu na 10,1% kod nesplenektomisanih. Splenektomija je predstavljala faktor rizika za rani i kasni nastanak sepse (HR 3,3; 95% IP, 2,4 – 4,6) [4].

Prema studiji Vijanelija i saradnika, hemoragijske komplikacije splenektomije su registrovane kod 25% bolesnika u toku splenektomije, pri čemu je 8% bilo životno ugrožavajuće [5].

Imajući u vidu da je stopa dugotrajnog DTO-a posle splenektomije visoka, ali i da je splenektomija praćena visokom učestalošću komplikacija, od izuzetnog je značaja utvrđivanje parametara koji bi omogućili identifikaciju bolesnika sa većom verovatnoćom postizanja DTO-a i manjom verovatnoćom od nastanka komplikacija.

U literaturi je, kao potencijalno prediktivno za DTO posle splenektomije, do sada identifikovano najmanje 25 parametara [1],[2]. Najčešće su ispitivani: starost, pol, prisustvo antitrombocitnih i antinuklearnih antitela, dužina bolesti pre splenektomije, odgovor na inicijalnu kortikosteroidnu terapiju, odgovor na ostale imunosupresive, odgovor na intravenske imunoglobuline (IVIg), broj terapijskih modaliteta pre splenektomije, inicijalni broj trombocita, broj trombocita neposredno pre i posle operacije i mesto sekvestracije trombocita [1],[2]. Velika varijabilnost među studijama u pogledu kriterijuma za procenu odgovora na splenektomiju, vremena procene odgovora i dužine praćenja pacijenata uticala je da i rezultati budu varijabilni [1],[2].

Faktori koji se u većini radova nisu pokazali kao prediktivni za uspešnost splenektomije su: pol, prisustvo antitrombocitnih antitela, dužina bolesti pre splenektomije, veličina slezine i odgovor na IVIg [1],[2]. Sa druge strane, u velikom broju studija kao prediktivni su se pokazali: starost bolesnika, preoperativni broj trombocita i mesto destrukcije trombocita [1],[2]. Postoperativni broj trombocita se pokazao kao prediktivan gotovo u svim studijama koje su ga ispitivale, ali nije utvrđena precizna granična vrednost (engl. cut-off) [1],[2].

Za razliku od prediktivnih faktora za uspešnost splenektomije, daleko manji broj radova se bavio ispitivanjem prediktivnih faktora za nastanak komplikacija posle splenektomije. Među njima su studije Gonzalez- -Porasa i saradnika i Parka i saradnika, koje su utvrdile da je životna dob značajni prediktivni faktor za nastanak svih vrsta komplikacija [7],[8]. U studiji Bojla i saradnika, splenektomija, muški pol, starost (više od 60 godina), više od 2 komorbiditeta i nepostizanje stabilnog DTO-a bili su prediktivni za nastanak sepse [3].

Splenektomija je decenijama predstavljala zlatni standard druge terapijske linije bolesnika sa ITP-om. Njena dugotrajna efikasnost je bila značajno veća od efikasnosti dostupnih medikamentoznih modaliteta kao sto su azatioprin, mikofenolat mofetil, ciklosporin A, ciklofosfamid, danazol i dapson (Tabela 1) [1]. Međutim, uvođenjem novih efikasnih lekova kao što su rituksimab i TPO-RA (eltrombopag, avatrombopag, romiplostim) situacija se značajno promenila. Naime, učestalost DTO-a po primeni rituksimaba iznosi 85 – 90%, a po primeni TPO-RA 80% [9],[10]. Međutim, posle pet godina od primene rituksimaba u remisiji se i dalje nalazi svega 20% bolesnika [9]. Sa druge strane, efekat TPO-RA traje dok se lekovi primenjuju. U oko 10 – 30% bolesnika po obustavi TPO-RA perzistira DTO [10],[11].

Komplikacije tokom lečenja rituksimabom su izuzetno retke [9]. Infuziona reakcija po primeni prve doze se registruje kod 15 – 60% bolesnika i izuzetno retko je ozbiljna [9]. Hipogamaglobulinemija se regustruje kod 10% bolesnika i prolaznog je karaktera, dok su infekcije izuzetno retke [9]. Komplikacije tokom primene TPO-RA su takođe retke. Najčešća komplikacija je lezija jetre pri upotrebi eltrombopaga, koja se uočava kod 10% bolesnika i prolaznog je karaktera [10]. Učestalost arterijskog i venskog tromboembolizma tokom primene TPO-RA se kreće između 5,9 i 6,3% [10].

Mesto splenektomije u savremenom terapijskom algoritmu ITP-a odraslih je predmet žive diskusije [12],[13]. Naime, vodič Američkog udruženja hematologa iz 2019. godine, u sklopu preporuka za drugu terapijsku liniju u perzistentnom ili hroničnom ITP-u, ne daje prednost TPO-RA u donosu na splenektomiju, ali im daje prednost u odnosu na rituksimab. Međutim, isti vodič daje prednost rituksimabu u odnosu na splenektomiju. Sa druge strane, vodič Međunarodne radne grupe za ITP iz 2019. godine, klasifikovao je sve terapijske modalitete na hirurške (splenektomija) i medikamentozne, koji su potom stratifikovani na grupu za koju postoje značajni dokazi o efikasnosti (rituksimab, TPO-RA) i grupu sa manje dokaza iz kvalitetnih studija (azatioprin, vinka alkaloidi, ciklofosfamid, ciklosporin, mikofenolat mofetil) [14]. Međutim, ni ovaj vodič ne favorizuje nijedan terapijski modalitet niti sugeriše redosled njihove primene. Najprecizniju preporuku za redosled primene terapijskih modaliteta u okviru druge terapijske linije za ITP dala je Nemačka radna grupa za ITP [15]. Naime, u drugoj terapijskoj liniji se preporučuju TPO-RA bez obzira na dužinu bolesti, odnosno njihova primena se savetuje kako u hroničnom ITP-u tako i u akutnom i perzistentnom ITP-u rezistentnom na kortikosteroide. Sa druge strane, splenektomija se preporučuje u drugoj terapijskoj liniji samo u hitnim slučajevima. Treću terapijsku liniju, prema ovom vodiču, predstavljaju splenektomija, rituksimab i ostali imunosupresivi [15].

S obzirom da redosled terapijskih modaliteta u lečenju bolesnika sa ITP-om koji nisu odgovorili na kortikosteroide nije jasno definisan, postavlja se pitanje kako izabrati idealnog kandidata za splenektomiju.

Preporučuje se odlaganje splenektomije tokom prvih 12 meseci od dijagnoze bolesti zbog mogućnosti spontane remisije koje se javljaju kod 10% bolesnika bez obzira na primenjenu terapiju [1]. Prednosti splenektomije su visok stepen dugotrajnog DTO-a i niska cena same procedure [12],[13]. Sa druge strane, splenektomija je trajna i ireverzibilna i praćena je doživotnim komplikacijama [12],[13].

Merodavni faktori koje treba razmotriti pri odluci o splenektomiji su:

1. Životna dob bolesnika
Brojne studije su pokazale da je postizanje dugotrajnog DTO-a bolje kod mlađih pacijenata, a da su komplikacije ređe [1],[7],[8],[17]. Posebnu podgrupu čine žene u reproduktivnom periodu koje planiraju trudnoću. Osim kortikosteroida i IVIg primena ostalih lekova se ne preporučuje u trudnoći, te je prihvatljiv stav o splenektomiji pre trudnoće [1],[17].

2. Komorbiditeti
Komorbiditeti doprinose nastanku komplikacija posle splenektomije. U proceni rizika od pomoći je skala Američkog udruženja anesteziologa (engl. American Society of Anesthesiologists – ASA) koja prepoznaje pet kategorija [18]. Naime, u grupi ASA III, u kojoj komorbiditeti najverovatnije mogu uticati na ishod splenektomije i u kojoj je očekivana perioperativna smrtnost 1,8 – 4,3%, treba razmotriti druge terapijske modalitete [18]. Takođe, pacijenti sa visokim trombofilnim rizikom i pacijenti sa prethodnim trombozama ne smatraju se idealnim kandidatima za splenektomiju.

3. Stil i kvalitet života bolesnika
Bolesnici koji vode aktivan život i ne žele česte zdravstvene kontrole predstavljaju dobre kandidate za splenektomiju [1],[17],[19].

4. Mesto destrukcije trombocita
U do sada publikovanih 14 studija, koje su uključile 1.114 bolesnika sa ITP-om kod kojih je obavljeno trombocitokinetsko ispitivanje, pokazano je da je destrukcija u slezini prediktivna za postizanje DTO-a posle splenektomije u 8 od 14 studija (63,3%), a trajnog DTO-a u 7 od 11 studija (62,5%) [4],[20].

5. Dostupnost iskusnog tima
Iako smo skloni da operativni rizik procenjujemo putem faktora vezanih za bolesnika, podjednako bitan faktor predstavlja i dostupnost obučenog hirurškog tima.

Algoritam lečenja kortikorezistentnog/kortikozavisnog bolesnika u Klinici za hematologiju KCS-a predstavljen je na Slici 1.

U eri novih medikamentoznih terapijskih modaliteta, splenektomija se sprovodi sve ređe, a njena primena se najčešće odlaže dok se ne iscrpe nehirurški oblici lečenja, iako nema opšteprihvaćenog stava o redosledu primene modaliteta u okviru druge terapijske linije ITP-a odraslih. Međutim, splenektomija, kao visokoefikasna metoda čije se komplikacije najćešće mogu preduprediti, i dalje ima svoje mesto u lečenju ITP-a. Idealan kandidat za splenektomiju je mlađi bolesnik, bez komorbiditeta, sa destrukcijom trombocita u slezini, koji vodi aktivan život, ne želi lekarske kontrole ili se pak radi o pacijentkinji koja planira trudnoću. U trenutku kada su dostupni mnogobrojni podjednako efikasni terapijski modaliteti, edukacija bolesnika i njegov izbor su takođe nezaobilazni faktori.