Skip to main content
  • Trg Nikole Pašića br. 7, sprat IV, 11000 Beograd
  • info@smj.rs

logo bez bolda opt

Uporedna analiza upotrebe fiksnih kombinacija lekova koji deluju na renin-angiotenzin sistem, u Republici Srbiji i Nordijskim zemljama, u periodu 2010 – 2015. godine

UVOD

Kardiovaskularne bolesti (KVB) predstavljaju veliku, heterogenu grupu oboljenja. Ove bolesti su vodeći uzrok umiranja u većini razvijenih zemalja, ali i u mnogim zemljama u razvoju. Najznačajniji faktori rizika na koje se može uticati su: povišen krvni pritisak (hipertenzija), pušenje, povišen nivo lipoproteina male gustine (engl. low-density lipoproteins – LDL), snižen nivo lipoproteina velike gustine (engl. high-density lipoproteins – HDL), diabetes mellitus, gojaznost, neadekvatna ishrana, fizička neaktivnost, i dr. Razvoj KVB je direktno povezan sa povišenjem sistolnog i/ili dijastolnog krvnog pritiska, te je kontrola ovih parametara jedan od glavnih pristupa u prevenciji kardiovaskularnih bolesti [1,2]. Procenjuje se da je 2010. godine prevalenca hipertenzije u svetu, u odrasloj populaciji, iznosila 31,1% [3]. Takođe je poznato da je prevalencija u porastu, kako u adultnoj [3], tako i u pedijatrijskoj populaciji [4]. Međutim, istraživanja su pokazala da se, u pojedinim zemljama, prosečna vrednost krvnog pritiska tokom vremena smanjuje, što ukazuje na razvijenost njihove farmakoterapijske prakse. Takvi podaci su zabeleženi u zemljama kao što su: Norveška [5], Finska [6] i Danska [7]. U Srbiji su sprovedena istraživanja pokazala da je prevalenca hipertenzije značajno viša od svetskog proseka i procenjuje se da iznosi oko 47% [8], a stope umiranja od bolesti koje su uzrokovane hipertenzijom porasle su za 113,6%, u periodu od 2009. do 2018. godine [9].

Osnovni cilj farmakoterapije hipertenzije jeste izbegavanje rizika koje ona nosi, uz očuvanje normalnog kvaliteta života. Evropsko društvo za hipertenziju i Evropsko društvo za kardiologiju (European Society of Hypertension – ESH; European Society of Cardiology - ESC) preporučuju, kao lekove prvog izbora kojima se može započeti medikamentna terapija u lečenju hipertenzije [10,11], sledeće grupe lekova: diuretike, adrenergičke beta blokatore, blokatore kalcijumskih kanala, inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitore), i blokatore angiotenzin II receptora. Međutim, prema dosadašnjem iskustvu, utvrđeno je da kod najmanje 75% pacijenata sa dijagnozom hipertenzije, postoji potreba za kombinovanjem antihipertenzivnih lekova, jer se monoterapijom ne mogu postići dovoljno dobri rezultati [12]. Kod određenog broja bolesnika, regulisanje hipertenzije se može postići kombinovanjem antihipertenziva - primenom dva leka istovremeno ili primenom fiksne kombinacije dve lekovite supstance u jednom doziranom obliku.

Prema savremenim vodičima ESH/ESC, primarne kombinacije antihipertenziva su [10,11]:

  • Diuretik + ACE inhibitor
  • Diuretik + blokator angiotenzinskih receptora
  • Diuretik + antagonist kalcijuma
  • ACE inhibitor + antagonist kalcijuma
  • Blokator angiotenzinskih receptora + antagonist kalcijuma

Rezultat ovakvog pristupa lečenju hipertenzije jeste manji broj neželjenih reakcija na lekove, što je posledica nižih doza lekova u fiksnoj kombinaciji u odnosu na situaciju kada se daju pune doze lekova u monoterapiji. Stoga se može očekivati da će primena fiksnih kombinacija antihipertenziva dovesti do većeg sniženja krvnog pritiska i njegove bolje kontrole u odnosu na zasebno uzimanje antihipertenziva. Prednost fiksnih kombinacija je u jednostavnijem doziranju, boljoj komplijansi i teorijski nižoj ceni u odnosu na zbir pojedinačnih cena lekova koje čine kombinaciju [10,11].

Ispitivanje potrošnje ACE inhibitora u Srbiji i Norveškoj, tokom 2009. i 2010. godine, pokazalo je postojanje razlike u količini i strukturi korišćenih lekova iz ove grupe, između analiziranih zemalja. Za razliku od Norveške, gde je upotreba lekova prvog izbora za lečenje hipertenzije bila ujednačena, u Srbiji je bila dominantna potrošnja ACE inhibitora. Razlike u strukturi korišćenih ACE inhibitora odnosile su se na korišćenje skupljih lekova u Srbiji nego u Norveškoj, kako monokomponentnih, tako i njihovih kombinacija sa diureticima [13]. Studija koja je analizirala prepisivanje antihipertenzivnih lekova u Novom Sadu, tokom šestomesečnog perioda, 2011. i 2012. godine, takođe je pokazala neujednačenu zastupljenost lekova prvog izbora, kao i razlike u odnosu na prakse koje postoje u nordijskim zemljama (Finska i Norveška) [14]. Utvrđene razlike upućuju na potrebu za daljom analizom potrošnje ove grupe lekova u Srbiji, kao i za daljim poređenjem sa zemljama koje imaju dobro razvijenu farmakoterapijsku praksu, posebno ako se uzmu u obzir prevalenca i rizici koje hipertenzija nosi.

Cilj rada je bio da se analizira potrošnja fiksnih kombinacija iz podgrupe anatomsko-terapijsko-hemijskog (engl. Anatomical-Therapeutical-Chemical - ATC) sistema klasifikacije lekova C09 (lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem - RAS) u Republici Srbiji, u periodu od 2010. do 2015. godine. Takođe, cilj ispitivanja je bio da se dobijeni rezultati uporede sa potrošnjom istih lekova tokom istog vremenskog perioda u tri nordijske zemlje: Kraljevini Norveškoj, Republici Finskoj i Kraljevini Danskoj, zemljama koje imaju dobro razvijenu farmakoterapijsku praksu.

MATERIJAL I METODE

Podaci o potrošnji lekova u Republici Srbiji, za period od 2010. do 2015. godine, preuzeti su iz štampanih izdanja o godišnjoj potrošnji lekova, koje je izdala Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS) [15,16,17,18,19,20].

Podaci o potrošnji lekova u Kraljevini Norveškoj preuzeti su sa zvanične internet stranice Norveškog instituta za javno zdravlje - Folkehelseinstituttet [21].

Podaci o potrošnji lekova u Republici Finskoj preuzeti su sa zvanične internet stranice Finske Agencije za lekove - Fimea [22].

Podaci o potrošnji lekova u Kraljevini Danskoj preuzeti su sa zvanične internet stranice Danske Agencija za zaštitu podataka - Sundhedsdatastyrelsen [23].

Potrošnja lekova se izračunava metodologijom definisanih dnevnih doza (DDD), po ATC klasifikaciji, u skladu sa smernicama Svetske zdravstvene organizacije (SZO) za ispitivanje potrošnje lekova [24]. DDD predstavlja količinu aktivne supstance (prosečna doza) koja se u toku jednog dana koristi za lečenje glavne indikacije u odrasloj populaciji [25]. DDD je statistička jedinica mere upotrebe leka i ne zavisi od cene, oblika doziranja, veličine i pakovanja leka. Broj DDD/1.000 stanovnika/dan omogućava uvid u to koliki je broj stanovnika (od 1.000) koristio određeni lek i bio izložen njegovom delovanju u toku dana.

Rezultati o potrošnji fiksnih kombinacija lekova iz podgrupe C09 prikazani su tabelarno kao količina potrošenih lekova izražena kroz broj DDD/1.000 stanovnika/dan i kao procenat ukupne potrošnje ove podgrupe.

REZULTATI

Iz Tabele 1 vidi se da je potrošnja fiksnih kombinacija lekova iz ATC podgrupe C09 (C09B i C09D) u Srbiji, bila u porastu tokom posmatranog perioda, osim u 2013. i 2015. godini, kada je zabeležen blagi pad potrošnje fiksnih kombinacija ACE inhibitora (C09B) u odnosu na prethodnu godinu. Na prvom mestu nalazi se potrošnja kombinacije ACE inhibitora i diuretika (C09BA), koja je 2010. godine iznosila 27,30 DDD/1.000 stanovnika/dan, ili 13,87%, a 2015. godine 61,70 DDD/1.000 stanovnika/dan, ili 17,57% ukupne potrošnje lekova u podgrupi C09. Najviše korišćena fiksna kombinacija u 2010. godini bila je fosinopril i hidrohlortiazid (C09BA09). Njena potrošnja u toj posmatranoj godini iznosila je 8,70 DDD/1.000 stanovnika/dan, ili 4,42% ukupne potrošnje lekova u podgrupi C09, dok je njena potrošnja u 2015. godini iznosila 8,35 DDD/1.000 stanovnika/dan, ili 2,38% ukupne potrošnje lekova u podgrupi C09. Kada su u pitanju fiksne kombinacije inhibitora ACE i blokatora kalcijumskih kanala (C09BB), uočavamo da je njihova potrošnja u Srbiji neznatna.

Tabela 1. Prikaz potrošnje inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima, kombinacije (podgrupa C09B); i potrošnje antagonista receptora angiotenzina II, kombinacije (podgrupa C09D), u Srbiji, u periodu od 2010. do 2015. godine, izraženo brojem DDD/1.000 stanovnika/dan i procentima (%) ukupne potrošnje u podgrupi C09
 

U Tabeli 2 uočavamo da je potrošnja fiksnih kombinacija ACE inhibitora (C09B) u Norveškoj u konstantnom padu. Na prvom mestu nalazi se potrošnja kombinacije ACE inhibitora i diuretika (C09BA), koja je 2010. godine iznosila 6,51 DDD/1.000 stanovnika/ dan, ili 4,89%, a 2015. godine 5,19 DDD/1.000 stanovnika/dan, ili 3,61% ukupne potrošnje lekova u podgrupi C09. Dominirala je potrošnja fiksne kombinacije enalapril i hidrohlortiazid (C09BA02), koja je u 2010. godini iznosila 3,79 DDD/1.000 stanovnika/ dan, ili 2,85% ukupne potrošnje lekova u podgrupi C09. Njena potrošnja u 2015. godini iznosila je 3,17 DDD/1.000 stanovnika/dan, ili 2,21% ukupne potrošnje lekova u podgrupi C09. Kada su u pitanju fiksne kombinacije ACE inhibitora i blokatora kalcijumskih kanala (C09BB) uočavamo da je njihova potrošnja u Norveškoj neznatna.

Potrošnja fiksnih kombinacija antagonista receptora angiotenzina II i diuretika (C09DA) u Norveškoj beleži dosta visoku vrednost, međutim takođe uočavamo i konstantan blagi pad potrošnje tokom posmatranog perioda. Najviše korišćena fiksna kombinacija jeste losartan i hidrohlortiazid (C09DA01), dok je odmah iza ove, fiksna kombinacija kandesartan i hidrohlortiazid (C09DA06). Primena kombinacije antagonista receptora angiotenzina II i blokatora kalcijumskih kanala (C09DB), u Norveškoj, tokom posmatranog perioda, beleži rast, te je 2010. godine iznosila 2,69 DDD/1.000 stanovnika/dan, ili 2,02%, a 2015. godine je iznosila 4,37 DDD/1.000 stanovnika/dan, ili 3,04% ukupne potrošnje lekova u podgrupi C09. Najviše korišćena fiksna kombinacija iz ove podgrupe lekova jeste valsartan i amlodipin (C09DB01).

Tabela 2. Prikaz potrošnje inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima, kombinacije (podgrupa C09B); i potrošnje antagonista receptora angiotenzina II, kombinacije (podgrupa C09D), u Norveškoj, u periodu od 2010. do 2015. godine, izraženo brojem DDD/1.000 stanovnika/dan i procentima (%) ukupne potrošnje u podgrupi C09

Potrošnja fiksnih kombinacija ACE inhibitora u Finskoj je u konstantnom padu (Tabela 3). Na prvom mestu nalazi se potrošnja kombinacije ACE inhibitora i diuretika (C09BA), koja je 2010. godine iznosila 15,24 DDD/1.000 stanovnika/dan, ili 7,45%, a 2015. godine 11,90 DDD/1.000 stanovnika/dan, ili 5,18% ukupne potrošnje lekova u podgrupi C09; pri čemu je dominirala potrošnja fiksne kombinacije enalapril i hidrohlortiazid (C09BA02). Potrošnja fiksnih kombinacija ACE inhibitora i blokatora kalcijumskih kanala (C09BB) je bila prilično niska, ali konstantna, tokom posmatranog šestogodišnjeg perioda.

Potrošnja fiksnih kombinacija antagonista receptora angiotenzina II i diuretika (C09DA) u Finskoj beleži dosta visoku i relativno konstantnu vrednost. U 2010. godini, potrošnja fiksnih kombinacija antagonista receptora angiotenzina II i diuretika (C09DA) u Finskoj je iznosila 26,18 DDD/1.000 stanovnika/dan, ili 12,80% ukupne potrošnje lekova u podgrupi C09, dok je u 2015. godine iznosila 27,56 DDD/1.000 stanovnika/ dan, ili 11,99% ukupne potrošnje lekova u podgrupi C09. Slično kao i u Norveškoj, i u Finskoj je najviše korišćena fiksna kombinacija losartan i hidrohlortiazid (C09DA01), dok je odmah iza ove fiksna kombinacija kandesartan i hidrohlortiazid (C09DA06).

Od fiksnih kombinacija ACE inhibitora, tokom posmatranog perioda, u Danskoj potrošnju beleže fiksne kombinacije ACE inhibitora i diuretika (C09BA). U 2010. godini, potrošnja lekova iz ove podgrupe iznosila je 19,20 DDD/1.000 stanovnika/dan, ili 11,96%, a 2015. godine je bila 17,60 DDD/1.000 stanovnika/ dan, ili 9,92% ukupne potrošnje lekova u podgrupi C09. Trend pada potrošnje ove kombinacije postojao je u svakoj posmatranoj godini. Dominirala je potrošnja fiksne kombinacije enalapril i hidrohlortiazid (C09BA02), koja je u 2010. godini iznosila 12,90 DDD/1.000 stanovnika/dan, ili 8,04% ukupne potrošnje lekova u podgrupi C09. Potrošnja ove fiksne kombinacije je u 2015. godini iznosila 12,30 DDD/1.000 stanovnika/dan, ili 6,93% ukupne potrošnje lekova u podgrupi C09. Potrošnja fiksnih kombinacija inhibitora ACE i blokatora kalcijumskih kanala (C09BB) u Danskoj, u posmatranom periodu od šest godina, nije registrovana.

Potrošnja fiksnih kombinacija antagonista receptora angiotenzina II i diuretika (C09DA) u Danskoj beleži konstantan rast tokom posmatranog perioda. U 2010. godini, iznosila je 16,40 DDD/1.000 stanovnika/dan, ili 10,22%, dok je u 2015. godini iznosila 23,20 DDD/1.000 stanovnika/dan, ili 13,07% ukupne potrošnje lekova u podgrupi C09. Dominirala je potrošnja fiksne kombinacije losartan i hidrohlortiazid (C09DA01), a sve ostale fiksne kombinacije iz ove podgrupe lekova su izuzetno malo korišćene.

Tabela 3. Prikaz potrošnje inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima, kombinacije (podgrupa C09B); i potrošnje antagonista receptora angiotenzina II, kombinacije (podgrupa C09D), u Finskoj, u periodu od 2010. do 2015. godine, izraženo brojem DDD/1.000 stanovnika/dan i procentima (%) ukupne potrošnje u podgrupi C09

Tabela 4. Prikaz potrošnje inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima, kombinacije (podgrupa C09B); i potrošnje antagonista receptora angiotenzina II, kombinacije (podgrupa C09D), u Danskoj, u periodu od 2010. do 2015. godine, izraženo brojem DDD/1.000 stanovnika/dan i procentima (%) ukupne potrošnje u podgrupi C09

DISKUSIJA

Na osnovu dobijenih rezultata, u posmatranom periodu, u Srbiji, uočava se porast potrošnje fiksnih kombinacija ACE inhibitora i diuretika (C09BA) sa oko 14%, u 2010. godini, na oko 18% ukupne potrošnje lekova iz podgrupe C09, u 2015. godini. U nordijskim zemljama potrošnja fiksnih kombinacija ACE inhibitora i diuretika je manja nego u Srbiji i vremenom opada. Njihova potrošnja u Norveškoj, u 2010. godini, iznosila je oko 5%, a u 2015. godini, ispod 4%; u Finskoj je bila nešto veća, i u 2010. godini je iznosila oko 7%, a u 2015. godini oko 5%; dok je u Danskoj, u 2010. godini, iznosila oko 12%, a u 2015. godini oko 10% ukupne potrošnje lekova iz podgrupe C09. U sve četiri zemlje, na prvom mestu po potrošnji se nalazi kombinacija enalaprila i hidrohlortiazida. U Srbiji, značajno učešće u potrošnji ima i kombinacija ramiprila i hidrohlortiazida, koja ne beleži potrošnju u Norveškoj, dok u Finskoj i Danskoj beleži potrošnju, ali značajno manje nego fiksna kombinacija enalapril i hidrohlortiazid.

Fiksne kombinacije lekova su od velikog značaja u lečenju arterijske hipertenzije. U većini istraživanja kombinacija dva ili više leka bila je neophodna da bi se postigla regulacija krvnog pritiska [11,12,26]. Kombinacije dva leka u jednom doziranom obliku su danas uveliko dostupne, posebno kombinacije antagonista angiotenzinskih receptora sa tiazidnim diureticima; kombinacije ACE inhibitora sa tiazidnim diureticima ili antagonistima kalcijumskih kanala; kao i kombinacije beta blokatora sa diureticima, i tiazida sa diureticima koji štede kalijum [26]. Dostupnost pojedinih fiksnih kombinacija lekova u posmatranim zemljama može se videti u Tabelama 1-4.

Kombinacijom ACE inhibitora i diuretika (obično sa tiazidima) postiže se bolja kontrola hipertenzije onda kada sam ACE inhibitor nije dovoljno delotvoran, ili u slučajevima hroničnog srčanog zatajenja, kada se obično dodaje furosemid. Kombinacija ACE inhibitora i diuretika je zanimljiva i u pogledu kalijuma, jer, iako diuretik (najčešće je to hidrohlortiazid) snižava nivo kalijuma u krvi, ACE inhibitori dovode do povećanja nivoa kalijuma u krvi, pa ne dolazi do disbalansa kalijuma [27]. Studija Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE) govori u prilog uspešnosti fiksnih kombinacija lekova kod bolesnika s tipom 2 šećerne bolesti, gde je fiksna kombinacija ACE inhibitora perindoprila i diuretika indapamida dovela do statistički značajno manjeg broja kardiovaskularnih i bubrežnih oboljenja [28].

Na srpskom tržištu prisutna je i kombinacija ACE inhibitora i antagonista kalcijumskih kanala (C09BB), ali je njena potrošnja u sve četiri posmatrane zemlje mala. ACE inhibitori i antagonisti kalcijumskih kanala osiguravaju dugotrajan i povoljan efekat na kardiovaskularne komplikacije povezane sa arterijskom hipertenzijom. Njihov mehanizam delovanja na srce, krvne sudove i bubrege sinergičan je u snižavanju krvnog pritiska, uz dobru podnošljivost i nizak procenat neželjenih reakcija na lekove. Pokazano je da ova kombinacija poboljšava izglede preživljavanja kod srčane insuficijencije [29].

Antagonisti receptora za angiotenzin II takođe deluju na RAS, ali drugačijim mehanizmom u odnosu na ACE inhibitore. Oni izazivaju manje neželjenih reakcija na lekove zato što ne dovode da povećanja bradikinina, pa se koriste kao zamena za ACE inhibitore [27].

Prema našim rezultatima, Srbija, u odnosu na analizirane nordijske zemlje, najmanje troši kombinacije antagonista angiotenzina II. Potrošnja fiksnih kombinacija antagonista receptora angiotenzina II sa diureticima u Srbiji je veoma mala i iznosi tek oko 1% ukupne potrošnje lekova koji deluju na RAS. Potrošnja ove kombinacije lekova u Norveškoj beleži blagi pad, i bila je preko 25 puta veća u 2010. godini, odnosno preko 22 puta veća u 2015. godini nego u Srbiji. U Finskoj, ova fiksna kombinacija ima konstantnu potrošnju, te je u posmatranom periodu bila oko 14 puta veća nego u Srbiji. Potrošnja ove fiksne kombinacije u Danskoj beleži blagi rast i bila je više od 10 puta veća u 2010. godini, odnosno više od 13 puta veća u 2015. godini nego u Srbiji.

Blokatori angiotenzinskih receptora koriste se i kao fiksna kombinacija s blokatorima kalcijumskih kanala, a novija istraživanja su pokazala da kombinacija amlodipina sa valsartanom dovodi do značajnijeg sniženja krvnog pritiska u odnosu na pojedinačne monoterapijske komponente. Takođe je dokazana bolja tolerancija ove kombinacije u poređenju s monoterapijom [29]. Potrošnja ove fiksne kombinacije je jako mala u sve četiri posmatrane zemlje, u periodu od 2010. do 2015. godine. U Srbiji i Danskoj potrošnja ove fiksne kombinacije je skoro nemerljiva, dok u Norveškoj i Finskoj iznosi između 1% i 3% ukupne potrošnje lekova iz C09 podgrupe.

Studija koja je ispitivala potrošnju lekova među odraslom populacijom sa hipertenzijom u Sjedinjenim Američkim Državama (SAD), u periodu od 2001. do 2010. godine, obuhvatila je 9.320 pacijenata. Studija je pokazala da je u posmatranoj deceniji povećan procenat ljudi sa hipertenzijom koji su koristili lekove za kontrolu nivoa krvnog pritiska, a najveće povećanje se odnosilo na kombinovanu antihipertenzivnu terapiju. Kombinovana antihipertenzivna terapija je bila efikasnija od monoterapije i podrazumevala je primenu više antihipertenzivnih lekova u jednom ili više doznih oblika. Kao i u nordijskim zemljama, i u SAD je upotreba pojedinih lekova prvog izbora za lečenje hipertenzije bila ujednačena [30]. Skorija studija, na sličnoj veličini uzorka, pokazala je ponovo veću upotrebu kombinovane terapije za regulisanje hipertenzije u SAD, u odnosu na monoterapiju, ali i veće troškove za pacijente koji su je koristili [31].

Istraživanje sprovedeno u susednoj Hrvatskoj pokazalo je da je došlo do promena u prepisivanju antihipertenzivnih lekova u periodu od 2000. do 2016. godine. Najviše korišćena grupa antihipertenziva, u svim posmatranim godinama, bili su oni lekovi koji deluju na RAS (C09), uz povećanje udela fiksnih kombinacija ACE inhibitora sa diureticima u potrošnji. Najveći porast potrošnje lekova u posmatranom periodu se odnosio upravo na ove fiksne kombinacije i iznosio je čak +856,58%. I u Hrvatskoj, i u Srbiji, dominira potrošnja lekova iz ATC grupe C09 u odnosu na ostale lekove prvog izbora za lečenje hipertenzije. Ovo je posebno bilo vidljivo pri kraju opservacionog perioda [32].

Ovom studijom analizirani su samo podaci dostupni na engleskom i srpskom jeziku. Nije sprovedena analiza potencijalnih razlika u nacionalnim vodičima za lečenje hipertenzije u posmatranim zemljama.

ZAKLJUČAK

Rezultati ovog rada ukazuju na porast korišćenja lekova iz analizirane grupe (ATC grupa C09 – lekovi koji deluju na RAS), a pokazane razlike u vrsti korišćenih lekova između Srbije i nordijskih zemalja ukazuju na potrebu za usaglašavanjem prakse u Srbiji sa praksama u zemljama sa razvijenom farmakoterapijom. Buduća istraživanja bi trebalo da ispitaju ekonomsku isplativost i zdravstvene efekte ovakve potrošnje analiziranih lekova, sa ciljem da se dobijeni rezultati implementiraju u smernice za kliničku praksu.


© Sva prava zadržana. Lekarska komora Srbije.

Skoči na vrh